Latar Belakang: Demam berdarah adalah nyamuk virus milik keluarga Flaviviridae.

Ini adalah
virus lama yang telah muncul kembali secara global selama 20 tahun terakhir dan sekarang
menyebabkan beban global 50 juta infeksi per tahun di sekitar 100 negara. Meskipun demikian,
tidak ada vaksin yang aman yang tersedia, dan terapi sebagian besar mendukung. Patogenesis
adalah beragam dan saat ini masih kurang dipahami, menyebabkan kurangnya terapi penyakit
tertentu. Propolis adalah antivirus alami dan produk anti-inflamasi yang berasal dari Sap
tanaman dan dicampur dengan air liur lebah madu. Propoelix adalah ekstrak unik kuat dan
larut dalam air dari propolis mengandung konsentrasi tinggi senyawa anti-inflamasi seperti
caffeic acid phenethyl ester.
Tujuan: Tujuan utama adalah untuk menentukan efektivitas ekstrak propolis yang unik
(Propoelix ) pada perjalanan klinis pasien demam berdarah dengue (DBD). Tujuan sekunder
adalah untuk menguji pengaruh Propoelix pada tumor necrosis factor- (TNF-) tingkat pada
pasien DBD.
Metode: Sebuah double-blind, acak, plasebo-terkontrol dilakukan di sedangkan Departemen of
Internal Medicine, Gatot Soebroto Rumah Sakit Pusat Angkatan Darat di Jakarta, Indonesia, dari
Mei 2012 hingga Juli 2013. Enam puluh tiga pasien yang memenuhi kriteria inklusi yang
terdaftar dalam persidangan. Pasien diacak untuk menerima dua kapsul 200 mg Propoelix tiga
kali sehari atau plasebo setiap hari selama 7 hari. Variabel klinis dan laboratorium dari kedua
kelompok, termasuk penanda anti-inflamasi TNF-, diselidiki. Pasien dianggap secara teknis
cocok untuk debit jika jumlah trombosit mereka telah pulih dan melebihi 100.000 / uL tetapi
semua diamati sebagai pasien rawat inap selama 7 hari.
Hasil: Ada 31 pasien pada kelompok perlakuan Propoelix dan 32 pasien pada kelompok
plasebo. Jumlah trombosit dalam Propoelix kelompok -treated menunjukkan kecenderungan
pemulihan lebih cepat dengan hari 3 masuk dan menjadi signifikan secara statistik hari 6 (101,42
48,79 vs 80,78 43,35 [103 / mL], P = 0,042) dan hari 7 (146,67 64,68 vs 107,84 57,22
[103 / mL], P = 0,006). Pasien yang diobati dengan Propoelix mengalami penurunan
signifikan lebih besar pada tingkat TNF- pada hari 7 terapi dibandingkan dengan pasien pada
kelompok plasebo (P = 0.018). Mereka juga memiliki panjang lebih pendek dari rumah sakit
dibandingkan dengan mereka yang berada di kelompok plasebo (4,69 0,78 hari vs 5.46 1.16
hari, P = 0,012).
Kesimpulan: Propoelix muncul untuk mempercepat peningkatan jumlah trombosit dan
tingkat TNF- dan mempersingkat durasi rawat inap pada pasien DBD.

pengantar
Dengue adalah penyakit demam akut yang disebabkan oleh virus dengue yang ditularkan
nyamuk (DENVs), yang terdiri dari empat serotipe (DENV 1-4) yang merupakan anggota dari
famili Flaviviridae, genus flavivirus. Bentuk klasik demam berdarah (DF) ditandai dengan
demam tinggi, sakit kepala, sakit perut, ruam, mialgia, dan artralgia. Gue berat den, berdarah
demam berdarah (DBD), dan dengue shock syndrome (DSS) yang disertai dengan
trombositopenia, kebocoran pembuluh darah, dan hipotensi. DSS, yang bisa berakibat fatal,
ditandai dengan syok sistemik. Dengue telah menjadi masalah kesehatan utama internasional.
Dalam 3 tahun terakhir, kejadian DF, DHF, dan DSS telah meningkat secara dramatis. Jumlah
rata-rata tahunan kasus DF / DBD dilaporkan ke Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) telah
berkembang setiap 10 tahun. Dari tahun 1990 hingga 1999, ada 479.848 kasus yang dilaporkan,
dan dari 2000 hingga 2008, ia tumbuh menjadi 1.656.870 kasus, meningkat 3,5 kali lipat. Hal ini
Kini, setelah diperkirakan 50-100000000 kasus dilaporkan setiap tahun dari 2,5 miliar people.1-4
Di Indonesia, demam berdarah telah menjadi masalah kesehatan masyarakat untuk 41 tahun
terakhir. Ini pertama kali dijelaskan di Surabaya pada tahun 1968. Dari tahun 1968 sampai 2009,
telah terjadi peningkatan jumlah daerah dengue endemis dari dua provinsi dan dua kota ke 32
provinsi dan 382 kota. Pada tahun 2006, ada 113.640 kasus demam berdarah ing result- di 1.184
kasus kematian. Pada tahun 2007, Gatot Soebroto Rumah Sakit Pusat Angkatan Darat di Jakarta,
Indonesia, diperlakukan 885 kasus DBD dan 17 kasus DSS. Peningkatan dan penyebaran kasus
DBD cenderung karena beberapa faktor, termasuk urbanisasi, perubahan iklim, distribusi
penduduk, dan perubahan kepadatan. Meskipun penelitian yang intensif, mekanisme yang
mendasari menyebabkan demam berdarah yang parah masih belum dipahami dengan baik.
Imunopatogenesis infeksi DENV kemungkinan akan interaksi yang rumit dari respon imun host
tertentu, termasuk aktivasi sel kekebalan tubuh dan pelepasan sitokin (interleukin [IL] -1, IL-2,
IL-6, IL-10, IL-13, dan IL-18, makrofag faktor penghambat migrasi, pertumbuhan tumor faktor, tumor necrosis factor- [TNF-], dan interferon [IFNs]) dan kemokin (IL-8, monosit
chemoattractant protein-1) .5 -7 Dari jumlah tersebut, TNF- telah terbukti diasosiasikan dengan
peningkatan keparahan penyakit. Faktor penting lainnya dalam imunopatogenesis infeksi DENV
termasuk aktivasi komplemen, produksi mediator inflamasi, dan Penyebab autoimmunity.8,9
trombositopenia pada pasien demam berdarah juga belum sepenuhnya dijelaskan; kejadian
tersebut bisa disebabkan oleh peningkatan konsumsi, penurunan produksi, atau keterlibatan
langsung virus dengan platelets.8 Sampai saat ini, tidak ada terapi khusus telah ditunjukkan
untuk mengubah perjalanan klinis DBD, dan manajemen sebagian besar telah mendukung.
Propolis merupakan produk alami yang berasal dari resin tanaman yang dikumpulkan oleh lebah
madu. Hal ini digunakan sebagai sealant dalam sarang lebah, mencegah penyakit dan parasit
memasuki sarang dan untuk menghambat pembusukan dan jamur dan pertumbuhan bakteri.
Telah digunakan sejak 300 SM oleh bangsa Yunani, Romawi, dan Mesir untuk penyembuhan dan
sifat anti-inflamasi. Di daerah beriklim sedang di seluruh dunia, eksudat bud poplar (Populus
terutama dari Nigra L.) telah terbukti menjadi sumber utama resin yang dikumpulkan. Propolis
poplar memiliki sekitar 50 konstituen, terutama resin dan balsam sayuran (50%), lilin (30%),

minyak esensial (10%), dan serbuk sari (5%). 10 senyawa biologis aktif utama yang ditemukan
dalam SAMIC tukan keseimbangan konten dan termasuk senyawa polifenol (caffeic acid
phenethyl ester [CAPE]), flavonoid (chrysin, catechin, galangin), turunan stilben (resveratrol),
dan asam lemak. Senyawa ini, dalam CAPE tertentu dan flavonoid, telah terbukti memiliki
aktivitas nomodulating anti-inflamasi dan immu- ampuh dalam vitro. CAPE secara signifikan
menghambat sitokin dan limfokin produksi, termasuk TNF-, IL-2, IL-10, IL-12, dan IFN, dan
menghambat sel-T proliferation.11-13 Propoelix adalah superextraction propolis poplar perdibentuk menggunakan proses ekstraksi yang unik yang menghilangkan eksipien lembam
(misalnya, resin), meninggalkan bahan aktif dalam bentuk unik yang larut dalam air. Penelitian
sebelumnya percontohan yang single-blind, acak, dan terkontrol plasebo yang melibatkan 92
pasien DBD (n = 31 di kelompok plasebo, n = 61 pada kelompok perlakuan) menunjukkan
bahwa jumlah trombosit Propoelix signifikan cantly lebih baik pada hari ke-4 dari demam
(trombosit 95.533 39.841 / uL pada kelompok perlakuan vs 76.302 58.812 / uL di kelompok
plasebo, P = 0,027). Propoelix juga memperpendek panjang rata-rata tinggal (4,66 0,75 hari
pada kelompok perlakuan vs 5,52 1,34 hari pada kelompok plasebo, P, 0,01). Tujuan utama
dari penelitian ini adalah untuk mengkonfirmasi dampak klinis Propoelix di lapangan klinis
pada pasien yang didiagnosis dengan penyakit DBD dalam pengaturan, acak, plasebo-terkontrol
double-blind. Titik akhir sekunder dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki tingkat TNF-
dalam pengobatan dan plasebo kelompok pada hari 1 dan hari 7 penelitian.

Bahan dan metode klinis

rancangan studi percobaan penelitian ini adalah acak, double-blind, uji klinis terkontrol plasebo.
Kriteria inklusi adalah diagnosis DBD berdasarkan WHO 1997 kriteria pada pasien berusia
antara 18 dan 45 tahun yang dirawat di bangsal umum Gatot Soebroto Rumah Sakit Pusat
Angkatan Darat di Jakarta antara 30 Mei 2012 dan 30 Juli 2013. Pasien yang didiagnosis dengan
DSS atau yang memiliki trombositopenia berat, 20.000 / uL transfusi trombosit membutuhkan
dikeluarkan dari penelitian. Mereka yang alergi terhadap produk lebah atau yang memiliki
penyakit penyerta lainnya seperti diabetes, hipertensi, gagal ginjal, atau kanker juga dikeluarkan
dari penelitian. Enam puluh tiga pasien berturut-turut yang memenuhi kriteria penelitian yang
terdaftar. Pasien secara acak dialokasikan untuk kelompok Propoelix atau plasebo
menggunakan tabel nomor acak. Propoelix (200 mg per kapsul) diberikan dengan dosis dua
kapsul tiga kali sehari dan plasebo itu diberikan sebagai tablet eksternal identik pada frekuensi
yang sama selama 7 hari. Mengelola dokter yang buta dan diizinkan untuk memutuskan apakah
pasien secara teknis cocok untuk debit berdasarkan jumlah mereka platelet (memperbaiki dan
melebihi 100.000 / uL) dan status klinis. Namun, semua pasien yang diamati selama 7 hari
sebagai pasien rawat inap. Studi ini disetujui oleh Komite Etik Rumah Sakit Gatot Soebroto
Pusat Angkatan Darat, Jakarta, komite penelitian manusia nasional Indonesia institusional
(Komite Etik Manusia) untuk penelitian pada subyek manusia, dan izin tertulis diperoleh dari
semua pasien.

Investigasi
Semua pasien memiliki parameter dasar klinis (termasuk ature temper-, tekanan darah, denyut
jantung, berat badan) dan pemeriksaan laboratorium (hitung darah lengkap [FBC] termasuk
hematokrit, jumlah trombosit, dan leukosit, uji fungsi hati dan tes fungsi ginjal; dan serologi
dengue [imunoglobulin {} Ig M dan IgG]) dilakukan pada inklusi dalam penelitian. FBC diulang
setiap hari selama rawat inap sampai 7 hari rawat inap. Fungsi hati dan tes fungsi ginjal diulangi
pada hari 7. Serum konsentrasi TNF- ditentukan dengan menggunakan enzim-linked
immunosorbent assay tersedia secara komersial kit yang disediakan oleh R & D Systems Inc
(Minneapolis, MN, USA). Pengujian menggunakan teknik immunoassay enzim Sandwich
kuantitatif dengan menggunakan rekombinan manusia TNF-, dengan antibodi yang diajukan
terhadap protein rekombinan. Tingkat terdeteksi minimum pengujian adalah 0,106 pg mL-1.
Densitas optik dibaca dengan reader plat mikrotiter dengan panjang gelombang ganda di 490 nm.
Semua sampel diuji pada hari 1 penelitian dan diulang pada hari ke-7.

analisis statistik
Sebuah studi percontohan sebelumnya menunjukkan bahwa jumlah trombosit Propoelix
signifikan cantly meningkat pada hari ke-4 demam (trombosit 95.533 39.841 / uL pada
kelompok perlakuan vs 76.302 58.812 / uL di kelompok plasebo, P = 0,027) dan juga
dipersingkat mean lama tinggal (4,66 0,75 hari pada kelompok perlakuan vs 5,52 1,34 hari
pada kelompok plasebo, P, 0,01). Mengingat tipe 1 kesalahan 0,05 (dua sisi) dan kekuatan dari
0,9, kami memperkirakan ukuran sampel yang diperlukan untuk menjadi 27 dalam setiap
kelompok.
Hasil dianalisis menggunakan uji chi-square yang tepat untuk proporsi dan t-test pelajar untuk
variabel kuantitatif. Data dinyatakan sebagai rata-rata standar deviasi. Hasil temuan
Pretreatment Ada 32 pasien dalam kelompok plasebo dan 31 pasien dalam kelompok Propoelix
yang terdaftar dalam penelitian ini. Semua pasien menyelesaikan studi. Tidak ada perbedaansignifikan berbeda dalam demografi, karakteristik klinis, atau evaluasi laboratorium awal antara
kedua kelompok (Tabel 1). Temuan pengobatan semua pasien tes fungsi ginjal dan hati mereka
berulang pada hari 7 masuk. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara plasebo dan
lengan Propoelix (Tabel 2). Hasil FBC harian dari hari 1 sampai hari ke-7 yang memetakan
pada Tabel 3.

efek pada platelet

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam jumlah trombosit antara kelompok perlakuan dengan
PropoelixTM dan plasebo pada hari 1 masuk. Namun, hari 3, jumlah trombosit pada kelompok
-treated Propoelix menunjukkan kecenderungan pemulihan lebih cepat (Gambar 1). Hal ini
menjadi statistik sig- nifikan hari 6 (101,42 48,79 vs 80,78 43,35 [103 / mL], P = 0,042) dan
hari 7 (146,67 64,68 vs 107,84 57,22 [103 / mL], P = 0,006).

efek pada hematokrit dan leukosit

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hematokrit dan kocyte leu- jumlah antara pasien
dalam kelompok yang diobati dengan Propoelix dan plasebo (Tabel 3).

berpengaruh pada panjang Pasien rawat inap diobati dengan Propoelix

memiliki panjang secara signifikan lebih pendek dari rumah sakit dibandingkan dengan mereka
yang berada di kelompok plasebo (4,69 0,78 hari vs 5.46 1.16 hari, P = 0,012) (Tabel 4).

berpengaruh pada tingkat TNF pada hari 1 dan hari 7 rawat inap
tingkat TNF- diukur pada hari 1 dan hari 7 dari pitalization sakit seperti pada semua pasien.
Tingkat TNF- awal antara kedua kelompok adalah serupa pada hari 1 (7.11 5.85 pg / mL pada
kelompok perlakuan vs 4.83 2.89 pg / mL dengan plasebo, P = 0,166). Pada hari 7 rawat inap,
tingkat TNF- pada kelompok perlakuan yang signifikan menurun dibandingkan dengan hari 1
tingkat (7.11 5.85 pg / mL vs 3,67 1,69 pg / mL, P = 0.019).

Namun, kadar TNF- pada kelompok plasebo pada hari 7 tidak secara signifikan berubah
dibandingkan dengan hari 1 tingkat (4.83 2.89 pg / mL vs 3.32 1.70 pg / mL, P = 0,082)
(Gambar 2).

Diskusi Dengue merupakan penyebab utama demam tropis antara ers perjalanan-(setelah
malaria) dan merupakan mosquito- paling penting ditanggung penyakit virus dalam world.2
Meskipun demikian, terapi ini sebagian besar tetap mendukung, dengan tingkat kematian hampir
20% jika DBD berkembang menjadi DSS. Satu anak rea- mungkin mengapa ada kurangnya

terapi penyakit-spesifik mungkin pemahaman yang tidak lengkap kita tentang patogenesis
penyakit dan kemajuan. Namun, studi terbaru menunjukkan interaksi yang rumit dari respon
imun host tertentu, termasuk aktivasi sel kekebalan tubuh dan pelepasan ines cytok- seperti IL-2,
IL-6, IL-10, IL-13, TNF-, dan IFN, TNF- dengan kemungkinan dikaitkan dengan peningkatan
penyakit severity.13 Propolis merupakan produk alami yang berasal dari resin tanaman yang
dikumpulkan oleh lebah madu. Ini adalah sumber yang sangat kaya senyawa polyphe- nolic
(CAPE), flavonoid (chrysin, catechin, galangin), turunan stilben (resveratrol), dan asam lemak.
Senyawa ini, dalam CAPE tertentu dan flavonoid, telah terbukti memiliki aktivitas anti-inflamasi
dan imunomodulasi ampuh dalam vitro. CAPE secara signifikan menghambat sitokin dan
limfokin produksi, termasuk IL-2, IL-10, IL-12, TNF-, dan IFN, dan menghambat
proliferation.11-13 T-sel Dalam studi ini, kami menguji efek anti-inflamasi Propoelix , bentuk
unik dan kuat yang larut dalam air dari propolis, pada DBD. Sebuah studi percontohan
sebelumnya yang masih single-blind, acak, dan terkontrol plasebo menunjukkan bahwa
Propoelix secara signifikan meningkatkan jumlah trombosit pada hari ke-4 dari demam dan
juga memperpendek panjang rata-rata tinggal. Dalam studi ini, kami telah mengkonfirmasikan
temuan ini dalam ketat dilakukan, tersamar ganda, acak, plasebo-terkontrol. Jumlah trombosit
dalam Propoelix kelompok -treated menunjukkan kecenderungan ke arah pemulihan lebih
cepat dengan hari 3 pengobatan dan menjadi signifikan secara statistik hari 6 (101,42 48,79 vs
80,78 43,35 [103 / mL], P = 0,042) dan hari 7 (146,67 64,68 vs 107,84 57,22 [103 / mL], P
= 0,006). Pasien yang diobati dengan Propoelix juga memiliki panjang sig- yang nificantly
pendek rawat inap dibandingkan dengan mereka yang berada di kelompok plasebo (4,69 0,78
hari vs 5.46 1.16 hari, P = 0,012) (Tabel 4). Mengingat kurangnya terapi yang spesifik untuk
demam berdarah, ini mungkin menyarankan kemungkinan efek penyakit-memodifikasi
keseluruhan Propoelix . Tidak ada perbedaan yang signifikan, namun, terlihat dalam fungsi
ginjal, fungsi hati, hematokrit, atau jumlah leukosit antara kedua kelompok pasien. Yang penting,
pengobatan ditoleransi dengan baik. Karena tingkat TNF- telah dikaitkan dengan tingkat
keparahan penyakit, 13 tingkat juga diukur pada hari 1 dan hari ke-7 di rumah sakit. Pasien yang
diobati dengan Propoelix ditemukan memiliki penurunan yang signifikan pada tingkat TNF-
dari hari 1 sampai hari 7 rawat inap (7.11 5.85 pg / mL vs 3,67 1,69 pg / mL, P, 0,05). Hal ini
dibandingkan dengan pasien pada kelompok plasebo yang tidak memiliki penurunan yang
signifikan dalam tingkat TNF-. Pengamatan ini konsisten dengan efek anti-inflamasi yang
mungkin dari senyawa yang ditemukan dalam Propoe- lix , meskipun awal dan harus
dikonfirmasi dalam studi yang lebih besar. Pasien dengan DSS dan mereka dengan
trombositopenia berat, 20.000 / uL transfusi trombosit membutuhkan dikeluarkan dari penelitian.
Mengingat kematian yang signifikan dan morbiditas yang dialami oleh kelompok pasien, itu
akan menjadi penting untuk melihat apakah Propoelix sama dapat meningkatkan hasil klinis
atau bahkan mencegah perkembangan DBD DSS.

Kesimpulan Pasien DBD yang dirawat dengan Propoelix memiliki pemulihan secara
signifikan lebih cepat dalam jumlah trombosit dan panjang lebih pendek dari rumah sakit.
Tingkat TNF- juga secara signifikan lebih rendah pada kelompok perlakuan. Propoelix
mungkin terapi tambahan yang berguna pada pasien dengan DBD.

Pengungkapan Para penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam pekerjaan ini.