Guideline for the

Pharmacological
Treatment of Anxiety
Cecep Sugeng Kristanto,dr,SpKJ(K)
Bagian Psikiatri FK UGM RSUP Dr Sardjito

Disampaikan pada KONAS Psikoneuroimunologi di Solo

Rabu, 26 Januari 2011

Gangguan cemas
Kecemasan merupakan sinyal yang
mengingatkan kita akan adanya bahaya
yang mengancam dan memungkinkan
seseorang untuk mengatasi ancaman.
Cemas : ancaman internal, sumber tidak
diketahui, samar-samar/konfliktual
Takut : ancaman eksternal, sudah
diketahui/sumbernya jelas.

Fear meliputi gangguan panik dan fobia.

Keduanya berpusat di amigdala.
Worry meliputi anxious misery,
apprehensive expectation, obsessions
berpusat di CSTC (Cortico-StriatalThalamic-Cortical).

Epidemiologi

Gangguan cemas memiliki dampak yang tinggi

terhadap kehidupan manusia (illness
intrusiveness), baik kehidupan ekonomi maupun
kehidupan sosial.
Greenberg et al. (1999) di Amerika, total biaya
akibat gangguan cemas $ 42.3 juta/tahun.
Prevalensi tiap tahun meningkat.
Studi epidemiologi terbaru menggunakan DSM III
dan DSM IV menunjukkan angka prevalensi
sebesar 7,8% untuk gangguan stres paskatrauma
(PTSD); 1.6% untuk gangguan cemas
menyeluruh .

Gangguan cemas berdasarkan teori psikologis

Psikoanalitik

Teori psikologis

Perilaku

Eksistensial

Terdapat id yang
tidak diterima
tidak bisa
direpresi cemas.

Kecemasan timbul
karena respon yang
dibiasakan.

Seseorang sadar
akan kehampaan
dirinya. Misal: pada
GAD

Patofisiologi
Sindrom anxietas disebabkan
hiperaktivitas dari sistem limbik di
susunan saraf pusat yang terdiri dari
neuron-neuron dopaminergik,
noradrenergik, dan serotonergik.
Neuron-neuron tersebut dikendalikan oleh
neuron GABA-ergik (Gamma Amino
Butyric Acid, suatu neurotransmiter
inhibitorik)

Anatomi sistem limbik

(Saladin, 2007)

Hubungan gejala cemas dengan regio di otak

dan sirkuit yang mengaturnya
Amygdala-centered
circuit

FEAR

- Panic
- Phobia

WORRY

Anxious misery
Apprehensive Expectation
Obsessions
Cortico-striatalthalamic-cortical circuit
(CSTC)

(Stahl, 2008)

Gejala cemas dan takut diatur oleh sirkuit yang berpusat di amigdala.
Khawatir diatur oleh Cortico-Striatal-Thalamic-Cortical loop (CTSC).

Amigdala: pusat cemas dan takut

Hypothalamus

Anterior cingulate
cortex

Thalamus

Hippocampus

Amygdala

Orbito
prefrontal
cortex

Brainstem sites,
e.g., PAG,
Raphe nucleus,
locus coeruleus, PBN

(Stahl,2008)
Amigdala berkoneksi secara resiprokal dengan banyak area otak
lainnya menyebabkan amigdala dapat mengintegrasikan informasi
sensorik & kognitif mencetuskan respon takut.

Hubungan gejala cemas dengan regio di otak,

sirkuit, dan neurotransmiter yang mengaturnya
5-HT

GABA

Glutamate
CRF/ HPA

FEAR

Amygdala-centered
circuit

-panic
-phobia
(Stahl, 2008)

NE
Voltage-gated
ion channels

Sirkuit amigdala diregulasi oleh neurotransmiter serotonin

(5HT); GABA; Glutamat; Corticotrophin Releasing Factors
(CRF); Norepinefrin. Juga voltage gated channels yang
berperan dalam proses neurotransmisi.
Malfungsi sirkuit amigdalagejala takut, panik, fobia.

Affect of Fear

ACC

Amygdala
Perasaan takut (fear) diatur secara resiprokal
antara amigdala dengan ACC (Anterior
Cingulate Cortex) dan amigdala dengan OFC
(Orbito Frontal Cortex). Overaktivasi sirkuit2
ini menimbulkan perasaan takut

(Stahl, 2008)

OFC

Avoidance

PAG

Amygdala

(Stahl, 2008)

Fear response
Motor responses
Periaqueductal gray
Fight/ flight/ freeze

Endocrine Output of Fear

Hypothalamus

Amygdala
Fear response
(Stahl, 2008)

Endocrine
Hypothalamus
Cortisol
Coronary artery disease
Type 2 diabetes
Stroke

Breathing Output

PBN

Amygdala
Fear response
(Stahl, 2008)

Respiratory
Parabrachial nucleus
Respiratory rate
Shortness of breath
Asthma

Autonomic Output of Fear

LC

Amygdala
Fear response
(Stahl, 2008)

Cardivascular
Locus coeruleus
Atherosclerosis
Cardiac ischemia
Blood Pressure
Heart Rate variability
Miokardial Infark
Sudden death

Re-experiencing

Amygdala

Hippocampus

(Stahl, 2008)
Cemas tidak hanya ditimbulkan oleh stimulus eksternal,
tetapi juga oleh memori seseorang, biasanya yang bersifat traumatik.
Contoh pada gangguan stres paskatrauma

Jalur Parasimpatis

(Saladin, 2007)

Klasifikasi gangguan cemas

Generalized anxiety disorder (GAD)
Gangguan panik( dengan/tanpa
agorafobia)
Fobia sosial (social anxiety)
Fobia spesifik
Post-traumatic stress disorder (PTSD)
Obsessive-compulsive disorder (OCD)

cemas
(Baldwin, 2005)

Konsep diagnostik

Adanya perasaan cemas/khawatir yang

tidak realistis terhadap dua/lebih hal yang
dipersepsi sebagai ancaman
menyebabkan seseorang tidak mampu
istirahat dengan tenang (inability to
relax).

Terdapat setidaknya 6 dari 18 gejala

berikut:
Ketegangan
motorik
1. Kedutan
otot
2. Otot tegang
3. Tidak bisa
diam
4. Mudah
lelah

Hiperaktivitas
otonom
1. Nafas pendek &
berat
2. Jantung berdebar
3. Telapak tangan
basah & dingin
4. Mulut kering
5. Pusing/ melayang
6. Mual, mencret,
perut tak enak
7. Sering kencing
8. Sukar menelan

Kewaspadaan berlebihan,
penangkapan berkurang
1.
2.
3.
4.
5.

Lebih peka nyeri

Mudah kaget
Sulit konsentrasi
Sulit tidur
Mudah tersinggung

Ditambah hendaya dalam fungsi kehidupan sehari-hari penurunan

kemampuan bekerja, berhubungan sosial & kegiatan rutin.

Tatalaksana gangguan
cemas
Terapi psikologis

1st choice pada pasien

dengan gangguan cemas
tanpa penurunan fungsi
sosial dan disabilitas.
SSRI

Farmakoterapi

Antidepresan

SNRI

TCA

MAOI

Anxiolitics

BDZ

Non BDZ

Lain-lain:
Antikonvulsan, antipsikotik, -blocker

Keuntungan & kerugian obat-obat untuk pengobatan cemas

(Western, 2008)

Guideline terbaru

Antidepresan golongan SSRI adalah lini

pertama yang direkomendasikan untuk
pengobatan gangguan kecemasan
berdasarkan bukti ilmiah.

Hal-hal yang perlu dipertimbangkan dalam

pengobatan cemas menggunakan SSRI

Mulai dari dosis rendah, kemudian secara

bertahap ditingkatkan hingga mencapai dosis
efektif.
Pasien perlu diberitahu mengenai onset SSRI (412 minggu) dan kemungkinan efek samping obat
(gugup pada tahap awal, disfungsi seksual, gejala
penghentian obat).
Monitor perburukan gejala dan kemungkinan
munculnya ide bunuh diri.
Mulai menilai respon pasien setelah 12 minggu
pengobatan.
Pertimbangkan juga menambahkan
benzodiazepin jangka pendek.

Dasar biologi penggunaan agen

serotonergik (SSRI)

Menurut patologinya, cemas/takut disebabkan

oleh aktivasi berlebihan sirkuit amigdala.
Amigdala menerima input dari neuron
serotonergik, sehingga memiliki efek inhibitorik
pada beberapa output. Maka dari itu, agen
serotonergik dapat mengurangi kecemasan
dengan cara meningkatkan input serotonin ke
amigdala.

Potential Theraupetic Effects of Serotonergic Agents

: Area yang overaktivasi
PAG

Raphe

Hypothalamus

5HT neron
ACC
Amygdala
PBN

(Stahl, 2008)

CFC

FEAR

Potential Theraupetic Effects of Serotonergic Agents

: Area yang aktivitasnya telah dinormalkan
PAG

Hypothalamus

5HT neron

Raphe

ACC
5HT action

Amygdala
PBN

(Stahl, 2008)

CFC
FEAR

Obat-obat lini pertama untuk gangguan cemas (Western, 2008)

Lini kedua pengobatan gangguan cemas (Western, 2008)

Potential Theraupetic Effects of GABA-ergic Agents

: Area yang overaktivasi
PAG

Hypothalamus

LC

ACC
Amygdala

PBN

(Stahl, 2008)

OFC
GABA
neuron

FEAR

Potential Theraupetic Effects of GABA-ergic Agents

: Area yang aktivitasnya telah dinormalkan
PAG

Hypothalamus

LC

ACC
Amygdala

PBN

(Stahl, 2008)

OFC
GABA
neuron

FEAR

Potential Theraupetic Effects of Alpha 2 Delta Ligands

PAG

Hypothalamus

LC

ACC
Amygdala

PBN

(Stahl, 2008)

OFC

: Area yang overaktivasi

FEAR

Potential Theraupetic Effects of Alpha 2 Delta Ligands

2 action

PAG

Hypothalamus

LC

ACC

2 action
Amygdala
PBN
: Area yang aktivitasnya telah dinormalkan
: 2 ligand (Stahl, 2008)

OFC
FEAR

Noradrenergic Hyperactivity in Anxiety

1 receptor

Locus coeruleus
NE
1 receptor
Anxiety/ panic attacks
Tremor
Sweating
Tachycardia
Hyperarousal
Nightmares

Amygdala

(Stahl, 2008)

Blocking Noradrenergic Hyperactivity

in Anxiety

Beta blocker
1 receptor

Locus coeruleus

Anxiety/
panic attacks
Tremor
Sweating
Tachycardia
Hyperarousal
Nightmares

Amygdala

(Stahl, 2008)

Blocking Noradrenergic Hyperactivity

in Anxiety

1 blocker
1 receptor

Locus coeruleus

Anxiety/
panic attacks
Tremor
Sweating
Tachycardia
Hyperarousal
Nightmares

Amygdala

(Stahl, 2008)

Jenis obat-obat yang dapat

dipilih untuk gangguan cemas

GAD (Generalized
(Stahl,
2008) anxiety disorders)

1st line : SSRI, Benzodiazepin, SNRI, Buspiron

2nd line : Gabapentin/ Pregabalin, TCA,
Mirtazapin, Trazodone.
Adjunctive : Hypnotic, CBT (Cognitive
Behaviour Therapy) , SDA/ DPA
(atypical antipsychotic)

Jenis obat-obat yang dapat

dipilih untuk gangguan cemas

Gangguan
panik :
(Stahl,
2008)

1st line : SSRI, Benzodiazepin, SNRI

2nd line : Gabapentin/ Pregabalin, MAOI, TCA,
Mirtazapin, Trazodone.
Adjunctive : Hypnotic, CBT (Cognitive
Behaviour Therapy) , SDA/ DPA
(atypical antipsychotic), Lamotrigine,
Topiramate.

Jenis obat-obat yang dapat

dipilih untuk gangguan cemas

Social anxiety
(Stahl,
2008)

1st line : SSRI, Benzodiazepin, SNRI

2nd line : Beta blocker, Gabapentin/ Pregabalin,
MAOI
Adjunctive : Naltrexone, Mirtazapine, Hypnotic,
CBT (Cognitive Behaviour Therapy) ,
SDA/ DPA (atypical antipsychotic),
Lamotrigine, Topiramate.

Jenis obat-obat yang dapat

dipilih untuk gangguan cemas

PTSD (Posttraumatic
stress disorders)
(Stahl,
2008)

1st line : SSRI, SNRI

2nd line :Gabapentin/ Pregabalin,
Benzodiazepin (caution), TCA, MAOI
Adjunctive : Naltrexone, Mirtazapine, Hypnotic,
CBT (Cognitive Behaviour Therapy) ,
SDA/ DPA (atypical antipsychotic),
Lamotrigine, Topiramate, beta blocker,
1 antagonist.

Jenis obat-obat yang dapat

dipilih untuk gangguan cemas

OCD (Obsessive
(Stahl,
2008)compulsive disorders)

1st line : SSRI

2nd line : Clomipramine, MAOI, SNRI
Adjunctive : Lithium, Hypnotic,
Benzodiazepine, DBS (Deep Brain
Stimulation),SDA/ DPA, Buspiron.

Pasien khusus (Western,

2008)
Lansia

Remaja

1st line SSRI,

mulai dari
dosis rendah

Lebih
efektif
terapi
psikologis

Hindari:
Fluoxetin
TCA
BDZ

Tidak diindikasikan
menggunakan obat

Ibu hamil

Hati-hati,
risk
&benefit

Hindari:
MAOI
Paroxetin
BDZ dosis
tinggi

Ibu menyusui

Hati-hati,
risk
&benefit
Hindari:
Fluoxetin
Doxepin
BDZ

Pertimbangan bila tidak

respon terhadap terapi awal
Tingkatkan dosis
Ganti dengan alternatif obat lain (boleh
dari kelas yang sama, kelas yang berbeda,
atau psikoterapi)
Tambahkan obat lain atau psikoterapi
Tinjau kembali diagnosis

Kombinasi obat untuk pasien

yang resisten atau

SSRI + (reboxetine atau

mirtazapine)
pengobatannya
selalu
gagal

SNRI + mirtazapine

Kombinasi SSRI/ TCA dengan MAOI harus

dihindari, hanya diresepkan di bawah
pengawasan yang ketat.
TCA dosis rendah boleh dikombinasikan
dengan SSRI untuk meningkatkan tidur,
tetapi tidak boleh menggunakan
clomipramine.

Lampiran dosis obat

FLUVOXAMINE (SSRI)
*50 mg / hari, max: 300mg/hari
** 25 mg / hari, max: 50-200mg/hari

CITALOPRAM (SSRI)
*20 mg / hari, max: 20-60mg/hari
** 10 mg / hari, max:20- 60mg/hari
*** 20 mg / hari, max: 40mg/hari

VENLAFAXINE (SNRI)
*75 mg / hari, max: 300 mg/hari
** 12,5 mg / hari, max: 75 mg/hari
(dalam 3 dosis bagi)
*** 25 mg / hari, max: 300 mg/hari

PAROXETINE (SSRI)
*20 mg / hari, max: 60mg/hari
** 10 mg / hari, max: 60mg/hari
*** 10 mg / hari, max: 40mg/hari

SERTRALINE(SSRI)
*50 mg / hari, max: 200mg/hari
** 25 mg / hari, max: 200mg/hari
*** 25 mg / hari, max: 200mg/hari

FLUOXETINE(SSRI)
*20 mg / hari, max: 40mg/hari
(dalam 2 dosis bagi)
** 10 mg / hari, max: 20mg/hari
*** 10 mg / hari, max: 20mg/hari

Kesimpulan

SSRI 1st choice untuk pengobatan berbagai

jenis gangguan cemas.
SSRI dapat mengurangi kecemasan dengan cara
meningkatkan input serotonin ke amigdala,
sehingga amigdala dapat dikendalikan
Keunggulan SSRI yaitu angka tolerabilitasnya
lebih baik, tidak menimbulkan ketergantungan
maupun withdrawal.
Onset SSRI lebih lambat, perlu disampaikan pada
pasien.
Benzodiazepin tetap bermanfaat pada gangguan
cemas tertentu yang disertai insomnia.

Referensi
Kaplan and Sadock, 2005, Anxiety Disorder dalam Comprehensive Text of Psychiatry
Edisi 9,Lippincott Williams & Wilkins, USA
Kaplan and Sadock, 2008, Anxiety Disorder dalam Synopsis of Psychiatry,Lippincott
Williams & Wilkins, USA
Stahl, 2008, Anxiety Disorder and Anxiolytics dalam Stahls Essential
Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition,
Cambrigde University Press, Cambridge
Baldwin, 2005, Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety
Disorders : recommendations from the British Association for Psychopharmacology
dalam Journal of Psychopharmacology, British Association for Psychopharmacology,
London
Bridle, 2003, Anxiety Disorder dalam Handbook of Depression and Anxiety, Second
Edition, Marcel Dekker, New York
Lieb, 2005, Anxiety Disorder dalam Anxiety and Anxiolytic Drugs, Springer Verlag, Berlin
Maslim. R, 2002, Panduan Praktis Penggunaan Klinis Obat Psikotropik edisi ketiga,
Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK Unika Atmajaya, Jakarta.
Nash, 2005, Pharmacotheraphy of Anxiety dalam Anxiety and Anxiolytic Drugs, Springer
Verlag, Berlin
Saladin, 2007, Anatomy and Physiology the unity of form and function 4 th edition, Mc
Graw Hill, New York
Western, 2008, Anxiety Disorders Drug Treatment Guidelines, Download :
www.watag.org.au , Australia
UpToDate 18.1, 2010, Drug Information