ADVERSE DRUG

REACTIONS
dr. YULIARNI, M.Kes
Bagian Farmakologi UNSRI
ALERGI OBAT
DEFINISI :
Respon abnormal seseorang
terhadap
bahan obat atau metabolitnya
melalui
reaksi imunologi ( hipersensitivitas)
yang terjadi selama atau setelah
pemakaian obat.

Types of ADRs

1. Berhubungan dengan mekanisme kerja obat
secara farmakologi, dapat dapat diduga

2. Tidak berhubungan dengan mekanisme
kerja obat secara farmakologi
Efek samping obat yang berhubungan dengan
mekanisme kerja obat secara farmakologi
Sering disebut Efek samping obat tipe A
(augmented), dapat diduga sebelumnya.
Postural hypotension occurs with -blockers
Bleeding with anticoagulants
Cardiac dysrhythmia with glycosides
Sedation with anxiolytics
Hypoglycaemic coma from insulin
Intracerebral bleeding caused by
anticoagulants

Efek samping obat yang tidak
berhubungan dengan efek utama obat
Type B (bizarre) ADRs
Dapat diduga bila diberi dalam dosis yang berlebihan
(eg. paracetamol hepatotoxicity, aspirin induced
tinnitus, aminoglycoside ototoxicity)
During pregnancy (eg.thalidomide teratogenicity)
Predisposing disorder (eg.primaquine-induced
hemolysis in patients with G6PD deficiency)
Efek samping yang tidak dapat diduga (e.g.
anaphylaxis to penicillin
Pulmonary hypertension/valvular heart disease in
association with the use of fenfluramin/
dexfenfluramin
Adverse Drug Reaction (ADR)
Alergi obat masuk kedalam
penggolongan (adverse drug
reaction), yang meliputi :
toksisitas
efek samping
idiosinkrasi
intoleransi
DEFINISI
Toksisitas obat adalah efek obat
berhubungan dengan kelebihan dosis

Efek samping obat adalah efek obat
selain khasiat utama yang timbul
karena sifat farmakologi obat atau
interaksi dengan obat lain dalam dosis
terapi

DEFINISI
Idiosinkrasi adalah reaksi obat yang tidak
lazim, yang tidak diharapkan dengan
penyebab yang tidak diketahui dan relatif
jarang terjadi.

Intoleransi adalah reaksi terhadap obat bukan
karena sifat farmakologi, timbul karena proses
non imunologi.

ADVERSE DRUG REACTION
Dapat diperkirakan : Intoksikasi
Efek samping
Interaksi obat

Tidak Dapat diperkirakan : Alergi
Intoleransi
Idiosinkrasi


Alergi Obat
Reaksi sistem pertahanan tubuh yang
berlebihan
terhadap obat
Terjadi karena Rx imunologik
Tidak dapat diperkirakan sebelumnya
Tidak tergantung dosis
Terjadi pada sebagian kecil penderita
Rx dari ringan (eritema) s/d paling berat
(Anaphylactic Shock)

Sifat-sifat Rx alergi :

Terdapat tenggang waktu antara kontak
pertama dengan timbul efek
Dapat terjadi pada kontak ulangan walau
dosis kecil
Rx dapat hilang bila obat dihentikan
Gejala yang terjadi ditandai sebagai Rx
imunologik (Rash, serum sickness,
anafilaksis, asma, utikaria, angioedema)
Mekanisme terjadinya alergi
Tipe I (immediate, IgE mediated)
Tipe II (cytotoxic)
Tipe III (immune complex, mediated)
Tipe IV (delayed cell mediated-Tcell
mediated cytolysis)


Immunologically mediated reaction

Tipe Reaksi Jenis reaksi Obat
I IgE-dependent
reactions
Urtikaria,
angioedema,
anafilaksis, hay
fever
NSAID, penisilin,
II Cytotoxic reactions,
Ig G
Hemolisis,
purpura
Penisilin, sefalosporin,
sulfonamid, rifampisin
III Immune complex
reactions
Vasculitis, serum
sickness
Quinidin, salisilat,
chlorpromazine, sulfonamid
IV Delayed-type
reaction/
Cell mediated
hypersensitivity
Dermatitis
contact, reaksi
exanthematous,
reaksi
photoallergic
Mekanisme tersering
Banyak obat (topikal & sistemik)
Tipe I (immediate, IgE mediated)
contoh : Reaksi anafilaktik :
terjadi interaksi antara antigen dan
antibodi
ES : berupa urtikaria, rinitis, asma bronkial,
angioedema dan anafilaktik syok.
Obat penyebab : Penisilin, streptomisin
ALLERGEN
IgE
SYNTHESIS
MAST CELL
DEGRANUL
Mediator
LOCAL ANAPHYLAXIS
ALLERGIC
RHINITS
ASTHMA
ATOPIC.ECZEMA
URTICARIA
FOOD ALLERGY
Reaksi Hipersensitivitas Tipe 1

Tipe II (Citotoxic)
Interaksi antara antibodi IgG, IgM atau IgA
dalam sirkulasi dengan obat, membentuk
kompleks yang akan menyebabkan sel
lisis, misalnya :
Trombositopenia karena kinidin, kina,
digitoksin dan rifampisin
Anemia hemolitik karena pemberian
penisilin, sefalosporin, rifampisin, kinin
dan kinidin

Tipe III (immune complex, mediated)

Interaksi antara antibodi IgG dengan antigen
dalam sirkulasi, komplek yang terbentuk
melekat pada jaringan dan menyebabkan
kerusakan endotel kapiler.

Manifestasi berupa : demam, artritis, urtikaria
dan ruam
Rx ini dikenal dengan serum sickness, karena
umumnya muncul setelah penyuntikan serum
asing (ex :ATS)

Tipe IV (delayed cell mediated-
Tcell mediated cytolysis)

Rx dengan media sel, yaitu sensitisasi
limposit T oleh komplek antigen-hapten-
protein yang baru menimbulkan Rx setelah
kontak dengan suatu antigen yang
menyebabkan inflamasi.
Misal :
Dermatitis kontak yang disebabkan salep
anestesi lokal atau antibiotik .

Etiologi
Alergi obat yang terbanyak melalui tipe I dan
tipe IV.
Penyebab alergi terbanyak adalah golongan
penisilin, sulfa, salisilat, dan pirazolon.
asam mefenamat, luminal, fenotiazin,
fenergan, dilantin, tridion. dll


Alergi obat tergantung dari berat molekul. Obat
dengan BM kecil tidak dapat langsung
merangsang sistem imun bila tidak bergabung
dengan bahan lain untuk menimbulkan alergi,
yang disebut sebagai hapten.

Sebagian kecil obat mempunyai BM besar
seperti insulin, antisera, bersifat sangat
imunogenik dapat langsung merangsang sistem
imun tubuh.


GEJALA KLINIS
Gejala klinis alergi obat sangat bervariasi dan
tidak spesifik . Satu macam obat dapat
menimbulkan berbagai gejala pada seseorang,
dan berbeda dengan orang lain, dari ringan
sampai berat.
Demam, Penyakit jaringan ikat Sistemik lupus
eritematosus (SLE)
Erupsi kulit merupakan gejala klinis yang paling
sering,dapat berupa gatal, urtika, purpura,
dermatitis kontak, reaksi fotosensifitas,
dermatitis eksfoliatif, dan Sindroma Steven
Johnson.


Urtikaria
Dermatitis medikamentosa
Sindroma Steven Johnson
Toxicity Effect
Toksisitas obat adalah efek obat
berhubungan dengan kelebihan dosis

Uji Toksisitas suatu obat baru harus
dilakukan sebelum obat dipasarkan.
Mekanisme kerusakan/kematian sel
o.k.toksin
Kadar toksik obat/metabolit bisa sebabkan nekrosis
atau apoptosis
Metabolit reaktif dpt membtk covalent bondsdg
molekul target, atau mengubahnya dg interaksi non-
covalent
Hepar/ginjal plg terpapar dg metabolit reaktif kadar
tinggi, shg sering terjadi kerusakan, yg sering
menjadi alasan utk menghentikan pengembangan
obat baru bila ditemukan pd toxicity testing.
Apoptosis
Cell suicide yg terdiri dr urutan kejadian yg diprogram secara
genetik.
Mekanisme yg menghilangkan 10 miliar sel dari tubuh manusia
dewasa setiap hari (a.l.pelepasan sel-sel epithel usus, regresi
sel-sel mammae setelah laktasi, kematian neutrophil yg time-
expired)
Berperan dlm patofisiologi kanker, peny.auto-imun,
neurodegeneratif, kardiovaskuler, dan AIDS
Pd embriogenesis membantu pembtkan organ2 dg
menghilangkan sel-sel yg berlebihan dan tak diperlukan lagi.
Apoptosis (perubahan morfologis)
Sel-sel yg mati akan membulat, chromatin memadat,
dan sitoplasma menyusut, diikuti transformasi sel
menjadi suatu kumpulan zat terbungkus membran,
yg dg cepat diphagocytosis oleh macrophages.
Karena tidak ada internal constituent
(mis.enzim,komponen mitochondria, fragmen DNA
dll.)yg keluar sel, maka tdk ada reaksi inflammasi.
Hepatotoksisitas
Clinical hepatitis atau hanya peningkatan plasma
aspartate transaminase (parasetamol,INH,
iproniazid,halothane)
Genetic polymorphism (isoniazid, phenytoin)
Mekanisme tdk jelas (statins)
Cirrhosis hepatis (long-term low-dose methotrexate)
Reversible obstructive jaundice (chlorpromazine,
androgens)
Hepatotoxicity
25 % icterus di RS (USA), 10 % kasus acute hepatitis (Eropa)
fulminant liver failure: halothane, paracetamol, phenytoin.
halothane-induced hepatic necrosis: Reactive metabolite
halothane membentuk immunogen, setelah berinteraksi dg. st.
macromolekul .Terdapat antibodies thd halothane carrier
conjugate
Paracetamol :
Reactive metabolite (NAPBQI) membentuk ikatan covalent atau
non covalent, pengosongan GSH dan oxidative stress sel
nekrosis .Terjadi juga pada INH.
Chlorpromazine, androgens, sulfonamide: Membentuk complex
dg garam empedu precipitasi cholestatic hepatis
Nephrotoxicity
Ginjal terpapar obat/metabolit kons. tinggi krn
urine dipekatkan
Rusak ginjal dpt dihasilkan dg mek. um.
rusak sel,yg akibatkan papillary/tubular
necrosis
Pe(-)an vasodilator Pg akibatkan pe(+)an
resist.vask.ginjal & pe(-)an fungsi ginjal
Nephrotoxicity
Peny.hati/jantung:GFR tergtg pd vasodil.-Pg sintesis,
mk.NSAIDs me(-)i perfusi ginjal, & gagal ginjal.
Bilateral renal artery stenosis: GFR tergtg pd A
II
-mediated
vasoconstriction drpd arterioli efferent. Ggnan ginjal akut terjadi
pd pemberian ACEI & reversible bila obat segera dihentikan.
Allergic interstitial nephritis o.k.NSAIDs ,jarang ttp berat,
manifest setelah bbrp bulan-1 tahun pemakaian dlm btk ggl
ginjal akut /nephrotic syndrome. Penisilin jg bisa sbb-kan
interstitial nephritis
Nephrotoxicity
Analgesic nephropathy o.k.penggunaan
analgetika berlebihan dlm waktu lama
Captopril : proteinuria pd ds tinggi o.k. glom.
injury, yg juga disbb-kan obat2 yg memp.SH-
group (mis.penicilamine)
Ciclosporin:renal damage o.k. vasokonstriksi
Parasetamol : nekrosis sel tubuli ginjal
Mutagenesis & carcinogenicity
Mutagenesis : perubahan genotipe suatu sel
krn modifikasi DNA
Carcinogenesis : perubahan proto-
oncogenes/tumor suppressor genes krn
mutasi, biasanya diperlukan lbh dr 1 mutasi
utk malignancy
Obat2 relatif jarang (ttp penting)
menyebabkan birth defects dan kanker
Karsinogenesis
Perubahan DNA adlh langkah 1 dlm proses
karsinogenesis
Karsinogen adlh zat kimia yg sbb-kan kanker, dan
dpt interaksi lgsg dg DNA atau bertindak belakangan
me(+) kemungkinan timbulnya kanker akibat mutasi.
Karsinogen dibagi 2 kelompok : genotoxic carc. dan
epigenetic carcinogens.
Epigenetic carcinogens
Tdk akibatkan genetic damage, ttp me(+) kemgknan timbulnya
Ca dr kerusakan genetik sel
Ada bbrp tipe yi: promoters (tdk karsinogen, ttp me(+) resiko
tumor dr kerskan genetik sel, dan krn itu dpt akibatkan Ca bila
diberikan setlh genotoxic agent),mis. Phorbol esters, bile acid,
saccharin & asap rokok (carcinogenic arom.hidrokarbon & juga
aktivitas promoter)
Co-carcinogens (tdk karsinogenik, ttp me(+) efek genotoxic
agents bila bersamaan), mis. Phorbol esters, & bbg arom.- &
aliphatic hydrocarbon
Hormon2 : mis.oestrogen-dependent breast Ca & androgen-
dependent prostatic Ca. Terapi oestrogen jangka panjang dpt
menginduksi hiperplasia endometrium, meningkatkan resiko Ca
uterus, ok itu terapi replacement oestrogen pd wanita
postmenopause harus disertai dg terapi progestogen secara
cyclical
Obat-obat yg meningkatkan
carcinogenesis
jarang / sedikit
yang penting: cytotoxic agents
immuno - suppressants
yg lain-lain:
phenylbutazone
oestrogens
tetracyclines
pyrimetamine
Teratogenesis & drug-induced fetal
damage
Teratogenesis=timbulnya gross structural malformation pd
janin, mis.tdk adanya anggota badan akibat thalidomide. Kurang
dr 1% congenital fetal defects diakibatkan obat pd ibu hamil
Gross malformation terjadi hanya bila teratogen diberikan
selama organogenesis,yi selama 3 bln pertama kehamilan
setelah pembtkan blastocyst
Mek.aksi teratogen tdk jelas,walaupun kerusakan DNA adlh
faktor penting
Obat baru di-tes plg sdkt pd 1 species rodent & 1 species non-
rodent (mis.kelinci).
Anafilaksis
merupakan reaksi alergi sistemik yang
berat, dapat menyebabkan kematian,
terjadi secara tiba-tiba sesudah terpapar
oleh alergen atau pencetus lainnya

The causes of anaphylaxis
0
5
10
15
20
25
30
35
P
e
r
c
e
n
t

o
f

C
a
s
e
s

Food Drug/Bio Sting Allergen Exercise Idiopathic
Golden DBK, Patterns of anaphylaxis: Acute & late phase features of allergic reactions. In Anaphylaxis. Novartis
foundation 2004: 103


Gejala & Tanda Anafilaksis Berdasarkan
Organ Sasaran
Sistem

Umum
Prodromal

Pernapasan
- Hidung
- Larings

- Lidah
- Bronkus

Kardiovaskular



Gastrointestinal


Kulit

Mata

Susunan saraf pusat
Gejala dan Tanda

Lesu, lemah, rasa tak enak yang sukar dilukiskan,
rasa tak enak di dada & perut, rasa gatal di hidung
& palatum

Hidung gatal, bersin, & tersumbat
Rasa tercekik, suara serak, sesak napas, stridor,
edema, spasme
Edema
Batuk, sesak, mengi, spasme

Pingsan, sinkop, palpitasi, takikardia, hipotensi
sampai syok, aritmia. Kelainan EKG : gelombang T
datar, terbalik, atau tanda infark miokard

Disfagia, mual, muntah, kolik, diare yang kadang
disertai darah, peristaltik usus meninggi

Urtika, angioedema di bibir, muka atau ekstremitas

Gatal, lakrimasi

Gelisah, kejang
Sebelum Memberikan Obat
1. Apakah indikasi memberikan obat
2. Adakah riwayat alergi obat sebelumnya
3. Apakah pasien mempunyai risiko alergi
obat
4. Apakah obat perlu diuji kulit dulu
5. Adakah pengobatan pencegahan untuk
mengurangi reaksi alergi
Strategi
Bila mungkin obat diberikan secara
oral
Sesudah memberikan suntikan
pasien harus selalu diobservasi
Beritahu pasien kemungkinan
reaksi yang terjadi
Sediakan obat/alat untuk mengatasi
keadaan darurat
REFERENSI

1.Farmakologi dan terapi FKUI
2.Goodman & Gilmans :
The pharmacological Basis of
Therapeutics
3.Farmakologi klinik dan Farmakoterapi
FK UNSRI