BAB I

PENDAHULUAN
Fungsi fisiologik kelenjar adrenal yang penting dikenal sejak tahun 1855
ketika Addison melihat gejala klinik pasien dengan kerusakan kelenjar tersebut,
yang kemudian dikenal sebagai Addison Disease. Bagian korteks mengeluarkan
hormonn-hormon steroid yaitu glukokortikoid (kortisol dan kortikosteron oleh
zona fasikulata) dan mineralokortikoid (aldosteron oleh zona glomerulosa) yang
efeknya berlainan. Hormon kortisol dan kortikosteron terutama berpengaruh pada
metabolisme karbohidrat, sedangkan aldosteron pada keseimbangan air dan
elektrolit yaitu kemampuannya meretensi natrium. 1
Komponen terapeutik kortikosteroid pertama kali didemonstrasikan oleh
Edward Kendall dan Philip Hench pada tahun 1948. Selama tahun 1950an telah
ditemukan bahwa hidrokortison, hormon glukokortikoid alami, dapat mengurangi
inflamasi dan proliferasi pada beberapa kelainan kulit. Modifikasi kimia dari
hormon dasar ini kemudian meningkatkan sampai menggandakan kortikosteroid
dengan berbagai kekuatan, dan dengan propertinya masing-masing.2
Saat ini, banyak kegunaan klinis dari steroid yang berkaitan dengan efek
antiinflamasi dan imuno-modulasi yang poten. Kortikosteroid digunakan untuk
terapi pengganti pada insufisiensi adrenal (pada dosis fisiologis) dan pada dosis
suprafisiologis digunakan untuk manajemen berbagai kelainan dermatologi,
oftalmologi, reumatologi, pulmonary, hematologi, dan gastrointestinal. Dalam
lingkup respirologi, kortikosteroid sistemik digunakan untuk mengobati
eksaserbasi akut pada penyakit paru obstruktif kronis (PPOK) dan asma parah dan
tidak terkontrol, selain itu dapat juga digunakan pada penyakit inflamasi parenkim
paru seperti hypersensitivity pneumonitis dan vaskulitis termediasi imun. 3, 4
Efek samping kortikosteroid yang relevan secara klinis adalah hal biasa
dan masih menjadi masalah, mulai dari kasus minor seperti jerawat sampai
sindrom Cushing yang dapat menyebabkan diabetes mellitus dan penyakit jantung
yang membahayakan nyawa bila tidak ditangani. Efek samping dapat terjadi pada
cakupan yan luas bergantung pada rute pemberiannya. 3

Terlepas dari efek yang menguntungkan dari kortikosteroid, penggunaan

jangka panjang (oral atau parenteral) dari agen tersebut berkaitan dengan efek
samping yang telah banyak diketahui seperti: osteoporosis dan fraktur; supresi
adrenal; hiperglikemia dan diabetes; penyakit kardiovaskular dan dislipidemia;
kejadian dermatologis dan gastrointestinal; gangguan psikiatri; dan imunosupresi.4

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Sintesis
Steroid farmaseutikal biasanya disintesis dari asam kolat yang didapat
dari ternak atau steroid sapogenin yang ditemukan pada tanaman. Modifikasi
steroid ini lebih lanjut telah menyebabkan dipasarkannya sejumlah besar
steroid sintetik dengan sifat khusus yang penting secara farmakologis dan
terapi.5
B. Farmakokinetik
Kortisol dan analog sintetiknya pada pemberian oral diabsorbsi cukup
baik. Untuk mencapai kadar tinggi dengan cepat dalam cairan tubuh, ester
kortisol dan hormon sintetiknya diberikan secara intravena (IV). Untuk
mendapatkan efek yang lama kortisol dan esternya diberikan secara
intramuskular (IM).1
Glukokortikoid dapat diabsorbsi melalui kulit, sakus konjungtiva dan
ruang synovial. Penggunaan jangka panjang atau pada daerah kulit yang luas
dapat menyebabkan efek sistemik, antara lain supresi korteks adrenal.1
Pada keadaan normal, 90% kortisol terikat pada 2 jenis protein plasma
yaitu globulin pengikat kortikosteroid dan albumin. Afinitas globulin tinggi
tetapi kapasitasnya rendah, sebaliknya afinitas albumin rendah tetapi kapasitas
ikatannya hormon tinggi. Karena itu pada kadar rendah atau normal, sebagian
besar kortikosteroid terikat globulin.1
Biotransformasi steroid terjadi di dalam dan di luar hati. Metabolitnya
merupakan senyawa inaktif atau berpotensi rendah.1
Setelah penyuntikan IV steroid radioaktif sebagian besar dalam waktu
72 jam disekresi dalam urin, sedangkan di feses dan empedu hampir tidak ada.
Diperkirakan paling sedikit 70% kortisol yang disekresi mengalami
metabolisme di hepar. Masa paruh eliminasi kortisol sekitar 1,5 jam. Adanya

ikatan rangkap C 1-2 atau substitusi fluor memperlambat proses hormon dan
karenanya dapat memperpanjang masa paruh eliminasi.1
C. Farmakodinamik
Kortikosteroid mempengaruhi hormon karbohidrat, protein dan lemak;
dan mempengaruhi juga fungsi sistem kardiovaskular, ginjal, otot lurik, sistem
saraf dan organ lain. Korteks adrenal berfungsi homeostatik, artinya penting
bagi organisme untuk dapat mempertahankan diri dalam menghadapi
perubahan lingkungan.1
Efek kortikosteroid kebanyakan berhubungan dengan besarnya dosis,
makin besar dosis makin basar efek yang didapat. Tetapi disamping itu juga
ada keterkaitan kerja kortikosteroid dengan hormon lain. Peran kortikosteroid
dalam kerjasama ini disebut permissive effects yaitu kortikosteroid diperlukan
supaya terjadi suaru efek hormon lain, diduga mekanismenya adalah melalui
pengaruh steroid terhadap pembentukan protein yang mengubah respons
jaringan terhadap hormon lain.1
Dalam klinik umumnya kortikosteroid dibedakan menjadi 2 golongan
besar yaitu glukokortikoid dan mineralkortikoid. Efek utama glukokortikoid
ialah pada penyimpanan glikogen hepar dan anti-inflamasi, sedangkan
pengaruhnya pada keseimbangan air dan elektrolit kecil. Sebaliknya golongan
mineralkortikoid efek utamanya adalah terhadap keseimbangan air dan
elektrolit, sedangkan pengaruhnya pada penyimpanan glikogen hepar sangat
kecil. Umumnya golongan mineralkortikoid tidak memiliki efek anti-inflamasi
yang berarti, kecuali 9 -fluorokortisol. Meskipun demikian sediaan ini tidak
pernah dipakai sebagai obat anti-inflamasi karena efeknya pada keseimbangan
air dan elektrolit terlalu besar.1
Sediaan

kortikosteroid

dapat

dibedakan

menjadi

golongan

berdasarkan masa kerjanya. Sediaan kerja singkat mempunyai masa paruh

biologis kurang dari 12 jam, sediaan kerja lama masa paruhnya lebih dari 36
jam, sedangkan yang kerja sedang mempunyai masa paruh antara 12-36 jam.1

Sebagian besar efek kortikosteroid terjadi melalui ikatan dengan

reseptor glukokortikoid yang terdapat di dalam sitoplasma, yang kemudian
akan mempengaruhi ekspresi gen pada inti sel. Efek kortikosteroid terhadap
ekspresi gen ini akan mengurangi pembentukan prostaglandin dan leukotrien,
mengurangi sintesis berbagai molekul peradangan, termasuk sitokin,
interleukin, molekul adesi dan protease. Kortikosteroid juga dapat bekerja
langsung tanpa mempengaruhi ekspresi gen, yaitu melalui reseptor pada
membaran sel dan atau interaksi fisikokimia dengan membran sel.6
Efek lain yang dapat ditimbulkan oleh kortikosteroid yaitu: 7
1. Penurunan ukuran dan konten limfoid pada lien dan limfonodus
2. Modifikasi fungsional dari beberapa subset sel T
3. Perubahan distribusi leukosit, menyebabkan limfopenia (penurunan
jumlah limfosit) dan neutrofilia (peningkatan jumlah neutrofil)
4. Inhibisi produksi IL-1 dan peningkatan ketersediaan IL-2
5. Peningkatan kadar IgG darah
D. Efek Samping Penggunaan Jangka Panjang
Pada umumnya, efek samping pada penggunaan kortikosteroid
meningkat sesuai dengan peningkatan dosis, lama pengobatan dan frekuensi
penggunaan. Beberapa efek samping penggunaan kortikosteroid sistemik
jangka panjang pada kulit yaitu striae atrofisme, erupsi akneformis, purpura,
telangiektasis, dan penyembuhan luka yang buruk. 6, 4
1. Striae atrofisme
Striae atrofisme atau striae distensae merupakan kelainan pada
kulit yang ditandai dengan stroma jaringan ikat yang menipis sehingga
membentuk garis, kulit dengan tampakan atrofik, yang muncul pada area
dermal yang rusak akibat penarikan kulit. Striae tampak sebagai goresan
putih atau keunguan pada kulit yang menipis dan mengkilat. 8

Gambar 1. Striae akibat penggunaan kortikosteroid sistemik

Glukokortikoid dapat menurunkan ukuran dan menekan proliferasi
dari keratinosit. Alasan berkurangnya ukuran keratinosit belum diketahui
secara pasti, tetapi terdapat asumsi bahwa pengurangan biosintesis
makromolekul pada sel tersebut yang memegang peran penting. Efek
antiproliferatif glukokortikoid yang telah diketahui yaitu menurunkan
kecepatan mitosis pada keratinosit. Namun, percepatan maturasi
keratinosit menyebabkan penipisan epidermis yang hidup akibat
pendeknya usia sel. Penurunan ukuran dan penekanan proliferasi
keratinosit menghasilkan defek struktural pada epidermis, penipisan
epidermis, dan khusunya penipisan stratum corneum. Konsekuensinya
yaitu peningkatan permeabilitas dan peningkatan transepidermal water
loss, yang umumnya mengindikasikan rusaknya fungsi barier kulit. 9
Efek

antiproliferatif

glukokortikoid

pada

fibroblast

yaitu

menurunkan kecepatan mitosis sel. Efek seluler glukokortikoid pada

fibroblast menyebabkan penurunan kekuatan regangan dan elastisitas
kulit.9

Pada

penggunaan

kortikosteroid,

karakteristik

kulit

yang

mengalami atrofi yaitu peningkatan pada transparansi kulit, konsistensi

seperti kertas rokok diikuti dengan fragilitas, tearing, kemerahan (steroid
purpura), tipis, mengkilap, dan telangiektatik. Secara histopatologi, pada
atrofi kulit yang diinduksi oleh glukokrtikoid didapatkan dermalepidermal junction yang tipis, penurunan ketebalan epidermis, penurunan
ukuran keratinosit dan penurunan jumlah fibroblast, penyusunan kembali
geometri jaringan fibrosa dermal, dan penyusutan interseluler lipid lamella
pada stratum corneum. 9
Terapi topikal yang dapat digunakan untuk mengobati striae
atrofisme yaitu tretinoin 1%, retinoid topikal seperti tartrazone dan
adapalene, dan asam trikloroasetat (TCA 10-35%).10
Terapi lainnya yaitu microdermabrasion yang diaplikasikan pada
statum corneum, untuk menginduksi jalur transduksi signal epidermis,
sehingga terjadi pembentukan ulang dan perbaikan. 10
Terapi menggunakan laser atau cahaya, seperti pulsed dye laser
(PDL) 585nm, intense pulse light (IPL) 515-1200nm, long pulse 1064
Nd:YAG, dan non-ablative fractional photothermolysis menggunakan
laser 1550nm. 10
2. Erupsi akneiformis
Erupsi akneiformis adalah reaksi kulit berupa peradangan folikular
akibat adanya iritasi epitel duktus polisebasea yang terjadi karena ekskresi
substansi penyebab (obat) pada kelenjar kulit. Kelainan ini bukan
merupakan reaksi alergi.6

Gambar 2. Erupsi akneiformis akibat penggunaan kortikosteroid

Lesi pada erupsi akneiformis yang disebabkan oleh penggunaan
kortikosteroid jangka panjang secara histologis terjadi perubahan struktur
kulit yaitu adanya nekrosis dan ruptur pada segmen epithelium folikular,
menyebabkan abses perifolikular yang nampak sebagai papul dan pustul
inflamatori monomorfik. Pada mulanya tanpa komedo. Komedo dapat
terjadi sekunder setelah sistem sebum ikut terganggu. Tempat terjadinya
tidak hanya di tempat predileksi akne saja, namun di seluruh tubuh yang
memiliki kelenjar polisebasea.

6, 11

Penghentian obat yang dipakai penderita dapat menghentikan

bertambahnya erupsi dan secara perlahan akan menghilangkan erupsi yang
ada. Pengobatan topikal dengan menggunakan obat yang bersifat iritan,
misalnya sulfur, resorsinol atau asam vitamin A mempercepat hilangnya
erupsi kulit. Pemberian obat anti-akne sistemik sesuai dengan beratnya
penyakit memberikan hasil yang cukup baik.6
3. Proses penyembuhan luka yang buruk
Pada proses penyembuhan luka, kortikosteroid bekerja dengan
menghambat infiltrasi leukosit dan makrofag, menurunkan sintesis
kolagen dan maturasi luka, dan menurunkan ekspresi keratinocyte growth
factor setelah terjadinya luka pada kulit. 4
Beberapa

strategi

telah

muncul

untuk

mengurangi

efek

kortikosteroid pada penyembuhan luka. Pendekatan tersebut antara lain

pemberian vitamin A lokal dan modulasi sitokin. Selama beberapa dekade,

vitamin A telah diketahui dapat membalik efek kortikosteroid pada hewan;
pendekatan ini kadang digunakan pada manusia tetapi belum pernah
divalidasi dalam studi terkontrol pada komplikasi luka. Sebagai tambahan,
modulasi sitokin, seperti dengan penggunaan TGF-, mungkin merupakan
mekanisme yang menarik untuk menangkal efek kortikosteroid pada
penyembuhan luka, namun hal ini masih memerlukan penyelidikan lebih
lanjut. 12
4. Purpura
Purpura adalah ekstravasasi sel darah merah (eritrosit) ke kulit dan
selaput lendir (mukosa), dengan manifestasi berupa makula kemerahan
yang tidak hilang pada penekanan.6

Gambar 3. Purpura pada lengan

Pada penggunaan kortikosteroid terjadi atrofi kulit dan hilangnya
substansi interseluler sehingga menyebabkan pembuluh darah kehilangan
matriks dermal di sekitarnya. Hasilnya yaitu terjadi lesi yang menyerupai
kerusakan aktinik pada usia tua. Kerapuhan

pembuluh darah dermal

menimbulkan scar yang bersifat purpura, berbentuk tidak teratur,

hipopigmentasi, dan tertekan. 13
Purpura umumnya terjadi pada kulit yang terkena sinar matahari,
seperti pada dorsum tangan dan lengan bawah, sisi leher, wajah, dan
tungkai bawah dan biasanya tidak diikuti dengan pembengkakan yang
dapat teraba. 4
Pada penggunaan kortikosteroid, purpura biasanya akan menjadi
normal kembali dengan penghentian penggunaan kortikosteroid. 4
5. Telangiektasis
Telangiektasis adalah lesi yang disebabkan oleh dilatasi permanen
pembuluh darah kecil yang bisa terlihat sebagai garis merah kasar atau
halus atau sebuah titik dengan cabang-cabang yang memancar keluar
(laba-laba).13

Gambar 4. Telangiektasis
Sebagai tambahan dari atrofi, kortikosteroid menstimulasi sel-sel
endothelial pada mikrovaskular kulit, menyebabkan telangiektasis.
Kondisi ini ditandai dengan dilatasi abnormal pada pembuluh kapiler dan
arteriola. 14

10

Terapi untuk telangiektasis yaitu dengan menggunakan laser. Bila

diameter telangiektasis kecil, laser seperti Potassium Titanyl Phosphate
(KTP) 532nm dapat digunakan untuk jejak pembuluh darah tunggal.
Pembuluh darah yang lebih besar membutuhkan laser dengan panjang
gelombang yang lebih panjang atau pulse-widths yang bervariasi seperti
Pulsed Dye Laser (PDL) atau long-pulsed Neodymium: YttriumAlumunium-Garnet (Nd:YAG) 1064nm untuk destruksi yang adekuat.
Telangiektasis pada lokasi yang spesifik seperti pada lipatan nasolabial
cenderung lebih resisten terhadap terapi, sehingga laser dengan durasi
pulsasi yang lebih besar dan fluence yang lebih tinggi seperti pada diode
940nm atau PDL akan lebih berguna. Terapi pada leher atau dada harus
dilakukan dengan fluence yang dikurangi untuk meminimalisasi scarring.
Jika lesinya difus atau luas, PDL atau Intense Pulse Light (IPL) dengan
ukuran titik yang lebih besar atau KTP dengan alat pemindai kemungkinan
akan lebih efisien. 15

11

BAB III
KESIMPULAN
Banyak kegunaan klinis dari steroid yang berkaitan dengan efek
antiinflamasi dan imuno-modulasi yang poten. Kortikosteroid digunakan untuk
terpai pengganti pada insufisiensi adrenal (pada dosis fisiologis) dan pada dosis
suprafisiologis digunakan untuk manajemen berbagai kelainan dermatologi,
oftalmologi, reumatologi, pulmonary, hematologi, dan gastrointestinal. Dalam
lingkup respirologi, kortikosteroid sistemik digunakan untuk mengobati
aksaserbasi akut pada penyakit paru obstruktif kronis (PPOK) dan asma parah dan
tidak terkontrol, selain itu dapat juga digunakan pada penyakit inflamasi parenkim
paru seperti hypersensitivity pneumonitis dan vaskulitis termediasi imun. 3, 4
Efek samping kortikosteroid yang relevan secara klinis adalah hal biasa
dan masih menjadi masalah, mulai dari kasus minor seperti jerawat sampai
sindrom Cushing yang dapat menyebabkan diabetes mellitus dan penyakit jantung
yang membahayakan nyawa bila tidak ditangani. Efek samping dapat terjadi pada
cakupan yan luas bergantung pada rute pemberiannya. 3
Pada umumnya, efek samping pada penggunaan kortikosteroid meningkat
sesuai dengan peningkatan dosis, lama pengobatan dan frekuensi penggunaan.
Beberapa efek samping penggunaan kortikosteroid sistemik jangka panjang pada
kulit yaitu striae atrofisme, erupsi akneformis, purpura, telangiektasis, dan
penyembuhan luka yang buruk. 4, 6

12