Korelasi hasil tidur-bangun dengan

penanda laboratorium fase akut

Untuk menemukan prediktor neurokimia dari tidur-bangun pasca trauma
hasil, kami menilai apakah tidur-bangun berubah 6 bulan setelah trauma
yang terkait dengan keberadaan serum Penanda TBI, atau tingkat
patologis hypothalamopituitary-hormon adrenal pada fase akut setelah
TBI. Dalam langkah pertama, kami membandingkan langkah-langkah
laboratorium akut dengan nilai-nilai tindak lanjut pada saat evaluasi tidur
(6 bulan setelah TBI). Penanda Trauma seperti NSE dan S100B meningkat
pada fase akut (Gambar. 6A) tetapi

Jumlah relatif dari tahap tidur diberikan dalam persentase dari total waktu di tempat tidur untuk NREM1, NREM2, NREM3, tidur REM, dan
terjaga. Waktu tidur / 24 jam (actigraphy) = waktu tidur yang diukur dengan rekaman actigraphy; Waktu tidur / 24 jam (log tidur) = waktu
tidur per 24 jam sebagaimana dinilai oleh log tidur; Perbedaan WD / KAMI = perbedaan jam sehari tidur antara hari kerja dan akhir minggu.
P-nilai yang diberikan untuk perbandingan kontrol terhadap pasien TBI. Tidur waktu per 24 jam yang dinilai obyektif oleh actigraphy dan
waktu tidur per 24 jam seperti yang dilaporkan pada log tidur tidak berbeda dalam kontrol (#, ns), sedangkan kali tidur yang subyektif
diremehkan di TBI pasien (* P50.005, dipasangkan t-test). AHI Indeks = apnea-hypopnoea; PLMS = periodik gerakan anggota badan saat
tidur; ODI = oksigen indeks desaturasi.

tidak memiliki nilai prediktif untuk hasil tidur-bangun. Dalam hal

parameter neuro-endokrin, hanya tingkat adrenalin yang secara signifikan

meningkat(Gambar. 6A). Secara keseluruhan tingkat kortisol tidak berubah, tapi kami
mengamati perubahan diurnalkortisol pola: pada fase akut, gradien sirkadian antara pagi dan
sore kortisol diratakan, seperti dibandingkan dengan perbedaan normal lebih jelas antara pagi
dan sore kortisol tingkat 6 bulan setelah TBI (Gambar. 6B). Selanjutnya, kami
membandingkan penanda neurokimia dengan parameter hasil tidur-bangun dalam korelasi
bivariat analisis dan kami menemukan bahwa penurunan pagi kortisol tingkatan dalam fase
akut berkorelasi secara signifikan dengan Tujuan EDS 6 bulan setelah TBI (Gambar. 6C, R =
0,88,
P = 0,005, n = 10).

Diskusi
Kami menyajikan prospektif dan uji klinis terkontrol untuk memeriksa EDS dan
pleiosomnia-i.e. pada pasien yang memerlukan tidur berlebihan dengan pemantaun objektif
dan subjektif tidur. Enam bulan setelah TBI, kami menemukan peningkatan objektif EDS
dan pleiosomnia yang relevan secara klinis dibandingkan dengan usia dan kelompok control
berdasarkan jenis kelamin . Polisomnografi mendapatkan bahwa NREM waktu tidur pada
pasien TBI

Gambar 4 Tidur fragmentasi pada pasien TBI dan kontrol.Fragmentasi tidur

(jumlah waktu tidur) berkurang pada tidur NREM pada pasien TBI ( grey bar) jika
dibandingkan dengan kontrol (black bar), manakala fragmentasi tidur REM tidak ada
perbedaan.Keadaan yang terjaga (wakefulness) lebih tinggi pada pasien TBI (t-test:**P50.005,
*P50.05).

lebih dikonsolidasikan daripada kelompok kontrol, tetapi relatif distribusi tahap tidur tidak
berbeda. Peningkatan yang diamati dalam total daya delta setelah TBI tidak signifikan dalam
sampel kami. Berbeda dengan tujuan ini,temuan, pasien TBI tampaknya meremehkan kedua
EDS dan pleiosomnia jika hanya mengukur subjektif seperti tidur log atau kuesioner tidur
diterapkan.
Prevalensi diamati pasca-trauma EDS (57% dari Pasien TBI) ini sejalan dengan tidak
terkendali sebelumnya atau percobaan retrospektif (Masel et al, 2001;. Baumann et al., 2007;
Castriotta et al., 2007), dan prevalensi diamati EDS dalam kontrol dalam perjanjian umum
dengan temuan sebelumny dalam studi kohort berbasis komunitas besar (Mignot et al., 2006).
Kelompok kontrol kami tidak hanya cocok untuk usia dan jenis kelamin, tetapi juga untuk
perbedaan total tidur kali pada actigraphy antara hari kerja dan akhir minggu /liburan, yaitu
untuk pemuas tidur keseluruhan sebelum polisomnografi dan MSLT. Dengan mengendalikan
pengukuran ini, kita mampu membandingkan tujuan tindakan tidur-bangun antara kelompok
tanpa bias potensial karena kurang tidur kronis. Selanjutnya, dengan memasukkan juga
subyek dengan latensi tidur <8 menit sebagai kontrol, kami mampu membandingkan pasien
TBI yang terpercaya dan tidak terlalu dipilih sebelumnya kelompok referensi yang sehat,
karena tujuan moderat mengantuk di siang hari merupakan temuan yang sering pada subyek
sehat (Mignot et al., 2006). Dengan melakukan ini, kami mengkonfirmasi secara signifikan
peningkatan prevalensi EDS dan pleiosomnia dan menyimpulkan-dalam ketiadaan penyebab
potensial lain dari SWD-bahwa ini mungkin langsung berhubungan dengan trauma. Faktor
perancu potensial terjadinya depresi setelah TBI dan pengembangan pasca trauma sekunder
SWD (misalnya insomnia). Namun, standarPenilaian neuropsikiatri mengungkapkan bahwa
hanya satu pasien TBI memiliki skor sugestif dari depresi klinis. Oleh karena itu, kami
menyimpulkan bahwa EDS dan pleiosomnia dalam kohort pasien TBI tidak disebabkan atau
diperburuk dengan menyertai gangguan mood.
Pleiosomnia sangat berkesinambungan dengan kedua TBI yang berat sebagaimana
dinilai dengan Skala Koma Glasgow dan dengan kehadiran perdarahan intrakranial pada CT
scan di fase akut setelah TBI. Hal ini menunjukkan bahwa pasien yang mengalami trauma
dengan korelasi TBI yang berat, yaitu intrakranial perdarahan, lebih rentan untuk
mengembangkan pasca trauma pleiosomnia. Parameter klinis lain seperti usia atau jenis
kelamin tidak mempengaruhi perkembangan pleiosomnia pasca-trauma. Selain itu, karena
SWDs yang tidak terkait dengan ukuran atau lokalisasi perdarahan, kami menunjukkan
bahwa perdarahan intrakranial itu sendiri tidak disebabkan oleh hasil tidur-bangun,
melainkan indikator keparahan trauma. Kami lebih berhipotesis bahwa pasien dengan trauma
yang berat mungkin menderita lebih sering dari langsung atau lesi sekunder di hipotalamus
atau rostral batang otak, yang tidak dapat diakses oleh CT scan. Hal ini mungkin
menyebabkan hilangnya dinyatakan diamati bangun mempromosikansistem saraf dengan

TBI, yang bisa menjelaskan terjadinya dari pleiosomnia. Deduksi ini, bagaimanapun,
kebohongan di luar cakupan penelitian ini. Lebih rinci (MRI-based) analisis neuroanatomical
pada pasien TBI adalah diperlukan untuk menyelidiki terjadinya dan distribusimikro-lesi di
batang otak setelah TBI. Sejalan dengan hal ini, kami baru-baru ini menemukan kerugian
yang signifikan dari bangun mempromosikan histaminergic sel dalam inti tuberomammillary
hipotalamus

Gambar 5 Pleiosomnia dan kebanyakan tidur pada sianghari meningkatkan intracranial hemorage dan severitas
TBI. (A) Pasien dengan perdarahan intrakranial (ICB +) memiliki signifikan lebih banyak tidur per 24 jam dari
kedua kontrol dan pasien TBI tanpa perdarahan (ICB-). (B) rata-rata latency tidur di MSLT berbeda antara kontrol
dan pasien TBI, tetapi tidak ada perbedaan signifikan yang diamati (+ ICB) antara pasien TBI dengan (ICB -)
dan tanpa perdarahan intrakranial (Pearson korelasi: R = 0.292, P<0.01). (C) Pasien dengan perdarahan
intrakranial (ICB +) menunjukkan peningkatan total waktu tidur di polisomnografi (PSG), sedangkan waktu tidur
pada pasien tanpa perdarahan (ICB-) tidak berbeda dari kelompok kontrol. (D) Pasien dengan TBI berat (Grade
III, Glasgow Coma Scale<8) memiliki lebih banyak tidur per 24 jam dari kedua kontrol dan pasien TBI ringan
(Grade I, Glasgow Coma Scale>13). (E) Rata-rata latency tidur di MSLT berbeda antara kontrol dan pasien TBI,
tapi bukan antara pasien TBI dengan trauma keparahan rendah dan tinggi. (F) Pasien dengan kelas III TBI
memiliki peningkatan total tidur waktu dalam polisomnografi dibandingkan dengan kontrol. (*** P<0.001, **
P<0.01 * P<0.05 dalam satu-way ANOVA, n = 84).

nuklues (Valko et al., 2014). Di sisi lain, kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan
bahwa mekanisme lain yang terkait dengan perdarahan intrakranial seperti vasospasms yang
dapat mempengaruhi aliran darah otak untuk otak tengah yang mungkin berkontribusi
terhadap peningkatan kebutuhan tidur (Cetas et al., 2009). Namun, mengingat fakta bahwa

rekaman itu membuat 6 bulan setelah trauma, mekanisme tersebut kemungkinan menjadi
kurang relevan.
Di sisi lain, kita dapat berspekulasi apakah peningkatan tidur perlu mungkin terkait
dengan kebutuhan untuk neuroplastisitas setelah TBI. Telah menunjukkan bahwa sinkron
lambat aktivitas gelombang EEG dikaitkan dengan plastisitas neuron atau kekuatan sinaptik,
baik saat tidur dan dalam keadaan terjaga (Stickgold et al, 2001;. Carmichael dan Chesselet,
2002; Tononi dan Cirelli, 2006). Temuan kami lebih konsolidasi tidur yang nyenyak dan
kecenderungan delta yang lebih tinggi kekuasaan di NREM mungkin mendukung hipotesis
tersebut. Persentase perincian tahapan tidur adalah tidak berubah pada pasien TBI
dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Dengan kata lain, pasien TBI membutuhkan lebih
lama tidur kali, namun masih memiliki jumlah yang relatif sama tidur tahap. Secara
keseluruhan, temuan kami menunjukkan bahwa pasien dengan TBI yang berat dan lebih
tinggi lebih berat daripada seluler atau aksonal Kerusakan mungkin membutuhkan waktu
tidur yang lebih lama per 24 jam dan lebih konsolidasi tidur gelombang lambat dengan lebih
tinggi daya delta. Dalam hal ini, itu akan menarik untuk mengetahui apakah kebutuhan tidur
secara keseluruhan dan tidur gelombang lambat dengan peningkatan daya delta bahkan lebih
ditekankan awal setelah TBI. Pertanyaan ini bisa diatasi dengan studi lebih lanjut.
Diagnosis kami pleiosomnia berdasarkan rekaman actigraphy. Harus dicatat bahwa
penurunan tingkat aktivitas yang mungkin telah menyebabkan terlalu tinggi kali tidur per 24
jam. Ini sebabnya kami memeriksa dua kali data actigraphy dengan

Gambar 6 Tingkat biomarker potensial pada fase akut dibandingkan

tindak lanjut setelah TBI. (A) nilai laboratorium fase akut (dalam waktu 5 hari
setelah TBI, lingkaran abu-abu) dinormalisasi dengan nilai-nilai di follow-up (6
bulan setelah TBI, garis putus-putus) mengungkapkan nilai-nilai meningkat untuk
TBI penanda (S100) dan tingkat adrenalin tinggi (* P<0.05). (B) Perubahan pola

kortisol diurnal. Perbedaan antara pagi (hitam) dan pm (abu-abu) kadar kortisol
hilang dalam akut fase (#P = 0,44 untuk perbandingan akut dibandingkan 6
bulan, dipasangkan twosided t-test) dibandingkan dengan 6 bulan setelah TBI
(## P = 0,06 untuk perbandingan akut dibandingkan 6 bulan, berpasangan satu
sisi t-test). (C) Tingkat kortisol pagi (kortisol am) pada fase akut berkorelasi
signifikan dengan kantuk yang diukur dengan MSLTs 6 bulan setelah TBI (R =
0,88, P = 0,005, n = 10). S100 = S100 kalsium binding protein; ACTH = hormon
adrenokortikotropik; NSE = spesifik neuron enolase.

log tidur yang telah diisi oleh pasien selama rekaman actigraphy. Selain itu, pemeriksaan
laboratorium tidur dalam pengaturan terkontrol (MSLT, polisomnografi; Gambar. 2B dan C)
menegaskan terjadinya peningkatan kebutuhan tidur pada pasien TBI. Namun, waktu tidur
maksimal di polisomnografi terbatas pada 8 jam, yang mengarah ke perkiraan yang terlalu
rendah kuantitatif tidur perlu per 24 jam, terutama pada subyek dengan peningkatan
kebutuhan tidur (8 jam; Gambar. 5). Oleh karena itu, dan meskipun metodologis yang
diberikan keterbatasan, kami percaya bahwa actigraphy memberikan wawasan yang lebih
baik dalam waktu tidur total rata-rata per 24 jam.
Post-traumatic EDS, di sisi lain, terjadi bebas perdarahan intrakranial traumatik dan
keparahan trauma. Dalam populasi kami, banyak pasien dengan minor trauma kepala masih
dikembangkan EDS klinis yang relevan. Oleh karena itu, faktor-faktor selain kerusakan saraf
langsung mungkin mempengaruhi pasca-trauma EDS. Sejalan dengan ini, analisis penanda
neuro-endokrin mengungkapkan bahwa diratakan profil kortisol diurnal dan tingkat a.m
kortisol rendah berkorelasi dengan perkembangan pasca-trauma EDS, yaitu latensi tidur yang
lebih pendek pada MSLT. gangguan kewaspadaan (Chapotot et al., 1998) dan masalah
membangun telah dilaporkan pada pasien dengan menurunkan TBI kortisol (Dijk et al.,
2012). Dengan demikian, kortisol patologis signaling tampaknya pemberita evolusi
berikutnya otak tengahdriven EDS. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa otak tengah
struktur sangat rentan terhadap TBI(Crompton, 1971a, b; Baumann et al., 2009).
Mempertimbangkan temuan kami, tampaknya meskipun ringan TBI dapat menyebabkan
gangguan yang relevan dalam regulasi pusat hipotalamus-pituitaryadrenal axis tanpa
kerusakan otak lebih lanjut atau fokal defisit neurologis.
Namun, sebagai batasan penting, penelitian ini tidak dirancang untuk memperhitungkan
perubahan diurnal kortisol. analisis daripada a.m dan tingkat pm dilakukan post hoc dan
karena itu analisis korelasi dilakukan hanya untuk pasien a.m dan p.m kortisol yang tersedia.
Oleh karena itu, tidak ada Kesimpulan untuk pasien TBI secara umum dapat ditarik ini titik
dan hanya pendekatan sistematis di masa depan akan mengungkapkan apakah diurnal
pengukuran tingkat kortisol mungkin dapat memprediksi pasca-trauma EDS.
Akhirnya, banyak pasien TBI dengan peningkatan yang ditandai peningkatan 'tujuan'
EDS di MSLT tidak melaporkan 'subjektif' EDS sebagai dinilai oleh berbagai kuesioner tidur.
Hal yang sama berlaku untuk meningkatkan kebutuhan tidur: pleiosomnia jelas di TBI pasien
dibandingkan dengan kontrol, tetapi log tidur terungkap dilaporkan tidur kali sama pada
kedua kelompok. Dengan kata lain: meskipun pasien TBI disajikan dengan tujuan jelas EDS
dan pleiosomnia, tes subjektif diterapkan gagal menangkap kedua EDS dan pleiosomnia.
Hasil ini menunjukkan persepsi yang salah keadaan tidur yang kuat pada pasien TBI.

Alasannya untuk perbedaan menonjol antara objektif dan subjektif Tindakan tidur masih
belum jelas. Sebagai studi ini tidak dirancang untuk menilai Anosognosia pada pasien TBI,
pertanyaan ini harus ditangani dalam studi masa depan dengan tepat penilaian
neuropsikologis. Dari sudut pandang klinis , temuan ini menimbulkan tantangan diagnostik,
seperti standar dan instrumen skrining divalidasi untuk mengantuk atau hipersomnia
(misalnya Epworth Kantuk Skala, log tidur, sejarah- mengambil) jelas gagal untuk
mendeteksi SWD pada pasien TBI. Akibatnya, mempertimbangkan data dan konsekuensi
forensik EDS (misalnya pada pasien mengemudi kendaraan bermotor),Pasien TBI harus
diperiksa dengan laboratorium tidur pemeriksaan daripada tindakan tidur yang dilaporkan
sendiri bila memungkinkan. Sebagai polisomnografi mahal dan memakan waktu, penelitian
lebih lanjut mungkin menjelaskan apakah actigraphy dan MSLT saja mungkin cukup.

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada Dr Dilek Konu dan Dr Oguzkan Su Ru CU untuk mereka
membantu dalam perekrutan pasien dan Dr D. Noain bagi banyak membantu diskusi.

Pendanaan

Penelitian ini didukung oleh Swiss National Science Foundation ( SNF ,

memberikan no . 32003B - 125504 ) , dan oleh Clinical Research Prioritas
Program ' Tidur dan Kesehatan ' dari Universitas Zurich