Perbedaan Pembuatan Produk Steril dan Pembuatan Obat

Produk Biologi
Perbedaa
Pembuatan produk
Pembuatan obat produk
n
steril
biologi
Prinsip

Produk steril hendaklah dibuat dengan

Pembuatan obat produk biologi memerlukan

persyaratan

tujuan

pertimbangan khusus yang berasal dari sifat

memperkecil risiko pencemaran mikroba,

alami produk dan proses. Cara yang digunakan

partikulat

untuk

khusus

dan

dengan

pirogen,

yang

sangat

pembuatan,

pengendalian

serta

tergantung dari ketrampilan, pelatihan

penggunaan obat produk biologi memerlukan

dan

perhatian khusus. Pengendalian obat produk

sikap

personil

yang

terlibat.

Pemastian Mutu sangatlah penting dan

pembuatan

produk

sepenuhnya

mengikuti

biologi

pada

umumnya

steril

harus

analisis

yang

mempunyai

secara

ketat

tinggi

dibanding

dengan

melibatkan

teknik

variabilitas
penentuan

lebih
kimia-

metode pembuatan dan prosedur yang

fisika. Jadi pengawasan selama-proses berperan

ditetapkan

sangat penting pada pembuatan obat produk

dengan

tervalidasi.

seksama

Pelaksanaan

proses

dan
akhir

biologi.

atau pengujian produk jadi tidak dapat

dijadikan sebagai satu-satunya andalan
untuk menjamin sterilitas atau aspek
mutu lain.

Umum

Pembuatan

produk

steril

hendaklah

Metode yang digunakan dalam pembuatan obat

dilakukan di area bersih, memasuki area

produk biologi merupakan faktor kritis untuk

ini hendaklah melalui ruang penyangga

menyusun peraturan pengawasan yang sesuai.

udara untuk personil dan/atau peralatan

Oleh karena itu obat produk biologi dapat

dan bahan. Area bersih hendaklah dijaga

ditentukan

tingkat kebersihannya sesuai standar

pembuatannya.

dengan

mengacu

pada

metode

kebersihan yang ditetapkan dan dipasok

dengan udara yang telah melewati filter

Obat produk biologi yang dicakup dalam Aneks

dengan efisiensi yang sesuai.

ini

adalah

yang

dibuat

dengan

metode

pembuatan berikut :
Area bersih untuk pembuatan produk
steril

digolongkan

karakteristik

lingkungan

dipersyaratkan.
pembuatan

berdasarkan

Tiap
membutuhkan

yang
kegiatan
tingkat

kebersihan ruangan yang sesuai dalam

keadaan

operasional

untuk

meminimalkan risiko pencemaran oleh

a) biakan mikroba; tidak termasuk hasil dari

teknik r-DNA;
b)

biakan sel dan mikroba; termasuk yang

dihasilkan dari teknik rekombinan DNA atau

hibridoma;
c) ekstraksi dari jaringan biologi; dan

partikulat dan/atau mikroba pada produk

dan/atau bahan yang ditangani.

d) propagasi substrat hidup pada embrio atau

hewan.

Kondisi

operasional

dan

nonoperasional hendaklah ditetapkan

untuk

tiap

ruang

bersih.

Keadaan

nonoperasional adalah kondisi di mana

fasilitas telah terpasang dan beroperasi,
lengkap
tetapi

dengan
tidak

ada

peralatan
personil.

produksi
Kondisi

operasional adalah kondisi di mana

fasilitas dalam keadaan berjalan sesuai
modus pengoperasian yang ditetapkan
dengan sejumlah tertentu personil yang
sedang bekerja. Agar tercapai kondisi
operasional
hendaklah

maka

didesain

area

tersebut

untuk

mencapai

tingkat kebersihan udara tertentu pada

kondisi

nonoperasional.

Pada

pembuatan produk steril dibedakan 4

Kelas kebersihan.

Personalia

37. 1. Hanya personil dalam jumlah terbatas

1. Semua personil (termasuk yang menangani

yang diperlukan boleh berada di area

pembersihan,

bersih; hal ini penting khususnya pada

mutu) yang dipekerjakan di area di mana obat

proses aseptis. Inspeksi dan pengawasan

produk

hendaklah

pelatihan tambahan yang spesifik terhadap

dilaksanakan

sedapat

mungkin dari luar area bersih.

biologi

produk

yang

Personil
38. 2. Personil yang bekerja di area bersih
dan

steril

untuk

dibuat
dibuat

hendaklah

dan

pengawasan

hendaklah
serta

diberi

mendapat

tugas

mereka.

informasi

yang

relevan serta pelatihan tentang higiene dan

dipilih

secara

mikrobiologi.

memastikan

bahwa

diselenggarakan

hendaklah

seksama

perawatan

Semua

pelatihan

secara

hendaklah

reguler

dan

mereka dapat diandalkan untuk bekerja

didokumentasikan dengan baik. *Produk biologi

dengan

tidak

yang diproduksi dengan metode ini mencakup:

mengidap suatu penyakit atau dalam

vaksin, immunosera, antigen, hormon, sitokin,

kondisi

enzim

penuh

disiplin

kesehatan

menimbulkan

dan

yang

bahaya

dapat

pencemaran

dan

produk

lain

hasil

fermentasi

(termasuk antibodi monoklonal dan produk

yang berasal dari r-DNA).

mikrobiologis terhadap produk.

39. 3. Semua personil (termasuk bagian

2. Personil yang bertanggung jawab dalam

pembersihan dan perawatan) yang akan

produksi

bekerja

memiliki latar belakang yang memadai dalam

di

area

tersebut

hendaklah

dan

pengawasan

mutu

hendaklah

dalam

disiplin ilmu yang relevan, seperti bakteriologi,

dengan

biologi, biometri, kimia, kedokteran, farmasi,

pembuatan produk steril yang benar,

farmakologi, virologi, imunologi dan kedokteran

termasuk

dan

hewan, serta memiliki pengalaman praktis yang

Bila

memadai

mendapat
bidang

pelatihan
yang

teratur

berkaitan

mengenai

pengetahuan

dasar

higiene

mikrobiologi.

personil dari luar yang tidak pernah

menerima
(misal

pelatihan

kontraktor

seperti

di

bangunan

untuk

melaksanakan

fungsi

manajemen pada proses terkait.

atas
atau

3.

Status

imunologi

personil

dipertimbangkan

area bersih, perhatian khusus hendaklah

keamanan produk. Semua personil (termasuk

diberikan

inspektur)

pengawasan.

dengan

instruksi

dan

yang

dengan

hendaklah

perawatan), yang harus masuk ke dalam

terlibat

seksama
dalam

untuk

produksi,

perawatan, pengujian dan penanganan hewan,

jika perlu, hendaklah divaksinasi dengan vaksin
yang

sesuai

serta

diperiksa

kesehatannya

secara reguler. Terlepas dari kenyataan ada

permasalahan

keterpaparan

operator

pada

agens infektif, toksin kuat atau alergen, juga

perlu untuk menghindarkan risiko pencemaran
bets produksi oleh agens infektif. Pengunjung
hendaklah dilarang memasuki area produksi.

4. Personil yang mengalami perubahan status

imunologi yang dapat merugikan mutu produk
hendaklah dilarang bekerja di area produksi.
Produksi vaksin BCG dan produk tuberculin
hendaklah dibatasi pada petugas yang secara
regular

dipantau

status

imunologi

atau

pemeriksaan sinar-X paru-paru.

5. Pada hari yang sama, personil dari area di

mana terdapat paparan organisme hidup atau
hewan dilarang melintas ke area di mana
produk lain atau organisme yang berbeda
sedang ditangani. Jika lintasan tersebut tidak
dapat

dihindarkan,

maka

tindakan

dekontaminasi yang ditetapkan dengan jelas,

termasuk ganti baju dan sepatu dan, jika perlu,
mandi hendaklah dipatuhi oleh personil yang
terlibat dalam produksi.

6. Personil hendaklah melaporkan tiap kondisi

seperti diare, batuk, pilek, infeksi kulit atau
rambut, luka, demam yang tidak diketahui
penyebabnya yang dapat menyebarkan kuman
ke dalam lingkungan kerja.

7.

Personil

yang

terlibat

dalam

proses

pembuatan hendaklah berbeda dengan personil

yang menangani hewan.

Bangunan,
Fasilitas,
Peralatan

49. 1.
dan

Semua

bangunan

fasilitas

1. Tingkat pengendalian lingkungan terhadap

hendaklah, sedapat mungkin, didesain

pencemaran oleh partikulat dan mikroba di

untuk

yang

sarana produksi hendaklah diterapkan pada

atau

produk

tidak

pertimbangan tingkat pencemaran bahan awal

mencegah

melakukan

personil,

pengawasan

pengendalian,
diperlukan.
hendaklah

dan

masuk

Area

bila

Kelas

didesain

sehingga

dan

dan

tahap

produksi,

dengan

dan risiko terhadap produk jadi.

semua

kegiatan dapat diamati dari luar.

2. Risiko pencemaran silang antar obat produk

biologi, terutama pada tahap proses pembuatan

50. 2. Di area bersih, semua permukaan

di mana digunakan organisme hidup, dapat

yang terpapar hendaklah halus, kedap

memerlukan tindakan pencegahan tambahan

air dan tidak retak untuk mengurangi

terhadap

pelepasan atau akumulasi partikel atau

penggunaan fasilitas dan peralatan tersendiri,

mikroba

produksi secara kampanye dan penggunaan

dan

untuk

memungkinkan

fasilitas

dan

peralatan,

seperti

penggunaan berulang bahan pembersih

sistem tertutup. Sifat produk dan peralatan

dan bahan disinfektan.

yang

digunakan

akan

menentukan

tingkat

pemisahan yang diperlukan untuk mencegah

51. 3. Untuk mengurangi akumulasi debu
dan

memudahkan

pencemaran silang.

pembersihan

hendaklah tidak ada bagian yang sukar

10. 3.

Pada

prinsipnya,

hendaklah

digunakan

dibersihkan dan lis yang menonjol, rak,

fasilitas tersendiri untuk produksi vaksin BCG

lemari serta peralatan hendaklah dalam

dan

jumlah

digunakan dalam produksi produk tuberkulin.

terbatas.

Pintu

hendaklah

penanganan

organisme

hidup

yang

didesain untuk menghindarkan bagian

yang

tersembunyi

dan

sukar
11. 4. Fasilitas tersendiri hendaklah digunakan
dibersihkan; pintu sorong hendaklah untuk
penanganan
Bacillus
anthracis,
dihindarkan karena alasan tersebut.
Clostridium botulinum dan Clostridium tetani
sampai proses inaktivasi selesai.
52.

4. False ceilings hendaklah disegel

untuk mencegah pencemaran dari ruang
12. 5. Produksi secara kampanye dapat diterima
di atasnya.
untuk mikroorganisme lain pembentuk spora
dengan ketentuan bahwa fasilitas tersendiri

53. 5.

Pipa

dan

pendukung
dengan

saluran

lain

serta

hendaklah

tepat

sarana

untuk kelompok produk ini dan tidak boleh lebih

dipasang

dari 1 (satu) produk diproses pada saat yang

sehingga

tidak

sama.

menimbulkan tempat tersembunyi yang

sukar dibersihkan.

13. 6. Produksi secara simultan di area yang sama

menggunakan

54. 6. Bak cuci dan drainase hendaklah

biofermentor

monoklonal

penyekat udara hendaklah dipasang di

menggunakan teknik r-DNA.

mesin

atau

bak

cuci

tertutup

dapat diterima untuk produk seperti antibodi

dilarang di area Kelas A/B. Di area lain,

antara

sistem

dan

produk

yang

dibuat

dan

drainase. Saluran pembuangan untuk

14. 7. Tahap proses setelah panen dapat dilakukan
daerah yang lebih rendah tingkat secara simultan di area produksi yang sama
kebersihannya, jika dipasang, hendaklah asalkan tindakan pencegahan yang tepat
dilengkapi dengan jebakan yang efektif

dilakukan untuk mencegah pencemaran silang.

atau penutup air untuk mencegah aliran

Untuk vaksin yang dimatikan dan toksoid,

balik.

hendaklah

proses yang paralel hendaklah hanya dilakukan

terbuka dan mudah dibersihkan serta

setelah inaktivasi biakan atau sesudah proses

dihubungkan

detoksifikasi.

Semua

saluran
dengan

air

drainase

luar

dengan tepat untuk mencegah cemaran

mikrobiologis masuk.

15. 8.

Produk

seperti

vaksin

yang

dimatikan,

termasuk yang dibuat secara teknik r-DNA,

55. 7. Ruang ganti pakaian hendaklah hanya
digunakan

untuk

personil

digunakan

untuk

lalu

dan

lintas

toksoid dan ekstrak bakteri setelah diinaktivasi

tidak

dapat diisikan ke dalam wadah di bangunan

bahan,

yang sama seperti obat produk biologi steril

wadah dan peralatan.

lain,

dengan

dekontaminasi
56. 8.

Ruang

ganti

pakaian

hendaklah

didesain seperti ruang penyangga udara

ketentuan

dilakukan

tindakan

yang

memadai

setelah

pengisian, termasuk, jika perlu, sterilisasi dan

pencucian.

dan digunakan sebagai pembatas fisik

untuk
pakaian

berbagai
dan

tahap

penggantian
16. 9. Area bertekanan positif hendaklah digunakan
memperkecil cemaran untuk pengolahan produk steril, namun untuk

mikroba dan partikulat terhadap pakaian

area tertentu yang digunakan untuk mikroba

pelindung.

tersebut

patogen hendaklah bertekanan negatif untuk

hendaklah dibilas secara efektif dengan

mencegah penyebaran mikroba patogen keluar

udara

Tahap

dari area tersebut. Apabila area bertekanan

terakhir dari ruang ganti hendaklah,

negatif atau lemari pengaman digunakan untuk

pada

nonoperasional,

memproses mikroba patogen secara aseptik,

kebersihan

area tersebut hendaklah dikelilingi area steril

Ruang

yang

ganti

telah

tersaring.

kondisi

mempunyai
sama

tingkat

dengan

ruang

yang

berikutnya.

bertekanan positif.

Penggunaan ruang ganti terpisah untuk

memasuki

dan

meninggalkan

daerah
17. 10. Unit pengendali udara hendaklah spesifik
bersih kadang-kadang diperlukan. Pada untuk area pengolahan tertentu dan resirkulasi
umumnya hendaklah fasilitas pencucian udara tidak boleh dilakukan dari area di mana
tangan disediakan hanya pada tahap

organisme

awal ruang ganti pakaian.

dibuang melalui filter sterilisasi yang kinerjanya

diperiksa

57. 9. Pintu-pintu ruang penyangga udara

hendaklah

tidak

dibuka

secara

bersamaan. Sistem interlock atau sistem

peringatan

visual

dan/atau

patogen
secara

hidup
rutin

ditangani,
atau

tapi

tindakan

dekontaminasi lain untuk mencegah organisme

patogen di atas kelompok risiko 2 keluar ke
lingkungan sekitar.

audio

hendaklah dioperasikan untuk mencegah

18. 11. Tata letak dan desain area produksi dan
lebih dari satu pintu terbuka pada saat peralatan hendaklah memungkinkan proses
yang bersamaan.
pembersihan dan dekontaminasi yang efektif
(misal fumigasi). Prosedur pembersihan dan
58. 10.

Pasokan

udara

yang

disaring

dekontaminasi hendaklah divalidasi.

hendaklah dapat menjaga perbedaan

tekanan positif dan aliran udara ke area
19. 12. Peralatan yang digunakan untuk menangani
sekelilingnya yang berkelas kebersihan organisme hidup hendaklah didesain untuk
lebih rendah pada seluruh kondisi menjaga agar biakan tetap dalam keadaan
operasional

dan

hendaklah

dapat

membilas area tersebut dengan efektif.

Ruang

bersebelahan

kebersihan

selama proses.

kelas

hendaklah
20. 13. Sistem pemipaan, katup dan filter ventilasi
mempunyai perbedaan tekanan berkisar hendaklah
didesain
secara
tepat
untuk
10 - 15 pascal (nilai acuan). Perhatian memudahkan
proses
pembersihan
dan
khusus

yang

dengan

murni dan tidak tercemar oleh sumber eksternal

berbeda

hendaklah

perlindungan

diberikan

kepada

zona

untuk

sterilisasi. Penggunaan sistem bersihkan di

yang

tempat dan sterilisasi di tempat sangat

mempunyai risiko tertinggi, yaitu, daerah

dianjurkan.

yang udaranya berhubungan langsung

hendaklah dapat disterilisasi dengan uap air

dengan produk dan komponen yang

secara

telah

hendaklah

dibersihkan

yang

akan

bersentuhan dengan produk. Berbagai

Katup

pada

sempurna.

tangki

Filter

hidrofobis

dan

fermentasi

ventilasi

udara

jangka

waktu

pemakaiannya divalidasi.

rekomendasi mengenai pasokan udara

dan

perbedaan
tekanan
mungkin
21. 14.Pengungkung primer hendaklah didesain dan
memerlukan modifikasi bila diperlukan
diuji untuk membuktikan bebas dari risiko
untuk menahan beberapa bahan, misal
kebocoran.
bahan
yang
bersifat
patogenis,
bertoksisitas

tinggi, radioaktif, bahan

22. 15. Limbah cair yang mungkin mengandung
atau produk berupa virus atau berupa
mikroba patogen hendaklah didekontaminasi
bakteri hidup. Dekontaminasi fasilitas

tersebut dan pengolahan udara yang

keluar

dari

area

bersih

secara efektif.

mungkin

diperlukan untuk beberapa kegiatan.

23. 16.

Karena

keanekaragaman

produk

atau

proses biologi, beberapa bahan aditif atau

59. 11. Hendaklah dibuktikan bahwa pola

bahan baku harus diukur atau ditimbang selama

aliran-udara tidak menimbulkan risiko

proses produksi (misal dapar). Dalam hal ini

pencemaran, misal perhatian hendaklah

bahan dapat disediakan dalam jumlah sedikit

diberikan

yang disimpan di area produksi tapi hendaklah

untuk

memastikan

bahwa

aliran udara tidak menyebarkan partikel

dari personil yang menimbulkan partikel,
kegiatan

atau

mesin

ke

zona

yang

mempunyai risiko lebih tinggi terhadap

produk.

60. 12.

Sistem

tersedia

peringatan
untuk

hendaklah

mengindikasikan

kegagalan

pasokan

udara.

perbedaan

tekanan

udara

Indikator
hendaklah

dipasang di antara area di mana hal

tersebut

sangat

penting.

Perbedaan

tekanan udara ini hendaklah dicatat

secara teratur atau didokumentasikan.

61. 13.

Suhu

hendaklah

dan
dijaga

kelembaban
pada

ruangan

tingkat

yang

tidak menyebabkan personil berkeringat

secara

berlebihan

dalam

pakaian

kerjanya.

62. 14. Sistem mekanis atau elektris untuk

komunikasi

lisan

dari

dan

ke

area

kegiatan steril hendaklah didesain dan

dipasang dengan tepat sehingga mudah
dibersihkan

dan

didisinfeksi

secara

efektif.

63. 15. Area bersih untuk kegiatan produksi

steril hendaklah tidak digunakan untuk
melaksanakan

kegiatan

sterilitas dan pengujian

pengujian
mikrobiologis

lain.

64. 16. Pertimbangan perlu diberikan untuk

membatasi akses yang tidak diperlukan
ke area pengisian kritis, misal zona
pengisian Kelas A dengan memasang
barier fisik.

65. 17. Ban berjalan tidak boleh menembus

tidak dikembalikan lagi ke gudang umum.

sekat yang membatasi area Kelas A atau

B dengan ruang proses yang mempunyai
standar kebersihan lebih rendah, kecuali
ban

berjalan

tersebut

dapat

secara

terus-menerus disterilkan (misal melalui

terowongan sterilisasi).

66. 18. Sedapat mungkin peralatan yang

digunakan

untuk

memproses

produk

steril hendaklah dipilih supaya dapat

disterilisasi

secara

efektif

dengan

menggunakan uap, atau panas kering

atau metode lain.

67. 19. Peralatan, fiting dan sarana lain,

sejauh

memungkinkan,

hendaklah

dirancang dan dipasang sedemikian rupa

sehingga

kegiatan,

perawatan

dan

perbaikan dapat dilaksanakan dari luar

area

bersih.

Jika

proses

sterilisasi

diperlukan hendaklah dilakukan setelah

perakitan

kembali

selesai,

bila

memungkinkan.

20. Bila standar kebersihan tidak dapat

dipertahankan saat dilakukan pekerjaan
perawatan yang diperlukan di dalam
ruang bersih, ruang tersebut hendaklah
dibersihkan,

didisinfeksi

disterilkan

sebelum

dan/atau

proses

dimulai

kembali.
69. 21.

nstalasi

distribusi

pengolahan

air

dikonstruksi
menjamin

dan
agar

memenuhi

dan

hendaklah
dirawat

air

yang

persyaratan

sistem

didesain,
untuk

dihasilkan

mutu

yang

sesuai. Hendaklah dipertimbangkan agar

perawatan sistem air mencakup program
pengujian

yang

diperlukan.

Sistem

hendaklah tidak dioperasikan melampaui

kapasitas yang dirancang.

70. 22. Hendaklah dilakukan validasi dan

perawatan terencana terhadap semua
peralatan

seperti

penanganan
ventilasi

dan

udara

sterilisator,

sistem

penyaringan

udara,

dan

filter

gas

serta

sistem pengolahan, penyimpanan dan

pendistribusian air; penggunaan kembali

setelah dilakukan perawatan hendaklah
disetujui dan dicatat.
Pengawasan
Mutu

155.1. Uji sterilitas yang dilakukan terhadap 1. Pengawasan selama-proses berperan sangat
produk jadi hendaklah dianggap hanya

penting untuk menjamin konsistensi mutu

sebagai

bagian

dari

rangkaian

obat produk biologi. Pengawasan yang kritis

pengendalian

untuk

terhadap mutu (misal: penghilangan virus),

memastikan sterilitas dari produk. Uji

tapi yang tidak dapat dilakukan pada produk

sterilitas ini hendaklah divalidasi untuk

jadi,

tindakan

akhir

produk yang berkaitan.

dilakukan

produksi yang tepat.

2. Perlu menyimpan sampel

156.2. Sampel yang diambil untuk pengujian

sterilitas

hendaklah

hendaklah

mewakili

keseluruhan bets, tetapi secara khusus

pada

tahap

produk

antara

dalam kondisi penyimpanan yang tepat dan

jumlah

yang

cukup

untuk

dilakukan

pengujian ulang atau konfirmasi kontrol dari

bets.
yang 3. Proses produksi tertentu misal fermentasi
diambil dari bagian bets yang dianggap
hendaklah dipantau terus- menerus. Data
paling berisiko terhadap kontaminasi,
yang terkumpul menjadi bagian dari catatan
hendaklah

mencakup

sampel

misal:

bets.
4. Jika menggunakan biakan kontinu (continuous
secara

culture), pertimbangan khusus hendaklah

aseptis, sampel hendaklah mencakup

diberikan terhadap persyaratan pengujian

wadah yang diisi pada awal dan akhir

mutu yang timbul dari cara produksi jenis

proses

ini.

a)

untuk

produk

pengisian

yang

bets

diisi

serta

setelah

intervensi yang signifikan; dan

b) untuk produk yang disterilisasi cara

panas

dalam

wadah

akhir,

sampel

hendaklah diambil dari bagian muatan

dengan suhu terendah.

157.3. Kepastian sterilitas dari produk jadi

diperoleh

melalui

validasi

siklus

sterilisasi untuk produk yang disterilisasi

akhir, dan melalui media fill untuk
produk yang diproses secara aseptis.
Catatan pengolahan bets dan, dalam hal
proses aseptis, catatan mutu lingkungan,
hendaklah diperiksa sejalan dengan hasil
uji sterilitas. Prosedur pengujian sterilitas
hendaklah divalidasi untuk produk yang
berkaitan.

Metode

farmakope

harus

digunakan untuk validasi dan kinerja

pengujian sterilitas.

158.4. Untuk produk injeksi, Air untuk Injeksi

(WFI), produk antara dan produk jadi
hendaklah dipantau terhadap endotoksin
dengan

menggunakan

metode

farmakope yang diakui dan tervalidasi

untuk tiap jenis produk. Untuk larutan
infus volume-besar, pemantauan air atau
produk

antara

hendaklah

selalu

dilakukan sebagai pengujian tambahan

terhadap pengujian yang dipersyaratkan
dalam

monografi

produk

jadi

yang

disetujui. Bila terdapat kegagalan uji

sampel, penyebab kegagalan hendaklah
diinvestigasi

dan

dilakukan

perbaikan bila diperlukan.

tindakan