-amyloid (A) adalah rantai peptide dari asam amino 36-43 yang merupakan

hasil pemprosesan dari protein precursor amyloid. A dikenal sebagai komponen

dari plak amyloid yang berhubungan dengan penyakit Alzheimer, bukti telah
menemukan bahwa A adalah jenis peptide yang multifungsi dengan aktifitas
non-patologis yang signifikan. A adalah komponen berlebih yang utama yang
ditemukan pada otak pasien Alzheimer.

Aktifitas Normal A
Beberapa aktifitas potensial A yang telah diketahui yang tidak berhubungan
dengan penyakit diantaranya adalah aktivasi enzim-enzim kinase, perlindungan
terhadap stress oksidatif, regulasi transport kolesterol, dan aktifitas
antimicrobial.

Proses pembentukan precursor protein amyloid

A dan Alzheimer
A adalah komponen utama plak amyloid (zat yang ditemukan pada otak
penderita Alzheimer). Plak yang sama juga ada pada beberapa varian dari
demensia tipe lewy body dan pada myositis (penyakit otot), yang terkadang juga
A juga dapat membentuk agregasi yang melapisi pembuluh darah otak pada
penyakit angiopathy amiloid serebral.
Kadar A di otak meningkat pada pasien dengan Alzheimer sporadic. A adalah
konstituen utama dari parenkim otak dan amyloid vascular, yang berperaan
akan timbulnya lesi serebrovaskular dan neurotoksik.9-12 Sampai saat ini belum
diketahui bagaimana A berakumulasi di system saraf pusat dan memulai
menyerang sel otak. Usaha yang signifikan telah dilakukan yang berfokus pada
masalah bagaimana mekanisme produksi A. Sirkulasi A didalam plasma,
cairan serebrospinal, cairan intersisial otak.

Peran Resistensi Insulin dan A Terhadap Gangguan Kognitif

Meskinpun peran dari insulin pada metabolisme serebral dan fungisnya masih
diselidiki, penelitian selama duapuluh tahun dalam bidang ini telah memberi
banyak pencerahan. Sebelumnya diduga otak adalah organ yang tidak
memerlukan insulin, namun banyak penelitian yang mempertanyakan hal itu.
Reseptor insulin dan ekspresi mRNA telah dijumpai terdistribusi luas di otak
dengan menggunakan immunohistochemistry dan in situ hybridization, secara
berturut termasuk bulbus olfaktorius, hipotalamus, hipokampus, serebelum,
kortek piripormis, korteks serebral dan amigdala.

Resistensi insulin dan diabetes tipe 2 mungkin berkontribusi dalam disfungsi

kognitif melalui tiga mekanisme tidak langsung lainnya. Pertama, disfungsi
kognitif pada diabetes tipe 2 berhubungan dengan marker inflamasi, dan
peningkatan inflamasi mungkin berperan dalam berkembangnya Alzheimers
atau penyakit makrovaskular. Dalam sebuah penelitian, pasien dengan sindroma
metabolik, peningkaktan C-reaktif protein, dan peningakatan IL-6 ditemukan
mengalami gangguan fungsi kognitif, sedang pasien dangan sindroma metabolik
dengan marker inflamasi yang normal memiliki fungsi kognitif yang sama
dengan kontrol. Pasien dengan diabetes tipe 2 diketahui memiliki kadar marker
inflamasi yang lebih tinggi termasuk C-reaktif protein, -1 antichymotrypsin, IL-6,
dan intercellular adhesion molecule 1 dibanding dengan kelompok kontrol.
Temuan ini meningkatkan kemungkinan bahwa resistensi insulin dan Alzheimers
disease mungkin memiliki patofisiologi yang sama, karena pasien dengan
Alzheimers disease juga menunjukkan peningkatan marker inflamasi.

Mekanisme kedua yang potensial bagaimana resistensi insulin dan diabetes tipe
2 bisa berperan dalam gangguan kognitif adalah melalui hambatan pada aksis
hypothalamicpituitary adrenal. Baik hewan maupun manusia dengan diabetes
tipe 2 mengalami peningktan regulasi dari aksis hypothalamicpituitary adrenal,
yang meningkatkan kortisol serum dibandingkan dengan kontrol. Dalam
penelitian lain, hiperkortisolemia ditemukan menyebabkan disfungsi kognitif.
Manusia sehat yang mendapatkan deksametason, kortikosteron, dan
hidrokortison yang menyerupai kondisi stres semuanya menunjukkan performa
memori yang lebih jelek. Tambahan, pasien dengan Cushings disease ditemukan
memiliki performa yang lebih jelek dalam memori, atensi, reasoning, dan
pembentukan konsep dibanding dengan kontrol, yang mungkin disebabkan
penurunan dalam metabolisme glukosa serebral yang didapatkan melalui PET
(Positron Emission Tomography) scan pada pasien Cushings disease. Yang
mendukung penemuan ini adalah penelitian pada binatang dimana
glukokortikoid menyebabkan kerusakan struktural dan penurunan fungsi neuron
di hipokampus. Berdasarkan fakta bahwa diabetes tipe 2 dapat meningkatkan
regulasi aksis hypothalamicpituitary adrenal dan hiperkortisolemia dapat
menyebabkan disfungsi kognitif, dapat diduga bahwa peningkatan level kortisol
yang dijumpai pada pasien diabetes tipe 2 mungkin berperan terhadap disfungsi
kognitif.

Mekanisme potensial ketiga bagaimana resistensi insulin mungkin berperan

dalam disfungsi kognitif adalah dengan membantu pembentukan senile plaque
pada Alzheimers disease. neurofibrillary tangles intraselular dan senile plaque
ekstraselular yang membentuk -amyloid adalah tanda khas patologik dari
Alzheimers diaease. Beta-amyloid terbentuk dari pemecahan amyloid precursor
protein (APP), yang diproduksi neuron, dengan bantuan ezim dan sekretase.
-amyloid sebenarnya dihancurkan oleh insulin degreading enzyme. -peptide
amyloid dapat dengan sendirinya berikatan dengan RAGEs dan menyebabkan
disfungsi neuronal dan mikroglia dan stress oksidatif. Menariknya -peptide
amyloid, AGEs, RAGEs telah ditemukan dalam astrosit menggunakan
immunohistochemistry dalam irisan otak manusia. Tambahan, ada bukti yang

menguatkan bahwa resistensi insulin dapat mempengaruhi metabolism APP dan

-amyloid yang potensial meningkatkan beban senile plaque serebral.

Neurofibrillary tangles dan senile plaque

Pengamatan terhadap sel pulau Langerhans pada penderita diabetes tipe 2

adalah khas dengan kehilangan sel dan penumpukan dari amyloid di sel pulau
Langerhans dimana ini mengingatkan akan penumpukan -amyloid yang terlihat
pada Alzheimers disease. Yang membentuk amyloid pada sel pulau Langerhans
dan sel saraf adalah sama dan sama-sama toksik terhadap sel pulau Langerhans
dan sel saraf. Penelitian pada 29 subjek dimana otopsi pada otak dan pancreas
tersedia, amyloid ditemukan pada semua subjek dengan berbagai tingkatan.
Pada penelitian lain, amyloid sel pulau Langerhans ditemukan lebih banyak pada
otopsi pasien Alzheimers dibanding dengan yang bukan. Berdasarkan kesamaan
-amyloid pada sel pulau dan sel saraf ada yang menduga bahwa patogenesis
yang sama mungkin terjadi pada pasien diabetes tipe 2 dan Alzheimers
disease, yang mungkin juga melibatkan kelainan pada protein chaperone yang
membantu lalulintas protein intraselular.

Daftar pustaka:

Bogoyevitch MA, Boehm I, Oakley A, Ketterman AJ, Barr RK (March 2004).

Targeting the JNK MAPK cascade for inhibition: basic science and therapeutic
potential. Biochim. Biophys. Acta 1697 (12): 89 -101
Tabaton M, Zhu X, Perry G, Smith MA, Giliberto L (January 2010). Signaling
Effect of Amyloid-42 on the Processing of APP. Exp. Neurol. 221 (1): 1825.
Zou K, Gong JS, Yanagisawa K, Michikawa M (June 2002). A novel function of
monomeric amyloid beta-protein serving as an antioxidant molecule against
metal-induced oxidative damage. J. Neurosci. 22 (12): 483341.
Baruch-Suchodolsky R, Fischer B (May 2009). Abeta40, either soluble or
aggregated, is a remarkably potent antioxidant in cell-free oxidative systems.
Biochemistry 48 (20): 435470.
Yao ZX, Papadopoulos V (October 2002). Function of beta-amyloid in cholesterol
transport: a lead to neurotoxicity. FASEB J. 16 (12): 16779.
Igbavboa U, Sun GY, Weisman GA, He Y, Wood WG (August 2009). Amyloid Protein Stimulates Trafficking of Cholesterol and aveolin-1 from the Plasma
Membrane to the Golgi Complex in Mouse Primary Astrocytes. Neuroscience
162(2): 32838.
Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA,
Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD (2010). Bush, Ashley I.. ed. The

Alzheimers Disease-Associated Amyloid -Protein Is an Antimicrobial Peptide.

PLoS ONE 5 (3): e9505.