KIMIA FISIKA KRISTALOGRAFI

KOMPETENSI DASAR
Setelah mengikuti bab Kristalografi, mahasiswa mampu menjelaskan sifat fisika kimia bahan baku secara lebih mendasar sehingga dapat mengantisipasi lebih awal produk yang akan dihasilkan dan mampu menganalisis kerusakan produk farmasi secara ilmiah dan bertanggung jawab.

Pokok Bahasan
Latar Belakang Energi ikatan antar atom Kondisi materi Dimensi dan energi ikatan Habit dan struktur internal

 Monotropi dan enantriotrop Antaraksi dua bahan obat Pemilihan Bentuk

Polimorf Hidrat

Efeknya terhadap Pengembangan Formulasi Kesimpulan

LATAR BELAKANG
Karakterisasi bentuk fisik bahan baku (zat aktif maupun zat tambahan/eksipien) penting untuk:
Ketersediaan hayati Kontrol zat aktif dalam produk Pengisian Sifat-sifat formulasi yang baik

Bahan Baku
Bahan Aktif
Kemurnian kimia
Karakterisasi fisika Sifat serbuk bahan Sifat partikulat

Eksipien

Spesifikasi Bahan Baku Mutu produk terkendali

Gaya Tolak Menolak dan Tarik Menarik

ENERGI IKATAN ANTAR ATOM

(1) A + B (2) A + : B

A:B A:B

kovalen koordinasi

Ikatan hidrogen. X H dan :Y dapat membentuk jembatan X H---:Y jika X dan Y merupakan atom kecil yang sangat elektronegatif seperti F, O, dan N. Ikatan H juga terjadi intramolekular.

Kondisi Materi
Kecenderungan teratur Kecenderungan penguraian

Wujud materi nyata

Kristal ideal Kristal nyata

Kristal cair
Cairan nyata Cairan ideal Gas nyata Gas ideal

 Gas Gerakan molekul-molekulnya cepat dan hebat, sering bertumbukan satu sama lain dan bertumbukan dengan wadah yang ditempatinya. Hukum Boyle: PV = k Hukum Gay Lussac & Charles: V= kT Penggabungan: P1 VI = P2 V2 T1 T2 Hukum gas ideal secara umum: PV = nRT

Teori Molekular Kinetik

Gas terdiri dari partikel-partikel yang disebut molekul, dimana volume totalnya dapat diabaikan terhadap volume ruang. Partikel-partikel tidak tarik menarik tapi bergerak secara independen. partikel menunjukkan gerakan acak terus menerus. Molekul-molekul menunjukkan elastisitas sempurna, artinya tidak ada kehilangan kecepatan setelah mereka saling bertumbukan. Menjelaskan kelakuan gas dan mendukung validitas hukum gas.

Cair Temperatur kritis adalah temperatur tertinggi yang masih mungkin untuk gas mencair. Tekanan kritis adalah tekanan yang diperlukan untuk mencairkan gas pada temperatur kritisnya. Prinsip yang digunakan dalam sediaan aerosol: obat dilarutkan atau disuspensikan dalam propelan, yaitu bahan yang berbentuk cair pada tekanan dalam wadah aerosol tetapi berbentuk gas di bawah tekanan atmosfer normal. Dengan menekan katup pada wadah, sejumlah campuran obat-propelan keluar karena kelebihan tekanan dalam wadah. Contoh propelan: nitrogen, karbondioksida, fluorokarbon.

Padatan dan Keadaan Kristal Kristal Ideal

Atom-atomnya menempati posisi tertentu dan pasti, bergerak mengelilingi posisi kesetimbangannya.

Simetri kristal
Keteraturan periodik tiga dimensional atom, ion atau molekul khas untuk sebuah kristal. Kisi 1 dimensional=deret titik periodik. Besarnya a (=ao) adalah periode, jarak identitas. Kisi 2 dimensional = dari atom awal dilakukan translasi kedua yaitu b ke arah yang tegak lurus (tapi umumnya menyimpang dari 90o)

 Kisi 3 dimensional/kisi ruang, didapat jika dari atom awal dilakukan translasi ke koordinat ruang ketiga. Sel elementer adalah struktur sejajar yang dibentuk dari ketiga vektor a, b dan c. Ciri kisi: homogen dan anisotrop. Anisotropi artinya memiliki sifat dasar yang tergantung pada arah, yang disimpulkan melalui titik-titik identik yang membentuk kisi ruang.

a) Kisi satu dimensional

b) Kisi dua dimensional

c) Kisi tiga dimensional

 Tujuh sistem kristal

Sistem kristal Panjang sumbu Sudut antara sumbu
Triklin Monoklin Rombus Heksagonal dan trigonal Romboedris Tetragonal Kubus

ao ao ao ao ao ao ao

bo co bo co bo co = bo co = bo = co = bo co = bo = co

90 o = = 90 o 90 o = = = 90 o = = 90 o = 120o = = 90 = = = 90 o = = = 90 o

KISI TRANSLASI ATAU KISI BRAVAIS

Habit dan Struktur Internal

Habit adalah karakteristik penampilan kristal yang ditentukan oleh bentuk utamanya. Muka kristal ditentukan oleh struktur internal atom (simetri kelas kristal), dan trait mencerminkan hubungan kecepatan pertumbuhan antara bentuk-bentuk tunggal. Sedangkan habit mencerminkan adaptasi kristal terhadap lingkungan pertumbuhan (temperatur, tekanan, lingkungan kimia, tekanan orientasi (pengembangan anisotropi), ketidakmurnian dan pertumbuhan simultan kristal lainnya). Maka, kristal dari bahan yang sama dapat tumbuh dengan habit yang berbeda di tempat yang berbeda dan tumbuh pada kecepatan yang berbeda pada satu tempat.

Variasi trait dalam kristal pyrite: Bentuk kubus (hijau) Bentuk oktahedron (biru) Bentuk pentagonal dodekahedral (merah).

Bentuk luar kristal

Habit kristal pyrite

Morfologi kubus, jarum dan lempeng tipis dalam kristal polihedral yang berhubungan dengan pengembangan anisotopi muka-muka yang ekuivalen.

Morfologi kristal yang langsung berhubungan dengan bagaimana kristal tumbuh dan kemudian gaya pengendali proses kristalisasi

Habit kristal salju

ENERGI KISI
Energi kisi, Uk, sebuah kristal adalah besarnya energi yang harus digunakan untuk menguraikan kristal menjadi komponen-komponennya dan membawanya ke arah jarak yang tidak berhingga. Kondisi ideal kristal pada T = 0 K. Makin tinggi suhu, kisi makin longgar akibat getaran termik, energi kisi makin menurun. Besarnya energi kisi tergantung gaya-gaya yang bekerja di antara partikel.

Energi Kisi dan Kaitannya dengan Besaran Lain Ketegaran:

Untuk jenis kisi yang sama dan valensi ion yang sama, maka makin kecil jarak ion, ketegaran makin besar. Untuk jarak ion yang sama maka main tinggi valensi, ketegaran makin besar.

Stabilitas struktur
Makin besar energi kisi, makin stabil kristal tersebut.

Reaktivitas
Pada sebuah deret homolog, umumnya zat dengan energi kisi terendah paling mudah bereaksi.

 Titik Leleh dan Panas Peleburan

Titik beku adalah temperatur suatu cairan berubah dari keadaan cair ke keadaan padat. Sebaliknya disebut titik leleh. Titik beku atau titik leleh padatan kristalin murni adalah tajam.

Panas laten peleburan adalah panas yang diabsorbsi ketika satu gram padatan meleleh atau panas yang dibebaskan ketika suatu padatan membeku.
Air: pada 0 oC, panas peleburan 80 cal/g.

 Titik Leleh dan Gaya-gaya intermolekular Panas peleburan dapat dipertimbangkan sebagai panas yang dibutuhkan untuk meningkatkan jarak antar atom atau antar molekul dalam kristal, sehingga pelelehan terjadi. Umumnya panas peleburan dan titik leleh sebanding dengan kekuatan ikatan.
Hidrokarbon jenuh: BM , maka TL TL asam karboksilat > TL asam lemak. Kelarutan kafein > teofilin dan 7-propilteofilin > 7-etilteofilin.

Polimorfisme
Polimorfisme adalah fenomena suatu bahan (unsur atau senyawa) dapat berada pada lebih dari satu struktur kristal tergantung pada temperatur dan/atau tekanan. Polimorf umumnya mempunyai titik leleh, pola difraksi sinar x dan kelarutan yang berbeda-beda, walaupun secara kimia identik.
Trigliserida, tristearin: (TL rendah, metastabil) (stabil). Lemak teobroma dan lemak coklat sebagai basis supositoria menunjukkan polimorfisme, TL berbeda.

 Peran polimorfisme dalam farmasi:

Pada obat yang kurang larut, sifat polimorf yang berbeda kelarutannya mempengaruhi kecepatan disolusi, sehingga satu polimorf dapat lebih aktif secara terapetik daripada polimorf lain dari obat yang sama. Contoh: kloramfenikol palmitat, sulfameter bentuk II, lebih aktif secara terapetik. Dalam teknologi suspensi, tranformasi bentuk kristal menyebabkan caking pada suspensi sehingga sebelum diformulasi dipilih polimorf yang paling stabil. Contoh: kortison asetat (5 bentuk kristal).

 Pemanasan, penggerusan dapat mengubah bentuk polimorf satu ke bentuk yang lain. Penentuan struktur kristal dan konformasi molekular berbagai polimorf dari obat yang sama:
Spektroskopi inframerah Analisis termogravimetri Kecepatan disolusi Difraksi sinar x serbuk.

Solvat: mirip polimorf tetapi kristal mengandung molekul solven (pelarut yang digunakan saat proses kristalisasi). Disebut juga pseudopolimorfisme. Enantiotrop dan Monotrop
Enantiotrop: perubahan bentuk polimorf ke bentuk lainnya yang reversibel. Monotrop: perubahan bentuk polimorf hanya pada satu arah yaitu dari bentuk metastabil ke bentuk stabil.

 Temperatur transisi polimorfisme Merupakan sifat penting sistem dan menentukan bentuk yang lebih stabil pada temperatur rendah. Pada temperatur transisi, polimorf mempunyai energi bebas yang sama, kelarutan identik dalam pelarut tertentu dan tekanan uap yang sama. Penentuan temperatur transisi:
Regresi linear dari logaritma kelarutan vs 1/T, menghasilkan intersep temperatur transisi. Pada larutan encer, logaritma rasio kelarutan dua polimorf vs 1/T. Diagram fase tekanan vs temperatur. Differential Scanning Calorimetry (DSC).

 Padatan amorf Dianalogikan sebagai cairan superdingin dimana molekul-molekul tertata secara acak dengan cara yang sama seperti pada keadaan cair. Contoh: gelas, plastik sintetis. Perbedaannya dengan padatan kristal:
Cenderung mengalir ketika diberikan tekanan yang cukup dalam waktu lama. Tidak mempunyai titik leleh yang tertentu. Bentuk amorf atau kristal mempengaruhi aktivitas terapetik. Contoh: novobiosin.

KRISTAL CAIR (Mesofase)

Merupakan fase antara keadaan cair dan padat.
Sifat: mudah bergerak dan mempunyai sifat aliran cairan. Cahaya yang melewatinya terbagi dua komponen yang berbeda kecepatannya sehingga mempunyai indeks refraksi yang berbeda, ini adalah sifat kristal.

Molekul yang membentuk mesofase:

Organik Bentuknya panjang atau seperti garis lurus. Rigid (kaku) Memiliki dipol kuat dan merupakan gugus yang mudah terpolarisasi.

a. Smectic mesophase

a. Nematic mesophase

 Smectic mesophase (seperti sabun/lemak).

Molekul dapat bergerak dalam dua arah dan dapat berotasi di sekitar satu sumbu. Paling berperan dalam farmasetika karena biasanya terdapat dalam campuran terner atau lebih kompleks, yang mengandung surfaktan, air dan amfifilik lemah atau zat tambahan nonpolar. Aplikasi: solubilisasi bahan tak larut dalam air, misalnya emulsi, dan bertanggungjawab atas peningkatan stabilitas fisik karena sifatnya yang sangat kental.

Nematic mesophase (seperti benang).

Molekul dapat bergerak dalam tiga dimensi dan berotasi di sekitar satu sumbu.

 Contoh-contoh kristal cair: Kristal cair non-air yang terbentuk dari trietanolamin (TEA) dan asam oleat dengan suatu seri polietilen glikol atau berbagai asam organik seperti isopropil miristat, skualen. Struktur kristal cair serupa dengan membran sel sehingga kristal cair dapat berfungsi sebagai model biofisika untuk struktur dan fungsionalitas membran sel.

Kesetimbangan Fase dan Aturan Fase

Hukum Fase Gibbs berguna untuk menghubungkan efek jumlah variabel yang tidak bergantung (misalnya temperatur, tekanan dan konsentrasi) terhadap berbagai fase (padat, cair, gas) yang terdapat dalam sistem kesetimbangan yang mengandung sejumlah komponen. F=CP+2
F = derajat kebebasan dalam sistem C = jumlah komponen P = jumlah fase

 Fase adalah bagian dengan batas fisik yang jelas, bersifat homogen dan dipisahkan satu sama lain oleh suatu batas permukaan. Sistem air dan uapnya adalah sistem dua fase. Jumlah komponen adalah jumlah minimal komponen yang saling tidak tergantung yang diperlukan untuk bangun strukturnya. Contoh: campuran es, air dan uap air pada kesetimbangan, jumlah komponennya satu. Sistem CaCO3 CaO + CO2 memiliki tiga fase (dua fase kristalin dan satu fase gas) tapi hanya mempunyai dua komponen yang saling tidak tergantung. Yang ketiga, CaCO3 ditentukan oleh kedua lainnya.

 Tingkat kebebasan adalah jumlah variabel yang tidak bergantung (tekanan, suhu dan konsentrasi komponen), tanpa terjadinya sebuah pertukaran fase (tanpa terbentuknya fase baru atau hilangnya fase lama). Jika kita memperhatikan hanya satu fase di dalam sebuah sistem satu komponen, misalnya kondisi terkristalisasi, maka tekanan dan suhu dapat divariasikan dalam batas-batas yang lebih luas tanpa terbentuk suatu pertukaran fase. Ini berarti, sistem mempunyai tingkat kebebasan dua (F = 11+2 = 2) dan disebut divarian.

 Jika sebuah kristal berada dalam kesetimbangan dengan uapnya dan kedua fase diharapkan dapat terus dipertahankan, maka misalnya hanya suhunya yang dapat divariasikan lebih lanjut sedangkan tekanannya dibuat tetap. Sistem tadi hanya mempunyai satu tingkat kebebasan (F=12+2=1) dan disebut univarian. Pada kasus koeksistensi kristal, leburan dan uap, maka tekanan dan suhu ditetapkan seluruhnya dan tidak dapat divariasikan lagi. Sistem tiga fase ini tidak mempunyai tingkat kebebasan lagi dan disebut invarian.

 Kesetimbangan Penguapan, Sublimasi dan Leburan, Titik Ganda Tiga (Triple Point)
Hubungan kesetimbangan:plot P sebagai fungsi T. Dalam diagram fase, sistem divarian dilukiskan melalui sebuah bidang, artinya P (tekanan) dan T (temperatur) sebagai variabel dalam batas-batas yang luas tanpa terbentuk suatu perubahan fase. Sistem monovarian dikarakterisasikan melalui garis, yang membatasi daerah eksistensi kedua fase. Dalam kasus ini, misalnya hanya suhu yang dapat divariasikan lebih lanjut dimana tekanan sangat terbatas, atau sebaliknya.akhirnya, pada sistem invarian, tidak terdapat kebebasan memilih lagi, sehingga daerah eksistensi bertemu pada sebuah titik yang jelas-jelas ditentukan melalui tekanan dan suhu.

BO kurva leburan (kesetimbangan kristal-leburan) AO kurva penguapan (kesetimbangan leburan-uap) CO kurva sublimasi (kesetimbangan kristal-uap) O titik ganda tiga (kesetimbangan kristal-leburan-uap

ANTARAKSI DUA/LEBIH ZAT

Sistem Eutektikum Terdapat penurunan titik lebih paling tajam dibandingkan dengan komponen murninya. Sebuah leburan homogen selama proses pembekuannya berubah menjadi campuran dua jenis kristal yang heterogen. Leburan alpha +beta Contoh: sistem timol-salol, kamfer-salol, lidokainprilokain, ketoprofen-PEG.

Dispersi Padat Sistem eutektik, sistem merupakan campuran kristalin yang berhubungan erat antara satu komponen dalam komponen lain. Larutan padat, masing-masing fase padat mengandung kedua komponen, artinya, solut padat terlarut dalam pelarut padat lainnya untuk menghasilkan kristal campuran. Kegunaan:
Mengubah laju disolusi, bioavailabilitas. Contoh: obat yang sukar larut digabungkan dengan pembawa yang sangat larut seperti urea. Pengurangan ukuran partikel.

Kesetimbangan Fase dalam Sistem Tiga Komponen Aturan fase: jumlah tingkat kebebasan meningkat dengan meningkatnya jumlah komponen. Untuk sistem tiga komponen:
Invarian: lima fase dalam kesetimbangan (titik ganda lima); univarian: 4 fase; divarian: 3 fase; trivarian: 2 fase; tetravarian: 1 fase. Untuk menetapkan hubungan kesetimbangan sistem terner secara kuantitatif harus diperhatikan 4 tingkat kebebasan: P, T, konsentrasi A dan konsentrasi B. konsentrasi C tidak diperhatikan karena konsentrasi C ditentukan oleh A dan B.

 Sudut: konsentrasi sebuah komponen 100% dan komponen lainnya adalah o%. Sisi dari segitiga: memberikan komposisi sistem biner AB, BC, CA. Seluruh titik yang terletak pada bagian dalam segitiga, sesuai dengan komposisinya, mengandung ketiga komponen. Dari ilustrasi bidang ini, kita dapat memperoleh model ruang, jika kita melukiskan faktor suhu berupa garis tegak lurus berhadap segitiga konsentrasi.

Kegunaan: Sistem eutektik berner: tiga sistem biner yang masing-masing mempunyai titik eutektik EAB, EBC dan EAC. Seluruh komponen pada seluruh daerah konsentrasinya menghasilkan leburan homogen, tetapi dalam kondisi padatnya tidak membentuk kristal campuran. Pada titik eutektik terner,pada tekanan yang diberikan ketiga fase padat berada dalam kesetimbangan dengan leburannya sehingga titiknya adalah invarian.

 Sistem terner dengan satu pasang cairan yang larut sebagian