Long-acting Risperidone and Oral Antipsikotics in Unstable

Schizophrenia
ABSTRACT
Background
Risperidone injeksi long acting, generasi kedua antipsikotik, mungkin saja
meningkatkan ketaatan pengobatan dan hasil akhir pada skizofrenia, akan
tetapi hal itu belum diuji pada percobaan acak jangka panjang yang
melibatkan pasien-pasien dengan penyakit tidak stabil.
Methods
Kami secara acak mengambil pasien skizofrenia atau skizoafektif, yang
pernah di MRS kan 2 tahun sebelumnya atau yang mungkin saja beresiko
MRS, dengan diberikan 25 hingga 50mg risperidone injeksi long acting setiap
2 minggu sekali, atau yang diobati dengan menggunakan pilihan obat
antipsikotik oral. Pasien kami ambil di Veterans Affair (VA) kemudian di
pantau selama 2 tahun. Gejala-gejala, quality of life, dan fungsi kemudian
dinilai melalui wawancara dengan video konferens.
Result
Dari 369 pasien, 40% di MRS kan berdasarkan pengacakan, 55% di MRSkan
diantara 2 tahun sebelumnya, dan 5% beresiko MRS. Angka MRS setelah
pengacakan tidak turun secara signifikan diantara pasien pasien yang telah
di injeksi rispedirone long acting dibandingkan pasien-pasien yang diobati
dengan antipsikotik oral (39% setelah 10,8 bulan vs 45% setelah 11.3 bulan).
Gejala-gejala psikiatrik, dan efek samping neurologis tidak meningkat secara
signifikan pada pasien yang diberikan injeksi risperidone jangka panjang
dibandingkan dengan pasien pasien yang diberikan terapi berkala. Pasien
yang diberikan injeksi risperidone long acting menunjukkan efek samping
yang lebih banyak dan EPS.
Hal yang paling umum dan paling berpotensial untuk diobati dalam kegagalan
skizofrenia adalah ketidakdisiplinan dalam mengonsumsi obat. Dengan memastikan tingkatan
obat yang cukup didalalm darah, pemberian injeksi long-acting memungkinkan untuk
meningkatkan kepatuhan dan pengendalian gejala dan mengurangi angka kekambuhan dan MRS.
Di AS, obat anti psikotik generasi 2 yang pertamakali tersedia dalam injeksi long acting
adalah risperidone. Injeksi risperidone long-acting memiliki resiko EPS lebih rendah daripada
injeksi psikotik generasi 1.
Uji coba secara acak menunjukkan khasiat dari injeksi risperidone long-acting lebih dari
placebo pada pasien dengan skizofrenia, serta studi sebelum dan sesudah telah menunjukkan
sebuah toleransi dalam mengganti pengobatan oral ke injeksi risperidone dengan gejala yang
1

berkembang dan mengurangi penggunaan Rumah Sakit. Studi ini melibatkan pasien yang stabil
secara klinis dan kelompok yang kurang control yang diambil secara acak. 3 percobaan secara
acak yang juga melibatkan pasien dengan gejala yang stabil menunjukkan bahwa injeksi
risperidone long-acting mempunyai keuntungan yang lebih rendah dari terapi oral.
Dalam percobaan yang melibatkan pasien dengan gejala yang tidak stabil ini, kami
berhipotesis bahwa injeksi risperidone long-acting akan menjadi unggul dalam mengurangi
resiko MRS hingga 2 tahun jika dibandingkan dengan pilihan para ahli jiwa dalam penggunaan
terapi oral.
METODE
Peserta ialah pasien yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam penelitian ini
adalah mereka yang berusia 18 tahun atau lebih yang terdiagnosis skizofrenia atau skizoafektif
yang dinilai menggunakan wawancara klinis terstruktur berdasarkan DSM Edisi ke-4 dan
beresiko untuk MRS saat ini, MRS 2 tahun sebelumnya atau mereka yang sering mengguanakan
layanan kesehatan untuk mecegah kekambuhan.
Pengacakan dimulai bulan September 2006 dan pengumpulan data berlangsung selama 3
tahun dengan 209 dari 360 pasien dikumpulkan secara acak ditahun yang pertama, 140 pasien
dikumpulkan pada tahun ke 2 dan 20 pasien dikumpulkan 3 bulan pertama pada tahun ke 3.
Follow-up berlangsung selama 2 tahun.
-

Kriteria ekslusi adalah sebagai berikut :

Toksikasi pada bulan sebelumnya, pasien yang dilaporkan memiliki riwayat intoleransi
terhadap risperidone atau injeksi IM, sedang menjalani pengobatan dengan injeksi anti psikotik
long-acting, oral Clozapin, Warfarin, atau kombinasi dari agen-agen berikut ; kondisi medis
serius; kehidupan yang tidak teratur; dan riwayat penyerangan atau perilaku bunuh diri yang
memerlukan interpensi dengan segera.
-

Pengacakan

Pengacakan dilakukan secara terpusat dan berlapis berdasarkan tempat dikarenakan

potensinya terjadi praktik yang berbeda. Pengacakan dilakukan dengan penggunaan blok
permutasi secara acak dari variable ukuran untuk memastikan perkiraan jumlah dari waktu ke
waktu.
-

Kelompok perlakuan

Pasien yang secara acak didaftarkan untuk menerima injeksi risperidone long-acting
dipantau secara klinis oleh perawat pemantau setiap 2 minggu pada bulan pertama dan kemudian
setiap bulan. Semua pasien dipantau setiap bulan oleh psikiatris mereka dan oleh para perawat.
Berdasarkan dasar pedoman consensus, injeksi risperidone long-acting diberikan secara IM
dengan dosis inisial 25 mg setiap minggu. Kenaikan dosis sebanyak 12,5 mg dibolehkan setiap 4
minggu. Berdasarkan kebijakan psikiatris yang merawat hingga dosis maksimum yang
diperbolehkan sebanyak 50 mg.

Kadar obat stabil diraih 6-8 minggu pasca pemberian injeksi risperidone long-acting
pertama, dan upaya untuk mengurangi penggunaan anti psikotik oral kemudian dianjurkan pada
kelompok injeksi risperidone long-acting. Penggunaan antipsikotik oral sebelumnya kemudian
dilanjutkan paling sedikit 3 minggu. Penghentian pengobatan pada setiap pasien yang secara
acak dinilai untuk menerima injeksi risperidone ditujukan dengan cara memulai ulang terapi IM
dan menyediakan medikasi oral selama 3 minggu apabila penghentian terjadi sebelum kestabilan
obat tercapai atau apabila penghentiannya lebih dari 6 minggu.
Penggunaan antikolinergik diperbolehkan digunkan bersama obat-obat psikotropika (anti
ansietas, anti depresant, antipsikotik oral, mood stabilizers). Para peserta terus memperoleh
antipsikotik oral dari psikiatri yang merawat mereka. Para psikiatri yang bertugas diberikan
ringkasan dosis optimal oral antipsikotik dan anti kolinergik sesuai dengan rekomendasi yang
berlaku.
-

Pengukuran

Penilaian dengan menggunakan video konfrens secara tidak diketahui dilakukan setiap 3
bulan dalam menilai gejala kualitas hidup dan fungsi-fungsi. Pada pertemuan kepada perawat
yang direncanakan setiap bulan, nilai CGI digunakan untuk menilai status mental secara global
dan perubahan dari dasar. Kepuasan terhadap terapi diukur dengan menggunakan drug Attitude
Inventary.
Gejala skizofrenia diukur berdasarkan skor menyeluruh dari PANSS dan gejala positif
negatifnya. Nilai PANSS diperoleh dari video konfrens standar yang dilakukan oleh penilai
terlatih dari MedAvante yang tidak mengerti obat-obat yang telah diberikan kepada pasien.
Penilaian psikiatris dengan video konfrens merupakan hal yang terpercaya pada pasien dnegan
skizofrenia dapat diterima dengan baik.
-

Kualitas hidup dan fungsi social

Kualitas hidup dinilai dnegan menggunakan Heinrichs-Carpenter Ouality of Life Scale

dan the Personal and Social Performance Scale, keduanya dinilai oleh asesor video konfrens
yang tidak mengerti tentang pengobatan.
-

Analisa Statistic

Sampel yang direncanakan sebanyak 450 pasien menyediakan 90% ketepatan analisa
untuk hasil utama dan hasil sampingan.
HASIL
-

Studi paticipants

Secara keseluruhan, 1.045 pasien dipantau di pusat kesehatan antara tahun 2006 dan
2009, menghasilkan sampel analitik akhir dari 369 pasien (Gbr. 1). Lima situs dihentikan
penelitian karena tidak cukup rekrutmen. Peserta dirawat di rumah sakit pada saat pengacakan
(40%), memiliki dirawat di rumah sakit dalam 2 tahun sebelumnya (55%), atau meningkat
penggunaan layanan baru-baru ini menunjukkan risiko rawat inap (5%). Pada screening, masalah
dengan kepatuhan pengobatan dilaporkan 64% dari pasien; 43% dari pasien melaporkan masalah
3

sendiri dan 60% dari kasus, masalah yang dilaporkan oleh dokter. Masalah aktif dengan alkohol
atau penggunaan obat yang dilaporkan untuk 37% dari pasien; 25% dilaporkan oleh peserta dan
36% dilaporkan oleh dokter mereka. Tidak ada yang signifikan terhadap perbedaan antara
kelompok awal, dalam hal ini sampel veteran laki-laki yang lebih tua.
-

Pengobatan dan Tindak Lanjut Penilaian

Untuk pasien ditugaskan menerima injeksi long-acting risperidone, pada 6 minggu, 86%
dari injeksi dosis yang 25 mg, 11% adalah 37,5 mg, dan 3% adalah 50 mg, dengan rata-rata 1,8
suntikan per bulan. Selama sisa persidangan, 17% dari dosis yang 25 mg, 31% adalah 37,5 mg,
dan 50% adalah 50 mg, dengan rata-rata 1,5 suntikan per bulan (persentase tidak berjumlah 100
karena pembulatan). Selama 6 minggu pertama, 40% dari pasien yang menerima long-acting
suntik risperidone menerima antipsikotik oral bersamaan. Selama sisa percobaan, 32% suntikan
disertai oleh resep untuk antipsikotik oral selama bulan yang sama.
Tingkat wawancara tindak lanjut di intentionto- yang analisis memperlakukan adalah
sebagai berikut: 60% (223 pasien) pada 1 tahun, 46% (170) di 18 bulan, dan 29% (107) di 24
bulan, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok pada titik waktu ini (P =
0,42-0,99). Mean ( SD) durasi partisipasi adalah 474 235 hari untuk long-acting risperidone
suntik vs 502 226 hari untuk antipsikotik oral (P = 0,22).
-

Outcome

Injeksi Long-acting tidak lebih unggul dari pengobatan oral dalam durasi kepatuhan
untuk pengobatan acak (P = 0,19) (Gambar. 1 di Lampiran Tambahan). Di antara peserta
menerima pengobatan oral, bagaimanapun, 21 dari 182 (12%) beralih ke long-acting risperidone
suntik rata-rata 153 203 hari setelah pengacakan. Tidak ada perbedaan yang signifikan dengan
terhadap inisiasi psikotropika bersamaan obat (Gambar. 2 di Tambahan Lampiran).
Sebanyak 237 dari 369 pasien (64%) lanjut menerima obat studi seluruh partisipasi
mereka dalam penelitian ini. Alasan untuk penghentian tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok (Tabel 2 di Tambahan Lampiran).
Dengan rata-rata tindak lanjut dari 11,3 dan 10,8 bulan, masing-masing, 81 dari 182
(45%) pasien menerima obat oral dan 72 dari 187 (39%) menerima long-acting risperidone
suntik yang dirawat di rumah sakit. Long-acting risperidone suntik tidak lebih unggul
pengobatan oral). Sebuah analisis yang dikeluarkan 21 subjek yang beralih dari antipsikotik oral
untuk long-acting suntik risperidone memberikan hasil yang sama (rasio hazard, 1.00; 95% CI,
0,71-1,40), seperti yang dilakukan analisis yang disesuaikan untuk kovariat (rasio hazard, 0.82;
95% CI, 0,59-1,13).
Analisis campuran-model perubahan dari dasar sampai 12 bulan di PANSS total skor
tidak menunjukkan keunggulan long-acting suntik risperidone (P = 0,72).
Analisis efek samping (Tabel 3 pada Lampiran Tambahan) menunjukkan bahwa pasien
yang menerima long-acting risperidone suntik memiliki "gangguan umum dan afek samping"
lebih (P = 0,04) dan "gangguan sistem saraf "(sakit kepala dan tanda-tanda dan gejala
ekstrapiramidal) (P <0,001). Ada empat kematian. Pada kelompok risperidone injectable-, satu
4

pasien meninggal dalam tidurnya dari penyebab yang tidak diketahui dan lain bunuh diri. Pada
kelompok oral-antipsikotik, satu pasien meninggal karena penyakit paru obstruktif kronik, dan
satu lagi dari tenggelam disengaja.

Penggunaan Layanan

Sebagian besar pasien yang menerima longacting risperidone suntik dirawat di rumah
sakit pada saat pengacakan dan mereka dirawat di rumah sakit selama lebih hari selama periode
sebelum pengacakan (Tabel 2). Setelah pengacakan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok sehubungan dengan VA penggunaan layanan (Tabel 2) atau non-VA penggunaan
layanan (Tabel 4 dalam Lampiran Tambahan), termasuk jumlah hari sakit.
DISKUSI
Percobaan secara acak dan terkendali ini menunjukkan bahwa pada pasien berisiko
tinggi dengan skizofrenia atau gangguan skizoafektif, long-acting risperidone suntik tidak lebih
unggul dari antipsikotik oral sehubungan dengan hasil utama dari waktu ke rumah sakit, atau
beberapa ukuran standar gejala, kualitas hidup , efek samping, atau penggunaan layanan. Jumlah
yang lebih besar dari efek samping yang dilaporkan oleh kelompok suntik-risperidone. Peristiwa
ini terutama termasuk fenomena injeksi-situs, sakit kepala, dan tanda-tanda dan gejala
ekstrapiramidal, menunjukkan bahwa pasien yang menerima obat oral secara fleksibel dapat
menyesuaikan penggunaan obat untuk menghindari efek samping tersebut. Lamanya pengobatan
dengan long-acting risperidone suntik tidak signifikan lebih lama dari durasi pengobatan dengan
antipsikotik oral.
Secara bersama-sama, temuan ini konsisten dengan tiga uji khasiat yang juga tidak
menunjukkan keunggulan long-acting risperidone injeksi lebih rejimen oral pada pasien dengan
skizofrenia yang stabil. 12-14 Dua penelitian menunjukkan bahwa suntikan intramuskular yang
tidak diinginkan ke dalam jaringan lemak dapat menurunkan efektivitas farmakologis, tapi ini
tidak dinilai dalam study.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, 12% dari pasien kontrol
menerima long-acting pengobatan risperidone suntik rata-rata 5 bulan ke persidangan. Ini
mungkin bias hasilnya mendukung pengobatan oral dalam analisis intention-totreat. Replikasi
dari analisis risiko rawat inap dan hasil dibutakan tidak termasuk pengamatan setelah crossover
ini atau penghentian risperidone suntik long-acting tidak menghasilkan temuan yang signifikan
mendukung long-acting pengobatan suntik.
Kedua, dosis long-acting risperidone suntik mungkin tidak memadai pada beberapa
pasien, dan beberapa suntikan yang tidak terjawab, tapi ini mencerminkan praktik dunia nyata
yang menjadi fokus penelitian efektivitas ini.nKetiga, keputusan mengenai rawat inap yang
unblinded, dan arah bias tidak diketahui. Jika dokter berpikir ada kurang perlu rawat inap pasien,
mengetahui bahwa mereka menerima obat yang cukup, bias bisa mendukung long-acting
risperidone suntik. Di sisi lain, jika mengakui dokter tahu bahwa pasien yang menerima longacting risperidone berada gejala terlepas dari yang memadai obat, bias bisa mendukung
5

pengobatan oral. Keempat, sampel ini melibatkan lebih tua, terutama veteran laki-laki, dan
hasilnya mungkin tidak digeneralisasikan untuk populasi lain.
Akhirnya, meskipun sampel target kami direvisi adalah 450 subjek, kami terdaftar hanya
382 subyek, dan data yang tersedia hanya 369 karena putus awal. Pola putus sekolah dan ukuran
sampel yang sama dengan uji coba skizofrenia sebelumnya. Studi kami tidak menunjukkan
superioritas risperidone suntik long-acting, tetapi interval kepercayaan untuk waktu untuk rawat
inap yang cukup lebar (rasio hazard, 0,87; 95% CI, 0,63-1,20), dan studi itu tidak cukup besar
untuk mengecualikan perbedaan sederhana antara kelompok.inap yang cukup lebar (rasio hazard,
0,87; 95% CI, 0,63-1,20), dan penelitian tidak cukup besar untuk mengecualikan perbedaan
sederhana antara kelompok.