Diagnosis Sindroma Cushing dan Penatalaksanaannya

Stephanie Maria Embula

Kelompok F2,
10.2012.126
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Jalan Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat 11510
Email: stephanie.hoon@ymail.com

Pendahuluan
Sistem endokrin merupakan sistem yang memungkinkan komunikasi antara bagianbagian yang terletak jauh dalam tubuh. Tiga komponen penting dalam sistem endokrin adalah,
kelenjar endokrin yang mensekresikan hormon sebagai pembawa pesan kimia, hormon itu
sendiri, dan reseptor hormon pada sel. Tiap-tiap hormon memiliki fungsi yang berbeda-beda dan
akan terjadi gangguan fisiologis jika kadar hormon menjadi berlebihan ataupun kekurangan.1
Salah satu hormon penting pada manusia yaitu kortisol. Kortisol merupakan suatu
hormon yang dihasilkan oleh korteks kelenjar adrenal yang berada diatas ginjal. Hormon ini akan
mempengaruhi berbagai metabolisme dalam tubuh, yang akan dibahas kemudian. Jika kadar
kortisol berlebih dari normalnya dan berlangsung cukup lama maka dapat menimbulkan keadaan
yang disebut sindrom cushing. Nama penyakit ini diambil dari Harvey Cushing seorang ahli
bedah yang pertama kali mengidentifikasi penyakit ini pada tahun 1912.
Penderitanya akan mengalami gangguan metabolisme protein, glukosa, dan lemak yang
akan menyebabkan berbagai kelainan seperti kelemahan dan atrofi otot,obesitas, osteoporosis,
fragilitas pembuluh darah, supresi gonad, serta bentuk wajah dan bahu yang khas.
Gejala klinis yang timbul pada pasien disertai dengan hasil pemeriksaan fisik serta penunjang
dapat mengarah ke suatu kesimpulan diagnosis penyakit. Hal ini harus didasarkan pada etiologi

serta mekanisme patofisiologi penyakit tersebut, sehingga selanjutnya dapat ditentukan

penatalaksanaan yang paling tepat untuk pasien dalam kasus.
Anamnesis
Anamnesis merupakan suatu bentuk wawancara antara dokter dan pasien dengan
memperhatikan petunjuk-petunjuk verbal dan non verbal mengenai riwayat penyakit pasien.
Anamnesis bisa dilakukan pada pasien itu sendiri yang disebut Auto Anamnesa apabila pasien
dalam kondisi sadar dan baik, bisa juga melalui keluarga terdekat atau orang yang bersama
pasien selama ia sakit apabila pasien dalam kondisi tidak sadar atau kesulitan berbicara disebut
dengan Allo Anamnesa.2
Dengan dilakukanya anamnesis maka 70% diagnosis dapat ditegakkan. Sedangkan 30%
sisanya didapatkan dari pemeriksaan fisik dan penunjang. Hal yang perlu ditanyakan dokter pada
saat anamnesis antara lain:
Identitas pasien yakni data diri dari pasien tersebut seperti nama, alamat, pekerjaan, umur, dan
lain sebagainya.
Keluhan utama yakni gangguan atau keluhan yang terpenting yang dirasakan penderita
sehingga mendorong ia untuk datang berobat dan memerlukan pertolongan serta menjelaskan
tentang lamanya keluhan tersebut. Hal ini merupakan dasar untuk memulai evaluasi pasien.
Pada riwayat penyakit sekarang dapat ditanyakan mengenai:
Sejak kapan muncul gangguan atau gejala-gejala tersebut
Frekuensi serangan atau kualitas penyakit
Sifat serangan atau kuantitas penyakit
Lamanya penyakit tersebut diderita
Perjalanan penyakitnya, riwayat pengobatan sebelumnya
Lokasi sakitnya
Akibat yang timbul
Gejala-gejala yang berhubungan
Riwayat penyakit dahulu merupakan riwayat penyakit yang pernah di derita pasien pada masa
lampau yang mungkin berhubungan dengan penyakit yang dialami sekarang.
Riwayat keluarga meliputi segala hal yang berhubungan dengan peranan herediter dan kontak
antara anggota keluarga mengenai penyakit yang dialami.

Riwayat pribadi merupakan segala hal yang menyangkut pribadi pasien.

Riwayat sosial mencakup keterangan mengenai pekerjaan, aktivitas, perkawinan, lingkungan
tempat tinggal, dan lain-lain.
Pada skenario ini, dengan anamnesis didapati seorang laki laki yang mengeluh sejak 1,5
bulan yang lalu sering lemas dan pada malam hari terbangun 3 4 kali untuk BAK. Terdapat
riwayat asma pada pasien tersebut dan telah mengonsumsi prednison per tablet untuk terapi
lanjutan. Tidak terdapat adanya riwayat penglihatan ganda atau sakit kepala.
Untuk kasus yang dicurigai si pasien menderita sindroma Cushing, dapat ditanyakan hal
hal yang berhubungan dengan gejala klinis maupun yang dicurigai dapat menyebabkan pasien
menderita keluhan tersebut, seperti :
Apakah terdapat perubahan pada bentuk badan atau wajah ?
Adakah riwayat pemakaian obat obatan kortikosteroid ?
Apakah terdapat kelemahan pada otot ?
Apakah terdapat peningkatan nafsu makan dan keinginan untuk minum, serta peningkatan
frekuensi untuk berkemih terutama pada malam hari ?
Apakah terdapat peningkatan berat badan ?
Adakah riwayat tekanan darah tinggi ?
Apakah terdapat adanya pembengkakan ?
Adakah kelainan pada kulit seperti adanya pigmentasi, garis garis ungu pada abdomen atau
mudah memar ?
Apakah terdapat keluhan dalam berhubungan intim seperti gairah yang menurun ?
Pemeriksaan Fisik
Obesitas
Pasien mengalami peningkatan jaringan adiposa di wajah (moon face), punggung atas di pangkal
leher (buffalo hump), dan di atas klavikula (bantalan lemak supraklavikularis).3
Obesitas sentral dengan jaringan adiposa meningkat di mediastinum dan peritoneum;
peningkatan ratio pinggang-pinggul yakni > 1 pada pria dan > 0,8 pada wanita.3

Kulit
Facial plethora terutama di pipi.
Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen, pantat, punggung bawah, paha
atas, lengan atas, dan payudara.
Terdapat ekimosis.
Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura.
Acanthosis nigricans, yang berhubungan dengan resistensi insulin dan hiperinsulinisme .
Umumnya ditemukan di axila, siku, leher, dan di bawah payudara.3
Jantung dan renal
Hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari reseptor mineralokortikoid
menuju natrium dan retensi air.
Gastroenterologi
Ulkus peptikum dapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya pada risiko pasien yang diberi
dosis tinggi glukokortikoid.
Endokrin
Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit Cushing) dapat mengeluh
sakit kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau galaktorea.3
Rangka / otot
Dapat terjadi kelemahan otot proksimal. Terjadinya osteoporosis dapat menyebabkan patah
tulang, kyphosis, kehilangan tinggi, dan nyeri tulang rangka aksial.
Pada pemeriksaan fisik kasus ini, didapati pasien yang memiliki bentuk badan yang
endomorf dengan berat badan 80 kg dan tinggi badan 150 cm serta lingkar perut 110 cm dan
lingkar panggul 85 cm. Dengan demikian pasien tersebut dapat digolongkan sebagai penderita
obesitas tipe II.

Pemeriksaan Penunjang

Laboratorium
Darah lengkap. Pada pemeriksaan darah lengkap, biasanya didapati hiperglikemia, kurva
GTT menyerupai DM, hipokalemia, hipernatremia, hipofosfatemia, hiperkloremik asidosis dan
jumlah eosinofil dan limfosit menurun.
Urin. Pada pemeriksaan urin, didapati glukosuria, kadar 17-OH kortikosteroid meningkat,
dan kadar 17 ketosteroid meningkat.4
Tes Skrining Kadar Kortisol
Pada kasus sulit (misal pada pasien obes), digunakan tes skrining dengan pengukuran
kortisol bebas urin 24 jam. Bila kadar kortisol bebas urin lebih tinggi dari 275 nmol/dl
(100g/dl) adalah sugestif sindrom Cushing.
Tes Supresi Deksametason Tengah Malam
Deksametason 2 mg di tengah malam biasanya menekan kadar kortisol plasma sebanyak
<200 nmol/18 jam kemudian. Jika tes ini menunjukan adanya kelebihan produksi kortisol, hal
hal berikut bisa membantu menegakkan diagnosis pasti dan menentukan etiologinya.

Kadar ACTH tinggi pada sindrom Cushing yang tergantung pada hipofisis (penyakit
Cushing) atau produksi yang ektopik. Kadar ACTH rendah pada pasien dengan adenoma

adrenal.
Deksametason 2 mg tiap 6 jam selama 3 hari menekan kadar kortisol dalam urin pada

sindrom Cushing, namun tidak lesi adrenal yang biasanya autonom.

Pasien dengan penyakit Cushing menunjukan peningkatan ACTH dan kortisol yang hebat
sebagai respons terhadap corticotropin relaesing hormone (CRH), sedangkan pasien
dengan sekresi ACTH ektopik atau adenoma adrenal jarang memberikan respons.

CT Scan
Untuk memeriksa adrenal adalah pencitraan tomografi komputer (CT Scan) abdomen. CT
Scan bernilai untuk menentukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosis hiperplasia
bilateral. CT scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat menunjukkan daerah-daerah
dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan mikroadenoma pada sekitar
30% dari penderita-penderita ini. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran

adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien
dengan adenoma atau karsinoma adrenal.
MRI
Untuk semua pasien yang mengalami hipersekresi ACTH hipofisis, menggunakan kontras
gadolinium. Bisa ditemukan mikroadenoma kecil.
Hormon Adrenokortikal
Kelenjar adrenal terletak di kutub superior kedua ginjal. Setiap kelenjar terdiri dari dua
bagian yang berbeda, yaitu korteks dan medula, dengan korteks sebagai bagian terbesar. Medula
adrenal mensekresikan hormon epinefrin dan norepinefrin yang berkaitan dengan sistem saraf
simpatis, sedangkan korteks adrenal mensekresikan hormon kortikosteroid. Korteks adrenal
mempunyai 3 zona:5
1. Zona glomerulosa: sekresi mineralokortikoid-aldosteron. Sekresi aldostern diatur oleh
konsentrasi angiotensin II dan kalium ekstrasel.
2. Zona

fasikulata:

lapisan

tengah

dan

terlebar,

sekresi

glukokortikoid-kortisol,

kortikosteron, dan sejumlah kecil androgen dan esterogen adrenal. Sekresi diatur oleh
sumbu hipotalamus-hipofisis oleh hormon adrenokortikotropik (ACTH).
3. Zona retikularis: sekresi androgen adrenal dehidroepiandrosteron (DHEA) dan
androstenedion, dan sejumlah kecil esterogen dan glukokortikoid. Sekresi diatur oleh
ACTH, dan faktor lain seperti hormon perangsang-androgen korteks yang disekresi oleh
hipofisis.
Dari korteks adrenal dikenali lebih dari 30 jenis hormon steroid, namun hanya dua jenis
yang jelas fungsional, yaitu aldosteron sebagai mineralokortikoid utama dan kortisol sebagai
glukokortikoid utama. Aktivitas mineralokortikoid mempengaruhi elektrolit (mineral) cairan
ekstrasel, terutama natrium dan kalium. Sedangkan glukokortikoid meningkatkan glukosa darah,
serta efek tambahan pada metabolisme protein dan lemak seperti pada metabolisme karbohidrat.
Hormon Glukokortikoid

Sedikitnya 95% aktivitas glukokortikoid dari sekresi adrenokortikal merupakan hasil dari
sekresi kortisol, yang dikenal juga sebagai hidrokortisol. Namun, sejumlah kecil aktivitas
glukokortikoid yang cukup penting diatur oleh kortikosteron.
Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat adalah sebagai berikut: 1) perangsangan
glukoneogenesis dengan cara meningkatkan enzim terkait dan pengangkutan asam amino dari
jaringan ekstrahepatik, terutama dari otot; 2) penurunan pemakaian glukosa oleh sel dengan
menekan proses oksidasi NADH untuk membentuk NAD+; dan 3) peningkatan kadar glukosa
darah dan Diabetes Adrenal dengan menurunkan sensitivitas jaringan terhadap insulin.
Efek kortisol terhadap metabolisme protein adalah sebagai berikut: 1) pengurangan
protein sel; 2) kortisol meningkatkan protein hati dan protein plasma; dan 3) peningkatan kadar
asam amino darah, berkurangnya pengangkutan asam amino ke sel-sel ekstrahepatik, dan
peningkatan pengangkutan asam amino ke sel-sel hati. Jadi, mungkin sebagian besar efek
kortisol terhadap metabolisme tubuh terutama berasal dari kemampuan kortisol untuk
memobilisasi asam amino dari jaringan perifer, sementara pada waktu yang sama meningkatkan
enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk menimbulkan efek hepatik.
Efek kortisol terhadap metabolisme lemak adalah sebagai berikut: 1) mobilisasi asam
lemak akibat berkurangnya pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel lemak sehingga
menyebabkan asam-asam lemak dilepaskan; dan 2) obesitas akibat kortisol berlebihan karena
penumpukan lemak yang berlebihan di daerah dada dan kepala, sehingga badan bulat dan wajah
moon face, disebabkan oleh perangsangan asupan bahan makanan secara berlebihan disertai
pembentukan lemak di beberapa jaringan tubuh yang berlangsung lebih cepat daripada
mobilisasi dan oksidasinya.
Selain efek dan fungsi yang terkait metabolisme, kortisol penting dalam mengatasi stres
dan peradangan karena dapat menekan proses inflamasi bila diberikan dalam kadar tinggi,
dengan mekanisme menstabilkan membran lisosom, menurunkan permeabilitas kapiler,
menurunkan migrasi leukosit ke daerah inflamasi dan fagositosis sel yang rusak, menekan sistem
imun sehingga menekan produksi limfosit, serta menurunkan demam terutama karena kortisol
mengurangi pelepasan interleukin-1 dari sel darah putih. Kortisol juga dapat mengurangi dan

mempercepat proses inflamasi, menghambat respons inflamasi pada reaksi alergi, mengurangi
jumlah eosinofil dan limfosit darah, serta meningkatkan produksi eritrosit, walaupun
mekanismenya yang belum jelas.
Hormon glukokortikoid mempunyai mekanisme kerja seluler sebagai berikut: 1) hormon
masuk ke dalam sel melalui membran sel; 2) hormon berikatan dengan reseptor protein di dalam
sitoplasma; 3) kompleks hormon-reseptor kemudian berinteraksi dengna urutan DNA pengatur
spesifik, yang disebut elemen respons glukokortikoid, untuk membangkitkan atau menekan
transkripsi gen; dan 4) glukokortikoid akan meningkatkan atau menurunkan transkripsi banyak
gen untuk mempengaruhi sintesis mRNA utnuk protein yang memperantarai berbagai pengaruh
fisiologis.5
Regulasi kortisol dipengaruhi oleh hormon ACTH yang disekresi oleh hipofisis. ACTH
ini merangsang sekresi kortisol. Sedangkan sekresi ACTH sendiri diatur oleh CRF/CRH
(Corticotropin Releasing Factor/Hormone) dari hipotalamus. ACTH ini mengaktifkan sel
adrenokortikal untuk memproduksi steroid melalui peningkatan siklik adenosin monofosfat
(cAMP). Kortisol ini apabila berlebih mempunyai umpan balik negatif terhadap sekresi ACTH
dan CRF yang masing-masing mengarah pada hipofisis dan hipotalamus agar sekresi CRF,
ACTH, dan kortisol kembali menjadi normal.
Berlawanan dengan aldosteron, kortisol pada keadaan tertentu dapat menyebabkan retensi
Na+ dan meningkatkan ekskresi K+, tetapi efek ini jauh lebih kecil daripada aldosteron. Hal ini
disebabkan karena kortisol dapat menambah kecepatan filtrasi glomeruli; selain itu kortisol juga
dapat meningkatkan sekresi tubuli ginjal.
Adenoma Hipofisis
Tumor hipofisis merupakan 10-15% dari seluruh neoplasma intrakranial. Dari
pemeriksaan histopatologi diketahui bahwa 85-90% tumor hipofisis merupakan tumor
functioning yang terdiri dari prolaktinoma (60%), tumor yang memproduksi GH dan ACTH
masing-masing 20% dan 10%, sementara tumor dengan hipersekresi TSH dan gonadotropik
sangat jarang. Sedangkan tumor hipofisis yang non-functioning hanya 10%.4

Tumor dapat diklasifikasikan menjadi mikroadenoma dan makroadenoma berdasarkan

ukurannya. Morbiditas akibat mikroadenoma disebabkan oleh sekresi hormon yang berlebih,
sedangkan morbiditas makroadenoma disebabkan oleh efek massa tumor, ketidakseimbangan
hormonal (karena defisiensi hormon karena kompresi sel normal, atau produksi hormon yang
berlebih oleh tumor), dan komorbiditas pasien.
Gangguan pada hipofisis dapat memiliki gambaran klinis yang bervariasi, berupa: 1)
defisiensi satu atau lebih hormon hipofisis; 2) kelebihan hormon; 3) efek massa tumor; dan 4)
ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan CT scan atau MRI
Working Diagnosis
Sindrom Cushing
Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan
dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam
dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis
hipotalamus-hipofisisadrenal (spontan). Nama sindrom Cushing diambil dari Harvey Cushing,
seorang ahli bedah yang pertama kali mengidentifikasikan penyakit ini pada tahun 1912.
Penyakit ini ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah lelah, amenorea,
hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik
hipofisis.6
Sindrom Cushing relatif langka dan paling sering terjadi pada usia 20 hingga 50 tahun.
Orang yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan hipertensi dan gula darah yang
tidak terkontrol, akan meningkatkan risiko terserang penyakit ini.
Pada skenario ini didapati seorang laki laki berusia 40 tahun yang mengeluh sering
lemas dan pada malam hari terbagun 3 4 kali untuk BAK. Pasien memiliki bentuk badan
endomorf dan pada pemeriksaan digolongkan pada obesitas tipe II, terdapat adanya moon face,
tekanan darah yang tinggi dan adanya peningkatan gula darah puasa dengan kadar natrium yang
normal. Pasien juga memiliki riwayat asma dan mengonsumsi prednison per tablet untuk terapi
lanjutan. Dari pemeriksaan awal inilah, pasien didiagnosis memiliki faktor resiko tinggi terkena
Sindrom Cushing.

Untuk diagnosis yang lebih pasti, dapat dilakukan dengan mengukur kadar kortisol di
dalam darah dan urin. Normalnya, kadar kortisol di dalam darah tinggi pada pagi hari dan rendah
pada malam hari. Sedangkan pada penderita sindrom Cushing memiliki kadar kortisol yang
tinggi sepanjang hari. Jika kadar kortisol tinggi, dapat dilakukan tes penekanan dengan
deksametason. Deksametason akan menekan kelenjar hipofise (pituitary) sehingga menyebabkan
penekanan pada kelenjar adrenal dalam memproduksi kortisol.
Jika sindroma Cushing disebabkan oleh rangsangan kelenjar hipofise yang berlebihan,
maka akan terjadi penurunan kadar kortisol. Untuk memastikan adanya perangsangan yang
berlebihan dari kelenjar hipofise, dapat dilakukan pengukuran kadar ACTH (adrenocorticotropic
hormone). Tetapi jika sindroma Cushing disebabkan oleh penyakit lain, kadar kortisol akan tetap
tinggi pada tes penekanan dengan deksametason. Pemeriksaan radiologi seperti CT scan atau
MRI, dapat dilakukan untuk mendeteksi adanya abnormalitas pada kelenjar hipofise atau
kelenjar adrenal, misalnya tumor.
Diagnosis Banding
Penyakit Cushing
Penyakit Cushing atau Cushing disease adalah salah satu penyebab timbulnya sindrom
cushing. Pada penyakit Cushing terjadi sekresi yang berlebih ACTH oleh hipofisis, keadaan ini
biasanya terjadi karena adanya adenoma hipofisis atau hiperplasia hipofisis. Kadar ACTH
berlebih akan merangsang kortisol yang akan membuat kadar kortisol tinggi di dalam darah.6
Diabetes Mellitus Tipe 2
Diabetes mellitus adalah penyakit metabolik endokrin kronik yang ditandai dengan
adanya hiperglikemia kronik. DM dibagi mejadi beberapa tipe yaitu tipe 1,tipe 2, tipe lain dan
diabetes gestasional. DM tipe dua dulu dikenal sebagai tipe dewasa dan serring berkaitan dengan
obesitas. DM tipe 2 disebabkan kegagalan relatif sel beta pankreas dan resistensi insulin, yaitu
turunnya kemampuan insulin untuk merangsang pengambilan glukosa oleh jaringan perifer.
Manifestasi klinisnya yang khas yaitu polidipsi, poliuri, dan polifagi. Selain itu lemas,
kesemutan, juga mata kabur.7

Etiologi dan Klasifikasi

Cushing melukiskan suatu sindrom yang ditandai dengan obesitas badan (truncal
obesity), hipertensi, mudah lelah, amenorea, hirsutisme striae abdomen berwarna ungu, edema,
glukosuria, osteoporosis dan tumor basofilik hipofisis. Sindrom ini kemudian dinamakan
sindrom Cushing. Sindrom Cushing dapat disebabkan oleh pemberian glukokortikoid jangka
panjang dalam dosis farmakologi (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat
aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan).
Sindrom Cushing iatrogenik dijumpai pada penderita artritis reumatoid, asma, limfoma
dan gangguan kulit umum yang menerima glukokortikoid sintetik sebagai agen antiinflamasi.
Pada sindrom Cushing spontan, hiperfungsi korteks adrenal terjadi sebagai akibat rangsangan
berlebihan oleh ACTH atau sebagai akibat patologi adrenal yang mengakibatkan produksi
kortisol abnormal.7
Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis: 1) dependent ACTH dan 2)
independent ACTH. Di antara jenis dependent ACTH, hiperfungsi korteks adrenal mungkin
disebabkan oleh sekresi ACTH kelenjar hipofisis yang abnormal dan berlebihan. Karena tipe ini
mula mula dijelaskan oleh Harvey Cushing pada tahun 1932, maka keadaan ini juga disebut
sebagai penyakit Cushing. Pada 80% pasien ini ditemukan adenoma hipofisis yang menyekresi
ACTH. Pada 20% sisanya terdapat bukti bukti histologi hiperplasia hipofisis kortikotrop.
Masih tidak jelas apakah hiperplasia timbul akibat gangguan pelepasan corticotropin relaesing
hormone (CRH) oleh neurohipotalamus.
Patofisiologi
Secara fisiologis hipotalamus berada di otak dan kelenjar hipofisis berada tepat di
bawahnya. Inti paraventrikular (PVN) dari hipotalamus melepaskan Corticotrophin-releasing
hormone (CRH), yang merangsang kelenjar hipofisis untuk melepaskan adrenocorticotropin
(ACTH). ACTH bergerak melalui darah ke kelenjar adrenal kemudian merangsang pelepasan
kortisol. Kortisol disekresi oleh korteks kelenjar adrenal dari daerah yang disebut zona
fasciculata sebagai respons terhadap ACTH. Peningkatan kadar kortisol menyebabkan umpan
balik negatif (negative feedback) pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang
dilepaskan dari kelenjar hipofisis.

Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun, baik
kelebihan kadar pemberian glukokortikoid eksogen ataupun overproduksi kortisol endogen.
Overproduksi glukokortikoid endogen atau hiperkortisolisme yang independen ACTH biasanya
disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks kelenjar adrenal (neoplasma
adrenocortical primer). Biasanya merupakan sebuah adenoma dan jarang karsinoma.7
Adenoma ini menyebabkan kadar kortisol dalam darah sangat tinggi, terjadinya umpan
balik negatif terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yang tinggi akan menyebabkan tingkat
ACTH sangat rendah.
Pada kasus lain dengan dependen ACTH, sindrom Cushing hanya merujuk kepada
hiperkortisolisme sekunder akibat produksi berlebihan ACTH dari corticotrophic pituitary
adenoma. Hal ini menyebabkan kadar ACTH dalam darah meningkat bersamaan dengan kortisol
dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi
tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol yang tinggi. ACTH juga dapat
disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki kapasitas untuk
menyintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik. ACTH
berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan
terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH
hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari
kelenjar hipofisisnya.
Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasma
neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan jaringan yang berasal dari lapisan
neuroektodermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oat paru, karsinoid bronkus,
timoma dan tumor sel sel pulau di pankreas, merupakan contoh contoh yang paling sering
ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH
ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol
secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis sindrom Cushing yang disebabkan oleh sekresi
ACTH yang berlebihan atau ektopik seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini
disebabkan oleh sekresi peptida yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan bagian bagian
ACTH yang memiliki aktifitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lendir.7

Hiperfungsi korteks adrenal dapat terjadi tanpa bergantung pada kontrol ACTH seperti
pada tumor atau hiperplasia korteks adrenal nodular bilateral dengan kemampuannya untuk
menyekresi kortisol secara autonomi dalam korteks adrenal. Tumor korteks adrenal yang
akhirnya menjadi sindrom Cushing dapat jinak (adenoma) atau ganas (karsinoma). Adenoma
korteks adrenal dapat menyebabkan sindrom Cushing berat, namun biasanya berkembang secara
lambat, dan gejala dapat timbul bertahun tahun sebelum diagnosis ditegakkan. Sebaliknya,
karsinoma adenokortikal berkembang secara cepat dan menyebabkan metastasis serta kematian.
Gejala Klinik
Banyak tanda tanda dan simtomp sindrom Cushing menyertai kerja glukokortikoid.
Mobilisasi jaringan ikat suportif perifer menyebabkan kelemahan otot dan kelelahan;
osteoporosis, striae kulit, dan mudah berdarah bawah kulit. Osteoporosis bisa menyebabkan
kolaps korpus vertebra dan tulang lain. Peningkatan glukoneogenesis hati dan resistensi insulin
dapat menyebabkan gangguan toleransi glukosa. Diabetes melitus klinis dijumpai pada kira
kira 20% pasien, yang mungkin bersifat individu dengan predisposisi diabetes.
Hiperkortisolisme mendorong penumpukan jaringan adiposa pada tempat tempat
tertentu, khususnya di wajah bagian atas (menyebabkan moon face), daerah antara kedua tulang
belikat (buffalo hump) dan mesentrik (obesitas badan). Jarang tumor lemak episentral dan
pelebaran mediastinum sekunder terhadap penumpukan lemak. Alasan untuk distribusi yang
aneh jaringan adiposa ini belum diketahui, tetapi berhubungan dengan resistensi insulin dan/atau
peningkatan kadar insulin. Wajah tampak pletorik, tanpa disertai peningkatan sel darah merah.
Hipertensi sering terjadi dan bisa dijumapi perubahan emosional, mudah tersinggung dan
emosi labil sampai depresi berat, bingung, atau psikosis. Pada wanita, peningkatan kadar
androgen adrenal yang dapat menyebabkan jerawat, hirsutis, dan oligomenorea atau amenorea.
Beberapa tanda tanda dan simptom pada pasien dengan hiperkortisolisme, misalnya obesitas,
hipertensi, osteoporosis, dan diabetes, adalah nonspesifik dan karena itu kurang membantu dalam
mendiagnosis hiperkortisolisme. Sebaliknya, tanda tanda mudah berdarah, striae yang khas,
miopati dan virilisasi (meskipun kurang sering) adalah lebih sugestif sindrom Cushing.8

Kecuali pada sindrom Cushing iatrogenik, kadar kortisol di plasma dan urin menigkat.
Kadang kadang hipokalemia, hipokloremia, dan alkalosis metabolik dijumpai, terutama dengan
produksi ACTH ektopik.
Tabel 1. Gambaran klinik sindrom Cushing.
Gejala Klinik
Obesitas
Pletora fasial
Hipertensi
Kelemahan Otot
Nyeri tubuh bagian belakang
Striae
Akne
Gejala psikologik
Luka memar
Gagal jantung kongestif
Edema
Batu Ginjal
Sakit kepala
Polidipsi poliuri
Hiperpigmentasi

Persentase
94
84
82
76
58
52
40
40
36
22
18
16
14
10
6

Epidemiologi
Sindrom Cushing relatif langka dan paling sering terjadi pada usia 20 tahun hingga 50
tahun. Orang yang menderita obesitas dan DM tipe 2, disertai dengan hipertensi dan gula darah
yang tidak terkontrol, akan meningkatkan resiko terserang sindrom ini.
Sebagian besar kasus sindroom Cushing disebabkan iatrogenik pemberian glukokortikoid
eksogen, sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing endogen telah diperkirakan sebesar 13
kasus per juta individu. Dari kasus kasus lain, sekitar 70% disebabkan hiperplasia adrenal
bilateral oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi ACTH oleh tumor non endokrin
(pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH ektopik, dan 15% karena tumor adrenal
primer.
Insiden hiperplasia hipofisis adrenal tiga kali lebih besar pada wanita dari pada laki
laki, kebanyakan muncul pada usia dekade ketiga atau keempat. Insiden puncak dari sindrom
Cushing, baik yang disebabkan oleh adenoma adrenal maupun hipofisis terjadi sekitar 25 40
tahun. Pada ACTH ektopik, insiden lebih sering pada laki laki dibanding wanita.

Komplikasi
Sindrom Cushing jika tidak diobati akan menghasilkan morbiditas serius dan bahkan
kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes.
Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang, osteoporosis dan
nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan. Setelah adrenalektomi bilateral,
seorang dengan adenoma hipofisis dapat memperbesar progresifitas, menyebabkan kerusakan
lokal (misalnya, penurunan bidang visual) dan hiperpigmentasi, komplikasi ini dikenal sebagai
sindrom Nelson.8
Tatalaksana
Neoplasma Adrenal
Bila diagnosis adenoma atau karsinoma lebih ditegakkan, dilakukan eksplorasi adrenal
dengan eksisi tumor. Oleh karena kemungkinan atrofi adrenal kontralateral, pasien diobati pra
dan pascaoperatif jika akan dilakukan adrenalektomi total, bila disangkakan lesi unilateral, rutin
menjalani tindakan bedah elektif sama dengan pasien Addison. Kebanyakan pasien dengan
karsinoma adrenal meninggal dalam 3 tahun setelah diagnosis. Metastasis tersering terjadi di hati
dan paru.
Obat utama untuk pengobatan karsinoma kortikoadrenal adalah mitotan (o,p-DDD),
isomer dari insektisida DTT. Obat ini menekan produksi kortisol dan menurunkan kadar kortisol
plasma dan urin. Meskipun kerja sitotoksiknya relatif selektif untuk daerah korteks adrenal yang
memproduksi glukokortikoid, zona glomerulus juga bisa terganggu. Oleh karena mitotan juga
mengubah metabolisme kortisol ekstraadrenal, kadar kortisol plasma dan urin harus dievaluasi
untuk mentitrasi efek. Obat ini biasanya diberikan dalam dosis terbagi tiga sampai empat kali
sehari, dengan dosis ditingkatkan secara bertahap menjadi 8 sampai 10 gram perhari.
Pada dosis tinggi hampir semua pasien mengalami efek samping, bisa mengalami
gangguan gastrointestinal (anoreksia, diare, muntah) atau neuromuskular (lesu, somnolen,
pusing). Semua pasien yang diobati dengan mitotan harus menjalani terapi pemeliharaan jangka
lama, dan pada beberapa pasien perlu dilakukan penggantian mineralokortikoid. Pada kira kira
sepertiga pasien, tumor dan metastasis mengalami kemunduran, terapi survival jangka lama
terbatas. Pada kebanyakan pasien, mitotan hanya menghambat steroidogenesis dan tidak

menyebabkan regrasi metastasis tumor. Metastasis ke tulang biasanya refrakter terhadap obat dan
harus diobati dengan terapi radiase. Mitotan juga dapat diberikan sebagai terapi tambahan setelah
reseksi karsinoma adrenal, meskipun tidak ada bukti bahwa ini memperbaiki survival.
Hiperplasia Bilateral
Pasien dengan hiperplasia bilateral mengalami peningkatan kadar ACTH absolut atau
relatif. Terapi harus ditujukan untuk mengurangi kadar ACTH, pengobatan ideal adalah
pengangkatan. Kadang-kadang eksisi tidak memungkinkan oleh karena penyakit sudah lanjut.
Pada keadaan ini, medik atau adrenalektomi bisa memperbaiki hiperkortisolisme. Penghambatan
steroidogenesis juga bisa diindikasikan pada subjek cushingoid berat sebelum intervensi
pembedahan.
Adrenalektomi kimiawi mungkin lebih unggul dengan pemberian penghambat
steroidogenesis ketokonazol (600-1200 mg/hari). Mitotan (2-3 g/hari) dan atau penghambatan
sintesis steroid aminoglutetimid (1 g/hari) dan metiraponi (2-3 g/hari) mungkin efektif secara
tunggal atau kombinasi. Mitotan lambat mencapai efek (berminggu minggu). Mifeprostone,
suatu inhibitor kompetitif ikatan glukokortikoid terhadap reseptornya, bisa mejadi pilihan
pengobatan. Insufisiensi adrenal merupakan resiko semua obat obat ini, dan dibuutuhkan
penggantian steroid.9
Prognosis
Prognosis bergantung pada efek jangka lama dari kelebihan kortisol sebelum pengobatan,
terutama aterosklerosis dan osteoporosis. Adenoma adrenal yang berhasil diobati dengan
pembedahan mempunyai prognosis baik dan tidak mungkin kekambuhan terjadi. Sedangkan
prognosis karsinoma adrenal adalah amat jelek, disamping pembedahan. Laporan laporan
memberi kesan survival 5 tahun sebesar 22% dan waktu tengah survival adalah 14 bulan. Usia
kurang 40 tahun dan jauhnya metastasis berhubungan dengan prognosis yang jelek.
Pencegahan
Dengan mempelajari penyebab tersering dari sindrom Cushing ini, terjadinya sindrom
Cushing dapat dicegah dengan menghindari konsumsi kortikosteroid. Bila harus mengonsumsi
kortikosteriod, perhatikan terlebih dahulu dosis pemakaiananya.9

Kesimpulan
Sindrom Cushing merupakan gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma
berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang
dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan
aksis hipotalamus-hipofisisadrenal (spontan) yang ditandai dengan obesitas badan (truncal
obesity), hipertensi, mudah lelah, amenorea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema,
glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis.
Penegakkan diagnosis dari sindroma Cuhsing ini dapat dilakukan dengan anamnesis
mengenai gejala gejala yang terkait, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang seperti
yang telah dijelaskan di atas. Penatalaksanaannya untuk sindrom cushing ini pun harus sesuai
dengan etiologi serta mekanisme patofisiologisnya.
Dengan demikian, hipotesis tentang seorang laki laki yang datang dengan keluhan
utama lemas tersebut menderita sindroma Cushing, diterima.

Daftar Pustaka
1

Gleadle J. At a glance anamnesis dan pemeriksaan fisik. Jakarta: Penerbit Erlangga;

2005. h.142.

Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku Ajar Ilmu Penyakit

Dalam. Edisi 5. Jakarta: Interna Publishing ; 2009.

Adler
GK.
Harvard
Medical
School.

4
5

http://emedicine.medscape.com/article/117365-overview, 2 November 2013.

Guyton AC, Hall JE. Buku ajar fisiologi kedokteran. Jakarta: EGC; 2007.h.992-1007.
Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme dalam buku ajar ilmu penyakit dalam. Jilid III.
Ed.V.

USA

2009,

diunduh

dari

Jakarta : Pusat Penerbit Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia. 2006.h.20638.

Mansjoer A, Kuspuji T, Savitri R. Kapita selekta kedokteran. Edisi 3. Jilid 1. Jakarta:

Media Aesculapius; 2008.

Schteingart DE. Gangguan hipersekresi adrenal dalam patofisiologi konsep klinis proses

proses penyakit. Vol 2. Ed.VI. Jakarta : EGC; 2005.h.1240-42.

Sarlis NJ, Chanock SJ, Nieman LK, 2000, Cortisolemic Indices Predict Severe Infections
in Cushing Syndrome due to Ectopic Production of Adrenocorticotropin. Journal of

Clinical Endocrinology and Metabolism 85(1); 42-7

Rubenstein D, Wayne D, Bradley J. Penyakit endokrin dalam lecture notes: kedokteran
klinis. Ed.VI. Jakarta: Erlangga; 2005.h.172-3.