19. Tipe-tipe aliran (Farmasi Fisika : 522) 1. Sistem Newtonian Aliran hukum Newton.

Pertimbangan block dari cairan yang terdiri dari molekul dengan lempeng sejajar sama dengan kartu deck, yang ditunjukkan oleh gambar :

Lapisan di bawah dijelaskan untuk pencampuran dalam tempat. Jika cairan pada bagian atas dipindahkan pada kecepatan konstan, setiap lapisan lebih rendah dipindahkan dengan kecepatan yang proporsional secara langsung sampai jarak pembentukan lapisan stationer paling dasar. Perbedaan kecepatan (dv) antara dua bidang cairan dipisahkan oleh suatu jarak yang kecil sekali (dr) adalah perbedaan kecepatan atau rate of shear dv/dr. Gaya per satuan luas F/A diperlukan untuk menyebabkan aliran, ini disebut shearing stress. Newton adalah orang pertama yang mempelajari sifat-sifat aliran dari cairan secara kuantitatif. Dia menemukan bahwa makin besar viskositas suatu cairan akan makin besar pula gaya per satuan luas (shearing stress) yang diperlukan untuk menghasilkan suatu rate of shear tertentu. Oleh karena itu, rate of shear harus berbanding langsung dengan shearing stress atau : F A = dv dr

Dimana adalah koefisien viskositas, biasanya dinyatakan hanya sebagai viskositas saja.

2.Sistem Non- Newtonian Farmasis mungkin lebih sering menyertai bahan non-Newtonian daripada larutan sederhana dan farmasis seharusnya mempunyai metode yang cocok untuk memepelajari substansi yang kompleks ini. Non Newtonian bodies adalah zat-zat yang tidak mengikuti persamaan aliran Newton, dispersi heterogen cairan dan padatan seperti larutan, koloid, emulsi suspensi cair, salep dan produk-produk serupa masuk dalam kelas ini. Jika bahan-bahan non-Newtonian dianalisis dalam suatu viskometer putar dan hasilnya diplot, diperoleh berbagai kurva konsistensi yang menggambarkan adanya 3 kelas aliran yaitu plastis, pseudoplastis, dan dilatan.. a.Aliran Plastis Kurva aliran plastis tidak melalui titik asal tetapi memotong sumbu shearing stress (atau akan memotong jika bagian lurus dari kurva tersebut diekstrapolarisasikan ke sumbu) pada suatu titik tertentu yang dikenal sebagai nilai yield. Slop dari reogram diistilahkan dengan mobility, yang sama dengan aliran dalam sistem newtonian dan aliran ini kebalikan dari viskositas plastik. Persamaan aliran plastik dijelaskan : V = (F - f) G Dimana F adalah nilai yield atat intersep pada sumbu shear stress dalam dyne cm -2 , f dan G telah didefinisikan sebelumnya. b. Aliran Pseudoplastis Produk farmasetik dalam jumlah besar termasuk bahan alam dan gum sintetik seperti tragakan. Natrium alginate, metil selulosa, dan natrium karboksimetil selulosa menunjukkan aliran pseudoplastis. Sebagai aturan umum, aliran pseudoplastis diperlihatkan oleh polimer-polimer dalam larutan yang merupakan kebalikan dari sistem plastids yang tersusun dari partikel yang terflokulasi dalam suspensi. Kurva konsistensi untuk bahan pseudoplastis mulai pada titik asal atau paling tidak mendekati rate of shear yang rendah sehiungga tidak mempunyai nilai yield tapi karena tidak ada bagian kurva yang linear, maka kita tidak dapat menyatakan viskositas dari suatubahan pseudoplastis dengan suatu harga tunggal. Viskositas zat doplastis berkurang dengan meningkatnya ratye of shear. Viskositas nyata bias diperolweh pada setiap kurva rate of shear dan kemiringan tangga (garis singgung)pada kurva pada titik tertentu (khas). Viskositas pseudoplastis dari bahan menurun dengan meningkatnya rate of shear, viskositas yang nyata diperoleh dari rate of

shear yang membentuk tangga. Slop dari kurva pada tiik spesifik. Tipe yang paling baik diwakili oleh pseudoplastis pada waktu yang sama. c. Airan Dilatan Suspensi tertentu dengan persentase zat padat terdispersi yang tinggi menunjukkan peningkatan dalam daya hambat untuk mengalir dengan meningkatnya rate of shear. Sistem seperti itu sebenarnya volumenya meningkat jika terjadi shear, oleh karena itu diberi istilah dilatan. Seharusnya tangen segera terlihat bahwa tipe aliran ini adalah kebalikan dari tipe yang dimiliki oleh sistem pseudoplastis. Sementara bahan pseudoplastis seringkali diberi istilah Shear Thickening System. Jika stress dihilangkan, suatu sistem dilatan kembali ke keadaan fluiditasnya aslinya. Zat-zat yang mempunyai sifat-sifat aliran dilatan adalah suspensisuspensi yang berkonsentrasi tinggi (kira-kira 50% atau lebih) dari partikel-partikel kecil yang mengalami deflokulasi.

shearing stress ( aliran newtonian)

shearing stress (aliran plastis sederhana)

shearing stress (aliran pseudoplastis sederhana)

shearing stress (aliran dilatan)

* Thiksotropi (Farfis : 527) Sistem thiksotropi biasanya mengandung partikel-partikel asimetris yang melalui berbagai titik hubungan menyusun kerangka 3 dimensi diseluruh sampel tersebut. Pada keadaan diam struktur ini mengakibatkan suatu derajat kekakuan pada sistem tersebut dan menyerupai suatu gel. Ketika digunakan shear dan aliran dimulai, struktur ini mulai memecah apabila titik-titik hubungan tersebut memisah dan partikel-partikel menjadi lurus. Bahan tersebut mengalami transformasi dari gel ke sol dan menunjukkan shear-thinning. * Aliran yang diinginkan (Farfis : 530) Thiksotropi adalah suatu sifat yang diinginkan dalam suatu sistem farmasetis cair yang idealnya harus mempunyai konsistensi tinggi dalam wadah namun dapat dituang dan disebar dengan mudah. (Parrot : 344) Kombinasi dan aliran pseudoplastis dan bahan pesuspensi thiksotropik seperti natrium, karboksimetilselulosa, dan bentonit, memberikan karakteristik yang diinginkan dalam suspensi. Selama penyimpanan, partikel membentuk struktur gel jika dikocok suspensi akan mengalir dengan mudah. b. Jenis Bahan Pemflokulasi 1. Farfis : 1135 Bahan yang digunakan untuk menghasilkan flokulasi dalam suspensi seperti : a. Elektrolit Elektrolit bekerja sebagai zat pemflokulasi dengan mengurangi barier elaktrolit antara partikel-partikel tersebut dapat dibuktikan oleh suatu pengurangan dalam suatu potensial zeta dan pembentukan jembatan antar partikel-partikel yang berdekatan sehingga terjadi ikatan antar partikel tersebut dalam suatu struktur yang longgar. Jika kita mendispersikan bismuth subnitrat dalam air, kita mendapatkan bahwa berdasarkan penyelidikan mobilitas elektroforesis, partikel-partikel tersebut bermuatan positif besar, dikarenakan oleh gaya tolak-menolak yang kuat antar partikel yang berdekatan, sistem tersebut dipeptisasi atau dideflokulasi. Dengan membuat suatu seri suspensi bismuth subnitrat yangmengandung konsentrasi kalium fosfat berbasa satu yang meningkat. Korelasi antara potensial zeta yang tampak dan volume sedimentasi, caking dan flokulasi diringkas dalam gambar dan dijelaskan sebagai berikut : penambahan kedalam partikel bismuth subnitrat yang tersuspensi menyebabkan potensial zeta berkurang oleh karena adsorpsi dari anion fosfat yang bermuatan negatif. Dengan penambahan elektrolit selanjutnya, potensial zeta akhirnya jatuh sampai

nol dan kemudian naik dengan arah negatif. Pada suatu potensial zeta positif, terjadi flokulasi maksimum, dan akan terbentuk sampai potensial zeta sampai cukup negatif untuk terjadinya deflokulasi lagi. Onset flokulasi bersamaan dengan volume sedimentasi maksimum yang ditentukan. F tetap konstan selagi flokulasi masih ada dan hanya jika potensial zeta menjadi cukup negatif untuk mengakibatkan peptisasi kembali, maka volume sedimentasi menurun. Akhirnya tidak ada caking dalam suspensi. Caking _ No caking Caking

Bahan pemflokulasi kationik

b. Surfaktan Surfaktan sangat berguna dalam mengurangi tegangan antar muka partikel padat dengan pembawa dalam pembuatan suspensi. Sebagai akibat dari teganganpermukaan yang menjadi rendah, perpanjangan sudut kontak diperkecil, udara digabtikan dari permukaan partikel dan akan terjadi pembasahan dan deflokulasi. Gliserin dan zat-zat higroskopis yang serupa juga berharga dalam mengelilingi zat yang tidak larut. Secara nyata gliserin mengalir ke dalam ruang antar partikel untuk menggantikan udara dan selama berlangsungnya pencampuran, melapisi dan memisahkan zat tersebut sehingga air dapat membasahi masingmasing partikel tersebut. c. Polimer

Polimer merupakan sauatu senyawa berantai panjang dan memiliki BM tinggi dan mengandung-gugus-gugus aktif yang ditempatkan di sepanjang gugusnya. Zat inimbekerja sebagai pemflokulasi karena sebagian dari rantainya yang diadsorpsi pada permukaan partikel dengan bagian yang tersisa mengarah keluar medium dispersi. Jembatan antar bagian-bagian yang terakhir ini menyebabkan flokulasi. 2. RPS 18th : 292 Berdasarkan asalnya , polimer larut air dibagi dalam 3 kelompok : - polimer alam : mencakup polisakarida (akasia, agar, heparin, pectin, sodium alginate, tragakan, gum xanthan) dan polipeptida (kasein, gelatin, protamin sulfat), dari semuanya hanya agar dan gelatin yang larut dalam air panas. - derivat selulosa : dihasilkan melalui modifikasi kimiadan selulosa yang dicapai dari kapas atau daging kayu untuk menghasilkan polimer yang larut. Berat molekul dari selulosa asli dianggap tinggi bahwa derivat yang larut diperkirakan memiliki derajat polimerisasi yang sama akan larut sangat lambat dan larutannya akan mengental secara luas, bahkan pada konsentrasi 1 % atau kurang. Degradasi terkontrol telah digunakan untuk memutuskan rantai selulosa menjadi bagian yang lebih pendek dan mengurangi viskositas yang larut. Contoh derivat selulosa yang larut secara resmi adalah metil selulosa, Na-CMC, -hidroksi propil selulosa, sedangkan derivat selulosa yang tidak larut dalam air tapi beberapa larut dalam pelarut organik mencakup etil selulosa, selulosa asetat halat. - polimer sintetik larut air meliputi kebanyakan derivat vinil termasuk polivinil alkohol, povidon atau PVP dan carbomer (carbopol) suatu kopolimer dari asam akrilik. Polietielen glikol ber-BM tinggi yang disebut polietilen oksida.

Partikel padat

Air

Partikel padat

Air

(A) Gambaran mekanisme kerja surfaktan

(B)

Pada gambar (A), jika konsentrasi surfaktan rendah maka, rantai hidrokarbon dari molekul surfaktan yang diadsorbsi berbaring sepanjang permukaan partikel padat. Sedang pada gambar (B), konsentrasi surfaktan yang tinggi juga akan menyebabkan lebih banyak molekul surfaktan yang diadsorpsi tiap unit area permukaan karena diadsorpsi dengan posisi berdiri. Dari kedua gambar, pembentukan flokulasi yang lebih baik adalah pada gambar (A) yaitu penggunaan surfaktan dengan konsentrasi rendah karena lebih banyak mengikat partikel padat satu sama lain dibanding dengan gambar (B). Adapun mekanisme kerja dari polimer sebagai bahan pemflokulasi dapat digambarkan sebagai berikut :

(A)

(B)

Polimer merupakan suatu senyawa berantai panjang dan mempunyai bobot molekul yang tinggi dan mengandung gugus aktif yang ditempatkan pada rantai panjangnya. Zat ini bekerja sebagai zat pemflokulasi karena sebagian dari rantai tersebut diadsorpsi pada permukaan partikel dengan bagian yang tersisa mengarah keluar medium dispersi. Jembatan antara bagian-bagian yang terakhir ini mengakibatkan terbentuknya flokulasi. Rantai panjang dari polimer akan diasorpsi oleh partikel padat. Pada gambar (A), ramntai panjang dari polimer akan menyelubungi permukaan partikel padat sehingga tidak mampu membentuk jembatan antar partikel. Namun diharapkan dari rantai panjang makromolekul dari polimer berbentuk loop, meski hanya hanya sedikit bagian dari rantai panjang polimer yang diadsorpsi, namun bagian rantai panjang lainnya akan diadsorpsilagi oleh partikel lain sehingga memperkecil jarak antar partikel karena berperan sebagai jembatan penghubung antar partikel seperti yang ditunjukkan pada gambar (B). c. Lapisan Listrik Ganda (Physphar; 466) Anggaplah suatu permukaan padatan berhubungan dengan larutan polar yang mengandung ion-ion misalnya larutan air dari suatu elektrolit. Lenih

lanjut, anggaplah bahwa sejumlah kation diabsorbsi di permukaan memberikan muatan positif untuk permukaan tersebut. Yang tertinggal dalam larutan adalah sisa kation ditambah jumlah anion yang ditambahkan. Anion-anion inin ditarik ke permukaan yang bermuatan positif oleh gaya listrik yang juga bekerja untuk menolak pendekatan kation lebih lanjut, begitu absorbsi permukaan telah sempurna. Sebagai tambahan pada gaya listrik ini, pergerakan yang disebabkan oleh panas cenderung menghasilkan distribusi yang sama dari semua ion dalam larutan. Hasilnya kejelasan seimbang tercapai dengan sejumlah kelebihan anion mendekati permukaan sementara sisanya terdistribusi dalam jumlah yang menunjukkan makin menjauh dari permukaan yang bermuatan. Bila jarak tertentu dari permukaan konsentrasi kation dan anion sama yaitu keadaan dimana penetralan listrik tercapai. Penting untuk mengingat bahwa keseluruhan sistem adalah bersifat netral, walaupun ada daerah-daerah dengan distribusi anion dan kation yang tidak sama. Keadaan tersebut ditunjukkan pada gambar 16.22 dimana aa adalah permukaan padatan. Ion-ion teradsorbsi yang membuat permukaan tersebut bermuatan positif disebut ion-ion penentu potensial. Gambar 16.22. lapisan listrik ganda pada permukaan pemisah antara 2 fase, menunjukkan distribusi ion-ion. Keseluruhan sistem bersifat listrik netral. Tepat setelah lapisan permukaan tersebut adalah daerah molekulmolekul terlarut, yang terikat erat, bersama dengan ion-ion negatif juga terikat erat pada permukaan. Batas daerah ini ditunjukkan oleh garis bb. Ion-ion ini yang memiliki muatan berlawanan dengan ion penentu potensial disebut counterion atau gegenion. Derajat penarikan molekul-molekul ini dan counter ion sedemikian rupa jika permukaan bergerak relatif terhadap cairan, bidang irisnya adalah bb, bukan aa yang merupakan permukaan sebenarnya. Pada daerah yang dibatasi oleh garis bb dan cc ada kelebihan ion negatif. Potensial pada bb ini positif, karena seperti telah dijelaskan sebelumnya terdapat sedikit anion dalam lapisan yang terikat erat dibandingkan kation yang diadsorbsi pada permukaan padatan. Diluar cc distribusi ion-ion seragam dan kenetralan listrik tercapai. Jadi, distribusi listrik pada antar muka ekuivalen dengan muatan lapisan ganda. Lapisan pertama (memanjang dari aa ke bb) terikat erat dan lapisan kedua (dari bb ke cc) lebih memungkinkan. Oleh karena itu lapisan listrik ini menghambur dari aa ke cc. Terdapat dua kemungkianan keadaan selain yang yang ditunjukkan pada gambar 16.22 yaitu : 1) Bila Counterion dalam lapisan terionisasi yang terikat erat dengan muatan positif pada permukaan padatan, maka kenetralan listrik terjadi pada bb bukan cc. Bila mauatn total caonterion pada daerah aabb melebihi muatan bersih pada bb akan negatif, dan bukan kurang positif. Hal ini berarti dalam contoh ini untuk memperoleh kenetralana listrik pada cc, ion positif berlebih harus ada pada daerah bb ke cc.

d.

d. Potensial Nerst dan Potensial Zeta (Physphar;467) Perubahan potan sial terhadap jarak dari permukaan pada berbagai keadaan ditunjukkan pada gambar di bawah. Potensial pada permukaan padatan aa akibat ion penentu potensial adalah potensial akibat elektrotermodinamika, potensial nerst, E, dan didefinisikan sebagai perubahan potensial permukaan sebenarnnya dan daerah netral listrik larutan. Potensial yang terletak pada bidang bb disebut potensial elektrokinetik. Potensial Zeta didefinisikan sebagai perbedaan potensial antar permukaan lapisan yang terikat lemah dan daerah netral listrik dari larutan. Seperti yang ditunjukkan pada gambar 16.23, potensial menurun dengan cepat pada mulanya. Diikuti dengan penurunan yang lebih perlahan, sering dengan peningkatan dari permukaan. Hal ini disebabkan karena counterion yang dekat dengan permukaan bertindak sebagai penahan yang mengurangi gaya tarik menarik elektrostatik antara permukaan yang bermuatan dengan conterion tersebut yang lebih jauh dari dindind permukaan. Potensian zeta memiliki penerapan praktis dalam stabilitas sistem yang mengandung partikel terdifusi karena partikel potensial minilah yang mengatur derajat tarik menarik antara partikel terdispersi bermuatan yang saling berdekatan, dan bukanlah potensial Nerst jika potensial zeta dikurangi hingga dibawah nilai tertentu (tergantung pada sistem yang digunakan). Gaya tarik menarik melebihi gaya tolak menolak dan partikel-pertikel menjadi bersatu. Fenomena ini dikenal sebagai flokulasi. Gambar 16.23 Potensial elektrokinetik pada batas padat-cair. Kurvakurva ditunjukkan untuk tiga hal karakteristik ion atau molekul dalam fase cair. Walaupun E sama dengan 3 hal tersebut, potensial zeta adalah positif. Zeta 2 adalah nol dan zeta satu adalah negatif. e. Efek Elektrolit (Farmasi fisika : 972) Begitu konsentrasi elektrolit yang ada dalam sistem dinaikkan, efek menahan dari counterion juga bertambah besar. Akibatnya, potensial turun dengan lebih cepat dengan jarak karena ketebalan dari lapisan ganda menyusut. Suatu keadaan serupa terjadi bila valensi dari counterion naik sedang

konsentrasi total dari elektrolit dipertahankan konstan. Efek keseluruhan seringkali menyebabkan suatu penurunan dalam potensial zeta. f. Flokulasi Terkontrol (RPS 18th: 297) Flokulasi terkontrol, jika menggunakan pendekatan formulasi suspensi, formulator mengambil bahan terdispersi yang terdeflokulasi dan terbasahi berusaha membawa ke sekitar flokulasi dengan penambahan bahan pengflokulasi yang sangat umum, bahan pengflokulasi ialah elektrolit, polimer atau surfaktan. Tujuan umum untuk mengontrol proses flokulasi dengan penambahan sejumlah bahan pemflokulasi yang menghasilkan jumlah sedimen maksimum. g. Bahan Pengflokulasi (Lachman PDF ) Elektrolit netral sederhana (1:1) dan (2:1 atau 3:1) dalam larutan mampu mengurangi zeta potensial dari muatan partikel tersuspensi menjadi nol dianggap sebagai bahan pemflokulasi primer. Mekanisme dari aktivitasnya membentuk flok yang stabil telah dijelaskan secara gamblang dalam bab ini. Konsentrasi kecil (0,01-1%) dari elektrolit netral, seperti NaCl atau KCl, sering cukup untuk menginduksi flokulasi dari muatan yang lemah, tidak larut air, non elektrolit organik, seperti steroid. Pada kasus ini dari muatan yang lebih tinggi, polimer tidak larut dan jenis elektrolit pada konsentrasi yang sama (0,01-1%) dari ion divalen atau trivalen larut air, seperti garam kalsium dan aluminium atau sulfat , sitrat, dan fosfat, biasanya diterima untuk mencapai bentuk flok tergantung muatan partikel , positif atau negatif, sering garam-garam ini digunakan berssama-sama dalam formula sebagai pH buffer dan bahan pengflokulasi. h. Bahan Pendeflokulasi ( Lachman PDF : 183) Mekanisme aksinya tidak begitu dipahami, tapi poise elektrolit ini ada untuk memproduksi muatan negatif atau meningkatkan muatan negatif yang sudah ada untuk membantu meningkatkan pendispersian. Pengurangan gaya kohesif antara partikel primer melalui gaya tolak-menolak dari muatan sejenis membantu menghancurkan flok dan aglomerat dan membantu dispersi. Tidak seperti surfaktan, bahan ini tidak menurunkan tegangan antar muka, sebab itu bahan ini tidak atau sedikit memiliki kecendrungan untuk menghasilkan busa atau partikel basah kebanyakan. Deflokulasi, bagaimanapun tidak semuanya dianggap aman secara umum untuk penggunaan internal dan sebagai hasilnya, pendispersi yang hanya dapat terdispersi untuk pemakaian internal adalah lechitin (secara alami terjadi campuran dar fosfamida dengan fosfolipida) yang berhubungan dengan aktivitas untuk mendeflokulasi. Lechitin adalah substansi alami yang terjadi dan bervariasi dalam kelarutan airnya dan kemampuan terdispersinya agar memperoleh hasil yang reproduksibel. Spesifikasi bahan mentah yang sesuai dari lechitin harus dikontrol ketat.

20. a. Uraian Pengental dan Koloid Pengental (Lachman PDF : 184) Koloid pelindung atau hidrofilik seperti gelatin, gum (tragakan, Xantin dll) dan derivat selulosa (Na-CMC, hidroksi profil selulosa, dan hidroksi propil metil selulosa) yang diserap meningkatkan kekuatan dari bentuk lapisan hidrasi sekeliling partikel yang tersuspensi melalui ikatan hidrogen dan interaksi molekul . Sejak bahan-bahan ini mengurangi tegangan antar muka dan tegangan permukaan lebih besar, fungsinya menjadi sangat baik dengan adanya surfaktan .Banyak bahan-bahan pelindung koloid dalam konsentrasi rendah (< 0,1 %) dan penambah kekentalan dalam konsentrasi yang relatif tinggi (> 0,1%). b. Bahan Pensuspensi (RPS 18th : 1304) Emulsi adalah sistem dua fase dimana dua cairan didispersikan dalam bentuk globul melalui cairan lain yang tidak bercampur dengan cairan yang lain. Emulsi distabilkan dan dibentuk oleh bahan pengemulsi. Suspensi didefinisikan sebagai sediaan yang terdiri atas materi kecil yang tidak larut dalam medium pendispersi. Bahan pengemulsi dan pensuspensi digunakan untuk sediaan farmasetik untuk pemakaian oral, parenteral, dan topikal. Bahan-bahan pensuspensi : - akasia (gum arabik) - hidroksipropilmetil selulosa - agar - metil selulosa - asam alginate - octoxynol - sodium alginate - oleyl alkohol - bentonit - polovinil alkohol - carbomer - povidon - carrogeenaan - propilen glikol monostearat - carboksimetilselulosa - sodium lauril sulfat - serbuk selulosa - sorbitan ester - kolesterol - stearil alkohol - gelatin - gum xanthan - hidroksietilselulosa 21. Bahan Pengontrol pH dan buffer Suatu formulasi suspensi farmasetis yang pantas seharusnya stabilitas fisikanya baik selama range yang luas dari nilai pH. Pada pihak lain, jika nilai pH yang spesifik ditemukan penting untuk menghasilkan stabilitas yang optimum dan atau kelarutan minimal dalam pembawa suspensi.Sistem dapat dipertahankan pada nilai pH yang diinginkan dengan penggunaan konsentrasi yang spesifik dari buffer farmasetik yang diterima. Ini khusus penting untuk obat yang mempunyai ionisasi asam atau gugus dasar, kemudian pH dari pembawa sering mempengaruhi kestabilan obat atau kelarutannya. Kurangnya perawatan atau indiskriminasi kegunaan dari garam dan buffer dan bagaimanapun, akan sering mengubah muatan permukaan atau dari partikel tersuspensi. Beberapa efek dapat mempengaruhi kealamian dan stabilitas dari suspensi terflokulasi. Ini khusus nyata saat ion polivalen seperti sitrat dan fosfat digunakan sebagai sistem

pembuffer. Suspensi stabil, obat-obat netral , yng tidak memiliki muatan formal, seperti kortikosteroid biasanya insensitif kepada perubahan pH. Kontrol pH oleh pembuffer dari suspensi. Normal diterima sebagai quality control untuk menentukan pH spesifik yang diinginkan. Dan lagi, komponen pembuffer dan konsentrasinya sering dipilih dalam suatu percobaan dasar agar tidak berefek samping pada stabilitas fisika dari suspensi. 22. Bahan osmotik dan penstabil (Lachman PDF) Diskusi selanjutnya juga menuliskan tentang kegunaan bahan osmotik (NaCl, dll) dan penstabil ( dinatrium edetat dll) kebanyakan adalah yang elektrolit atau partikel elektrolit dalam produk suspensi. Penggantian non elektrolit organik seperti dekstrosa , manitol atau sorbitol untuk garam inorganik dan elektrolit untuk menyeimbangkan osmolaritas dan tonisitas dalam suspensi opthalmik dan injeksi akan sering mengurangi variasi batch yang berhubungan dengan stabilitas fisika ketika bahan-bahan ini digunakan sebagai bahan osmotik dan penstabil. 23. Pewarna, pengaroma dan pewangi (Lachman PDF) Bahan organoleptis seperti pewarna, pengaroma dan pewangi seharusnya tidak mempengaruhi stabilitas fisika dari suspensi topikal atau oral sepanjang formulator menyatakan bahan kationik akan berinteraksi dengan muatan negatif partikel suspensi dan dengan cara demikian berefek samping pada kestabilan fisika. Pada pihak lain, sejak banyak bahan pengaroma dan pewangi tidak larut dalam air. Cairan berminyak biasanya ditambahkan ke dalam batch dalam fase terakhir setelah stabilitas fisika primer dari suspensi telah di susun, formulator harus berjaga-jaga pada kemungkinan bahwa bahan berminyak dapat diserap pada pemukaan partikel tersuspensi dan dengan cara demikian berpengaruh pada kestabilan fisika dari suspensi akhir. 24. Pengawet (Lachman PDF) Pengawet melawan pertumbuahn mikroba merupakan anggapan penting tidak hanya dalam istilah dari efeknya pada stabilitas kimia dari bahan-bahan tetapi juga integritas fisika dalam sistem. Riddick mengindikasikan bahwa banyak sistem dispersi koloidal dinilai tidak stabil karena mereka beraglomerasi dalam waktu itu. Efek ini rupanya tidak disebabkan oleh pengadukan tetapi untuk melanjutkan aktivitas mikroba, yang secara berangsur-angsur mengurangi zeta potensial dari sistem. Jika beberapa sistem telah disiapkan secara tepat, mereka tidak akan mempunyai aglomerasi tetapi telah meninggalkan keadaan koloidal dalam suspensi. Hal yang sama mungkin dikatakan dari sistem yang disiapkan pada awalnya dengan prosedur flokulasi terkontrol dan kemudian deflokulasi dengan tidak adanya pengawet yang cukup. Kemampuan pengawet merupakan masalah serius dalam suspensi antasid dimana nilai pH lebih besar dari 6 atau 7 sering berkompromi dengan keefektifan yang umum digunakan secara oral diterima, sebagai pengawet seperti paraben, benzoat, dan sorbat. Pemanis surfaktan nonionik dan bahan pensuspensi seperti tanah liat, gelatin, lecithin, gum alam dan derivat selulosa adalah bagian suspensi yang

cenderung untuk pertumbuhan mikroba. Penggunaan bahan antimikroba kationik seperti benzalkonium klorida , biasanya dikontraindikasikan karena bahan kationik dapat diinaktifkan oleh komponen formulasi atau mereka dapat mengubah muatan dari partikel tersuspensi. Penyiapan yang baik pada suspensi oral atau topikal tidak harus steril untuk mencegah pertumbuhan mikroba. Penggunaan sejumlah kecil dari propilenglikol (5-15%) dan dinatrium edetat (sekitar 0,1 %) atau pengurangan pH semuanya telah digunakan untuk meningkatkan efisiensi dari sistem pengawet tanpa mengurangi stabilitas fisika dari suspensi farmasetik. Daftar pengawet antimikroba yang umum diguanakan dalam suspensi farmasetik terdapat dalam tabel berikut: Bahan Paraben (Me, Et, Pr, Bu) Konsentrasi (%) 0,2 Keterangan Pensentisisasi potensial, aktivitas kurang di atas pH 7, diinaktivasi oleh konsentrasi tinggi dari surfaktan, stabilitas kurang dalam air, aktif dalam melawan jamur dan ragi, waktu membunuh lambat, sifat rasa kurang Pensensitisasi potensial yang rendah, aktivitas kurang di bawah pH 6, tidak stabil dalam keadaan polietilen, larut dalam air, kompatibel dengagn surfaktan, sifat rasanya baik. Pensensitisasi potensial, aksi pada pH netral, diinaktivasi oleh surfaktan anionik dan polimer, akan mempengaruhi muatan negatif partikel ,larut dalam air, aktivitas kuat oleh EDTA, untuk membunuh cepat, pengawet optalmik. Pensensitisasi kuat, aktivitas baik pada pH 7, diinaktivasi oleh EDTA, waktu membunuh lambat, digunakan dalam injeksi. Pensensitisasi potensial yang rendah, aktif pada pH rendah, penggunaan dakam volume besar parenteral dibatasi , larut dalam air, diinaktivasi dengan konsentrasi tinggi dari

Asam sitrat

0,2

Garam amonium kuartener

0,01

Thimerasol

0,01

Benzilalkohol

1,0

Asam benzoat Glukonat klorheksida

0,2 0,01

Fenil alkohol

1,0

surfaktan , pengawet injeksi dan topikal Aktivitas kurang di atas pH 5, larut dalam air,sifat rasa baik Aktif pada pH 7, larut dalam air, incomp. dengn borat, untuk membunuh cepat, pengawet optahlmik Meningkatkan aktivitas paraben , garam amonium kuartener, dan klorheksidin, larut dalam air, pengawet topikal dan opthalmik.

25. Evaluasi Kestabilan Suspensi (Modern Pharmacy : 291) Intensitas fisika dan kimia sistem ini tidak berbeda dari bentuk sediaan lain. Faktor-faktor yang kestabilan semi padat ; Stabilitas bahan aktif Stabilitas adjuvan Penampilan Warna (perkembangan bau tajam atau kehialangan keharuman) Viskositas Kehilangan air atau komponen pembawa minyak menguap Distribusi fase (homogen atau fase terpisah) Distribusi ukuran partikel fase terdispersi pH Tekstur (aplikasi permukaan atas, kelakuan, kekerasan, lemak, ketebalan) Kontaminasi partikel Kontaminasi mikroba Pembebasan atau bioavailabilitasnya 26. a. Ukuran Partikel Sedimentasi 1. Lachman : 1011 Karena kemampuan mendispersi kembali merupakan salah satu pertimbangan utama dalam menaksir penerimaan pasien terhadap suatu suspensi dan karena endapan yang terbentuk harus dengan mudah didispersikan kembali dengan pengocokan seddang agar menghasilkan sistem homogen, maka pengukuran volume emdapan dam mudahnya ia membentuk dua prosedur evaluasi dasar yang paling umum. Konsep volume endapan (volume sedimentasi) adalah sederhana. Singkatnya, konsep tersebut mempertimbangkan ratio tinggi akhir (Hv) dengan tinggi awal dari suspensi keseluruhan (Ho) pada waktu suspensi

mengendap dalam suatu silinder di bawah kondisi standar. Makin besar fraksi ini, makin baik kemampuan suspensinya. Pembuat formulasi harus memperoleh ratio Hu/Hb dan memplotnya sebagai ordinat dengan waktu sebagai absisnya. Dulu dicatat bahwa walaupun itu konvensional disebut tinggi akhir endapan, akhir sebenarnya berarti tinggi pada tiap waktu tertentu. Satu konsep tambahan harus juga dipertimbangkan oleh pembuat formulasi. Tehnik penyelesaian hanya menghasilkan satu ranking relatif. Ini menunjukkan preparat mana yang terbaik. Ranking ini juga berguna untuk melihat kemungkinan membuat penilaian absolute, hal ini bisa dikerjakan sebagai berikut : derajat pengendapan dapat dihibingkan dengan jumlah sediment yang akan dihasilkan dalam keadaan terdispersi akhir, untuk memperoleh bentuk suspensi yang terdispersi secara sempurna, yang mewakili ruang kosong paling sedikit untuk fase padat dan volume sedimentasi yang paling kecil , elektrolit yang mendorong pengendapan bias ditambahkan atau preparat tersebut bias disentrifugasi. Rasio Hu/Ho yang diamati kemudian merupakan ganbaran paling mendekati yang bisa diperoleh. Diketahui bahwa tinggi akhir dari fase padat setelah pengendapan tergantung pada konsentrasi zat padat dan ukuran partikel. 2. Physphar : 1132- 1133 Volume sedimentasi F, didefinisikan sebagai perbandingan dari volume akhir endapan Vu, terhadap volume awal dari suspensi Vo, sebelum mengendap. Jadi : F = Vu/Vo Volume sedimentasi dapat mempunyai nilai yang berjarak kurang dari 1 sampai lebih dari 1, dan dalam hal ini volume akhir dari endapan (F) adalah lebih kecil dari volume akhir dari suspensi, seperti terlihat pada gambar di bawah dimana F = 0,5. jika volume endapan dalam suatu suspensi yang mengalami flokulasi sama dengan volume awal suspensi, maka F = 1. produk yang demikian dikatakanb keseimbangan flokulasi (flocculation equilibrium) dan menunjukkan tidak adanya supernatant jernih pada pendiaman. F memiliki harga lebih dari 1 yang berarti bahwa volume akhir dari endapan adalah lebih besar dari volume suspensi awal.

150

150 100

150 100 50

50

Volume sedimentasi hanya memberikan jumlah flokulasi secara kualitatif karena adanya titik pembanding yang berarti. Suatu parameter yang berguna untuk flokulasi adalah , derajat flokulasi. Jika dilihat suatu suspensi yang mengalami deflokulasi secara sempurna, volume akhir endapan relatif kecil. Dengan menuliskan volume ini sebagai V, berdasarkan persamaan diatas, diperoleh : F = V/Vo Derajat flokulasi didefinisikan sebagai perbandingan F terhadap F : = F F 3. Modern Pharmacy : 316) Pengukuran volume sedimentasi dihasilkan dengan memberikan formulasi suspensi digunakan dengan sejumlah konstituen untuk mengevaluasi suspensi : Volume sedimentasi, V ditulis : Vs = 100 H Ho Dimana H adalah tinggi akhir, dan Ho adalah tinggi suspensi mulamula. Contohnya ; jika 100 ml formulasi coba terkocok baik, ditempatkan dalam silinder bertingkat dan tinggi mula-mula sedimentasi adalah 20 ml kemudian Vs adalah 20. b. Uraian Redispersibility (Modern Pharmacy : 316) Dalam kenyataannya. Jika suspensi farmasetik menghasilkan sedimentasi dalam pemyimpanan, ini penting bahwa suspensi siap terdispersi sehingga keseragaman dosis tercapai ,sejumlah pengocokan diinginkan untuk mencapai ini dan sebaiknya minimal, formulator seharusnya mempertimbang kan masalah ini 80 tahun yang lalu, Stanlo dan Dekay (1961) kemungkinan adalah orang pertama yang melakukan pengujian redispersibility untuk suspensi farmasi. Beberapa modifikasi prinsip dasar telah digambarkan,

misalnya ; suspensi dapat ditempatkan dalam 100 ml di silinder bertingkat setelah penyimpanan dan sedimentasi, diputar melalui kecepatan 300o, 20 rpm. Poin terakhir diperoleh ketika basis dalam silinder bertingkat bersih dan jernih dari sedimentasi. Tes akhir redispersibility adalah keseragaman dosis obat yang tersuspensi terbawa dalam produk suspensi. c. Uraian Ukuran Partikel 1. Modern Pharmacy : 316 Pengukuran partikel akan mengikuti agregasi atau peertumbuhan kristal yang dievaluasi, spektra ukuran partikel sering digunakan sebagai kontrol kualitas fundamental standar untuk suspensi farmasi. Ukuran partikel sistem disperse juga berefek pada availabilitas biologis obat-obat yang diberikan secara parenteral dan evaluasi invitro. Ruff dan Mueller (1962) menunjukkan bahwa total pengambilan partikel meningkat dengan meningkatkan ukuran partikel, memperbaiki penelitian yang sama dengan lainnya. 2. Lachman : 1015 Tehnik Freeze-Thaw-Cycling khususnya dapat diterapkan untuk menekan suspensi tujuan pengujian kestabilan. Perlakuan ini medorong pertumbuhan partikel dan bias menunjukkan keadaan memungkinkan di masa akan datang setelah penyimpanan lama pada suhu kamar. Dengan demikian penting sekali untuk bersiap-siap terhadap perubahan ukuran agsolut, distribusi ukuran partikel, dan kebiasaan kristal. Distribusi ukuran partikel kadang-kadang ditentukan secara mikroskopik. Metode ini memerlukan suspensi encer yang dihitung dengan bantuan kisi untuk okuler. Dalam beberapa hal, fotomikrograf bisa diambil untuk pencatatan permanent. Metode ini sedikit rukit, terutama bila sampel yang akan dievaluasi berjumlah besar. 27. Uraian Rheology a. Uraian Rheology (Farmasi fisika : 1077) Rheology meliputi pencampuran dan aliran dari bahan, pemasukan ke dalam wadah, pemindahan sebelum digunakan. Apakah dicapai denganpenuangan dari botol, pengeluaran dari tube, atau pelewatan dari suatu jaarum suntik. Rheology dari suatu produk tertentu yang dapat berkisar dalam konsentrasi dari bentuk cair ke semipadat hingga padatan, dapat mempengaruhi penemrimaan terhadap pasien, stabilitas fisika, dan bahkan availabilitas biologis. Jadi, viskositas telah terbukti mempengaruhi laju absorpsi obat dari saluran cerna. Sufat-sifat rheology dari sistem farmasetik dapat mempengaruhi pemilihan alat yang akan digunakan untuk memproses produk tersebut dari pabrik, terlebih lagi tidak adanya perhatian terhadap pemilihan alat ini akan berakibat diperolehnya hasil yang tidak diinginkan, paling tidak karakteristik alirannya.

b. Rheology Suspensi 1. Farmasi Fisika : 1087 Zat-zat yang mempunyai sifat-sifat aliran dilatan adalah suspensisuspensi yang berkonssentrasi tinggi kira-kira 50 % atau lebih dari partikelpartikel kecil yang mengalami deflokuklasi. Sifat aliran dilatan pada keadaan istirahat, partikel-partikel tersebut tersusun rapat dengan volume antar partikel pada keadaan minimum. Tiap jumlah pembawa dalam suspensi cukup untuk mengisi volume ini dan menyebabkan partikel bergerak dari suatu tempat ke tempat lainnya dalam rate of shear rendah. Jadi, seseorang bisa menuangkan suspensi dilatan dari botol karena pada kondisi ini, suspensi tersebut berbentuk cair. Pada saat rate of shear meningkat, bulk dari sistem terdebut mengembang atau memuai (dilate). 2. Lachman :1013 Sebagian besar penelitian dari reologi suspensi telah dikerjakan pada rate of shear tinggi dan pada sistem yang harus dibuat seragam sebelum dievaluasi untuk tujuan sekarang, pentingnya penggunaan rate of shear yang rendah dan sampel tidak terganggu, tidak dapat ditekankan kelebihan. Alasan utama untuk ini adalah kenyataan bahwa struktur yang dicapai pada pendiaman adalah apa yang harus dievaluasi. Metode reology praktis meliputi penggunaan viskometer Brookfield yang dipasang pada landasan berdiri. Sumbu batang T untuk turun perlahan ke suspensi dan pembasahan pada viskometer tersebut kemudian merupakan ukuran ketahanan yang terdapat pada berbagai level dalam suatu sediaan. Metode yang menggabungkan penggunaan tolak reologis dan tolak ukur sedimentasi digambarkan oleh hasil kerja Foernzler, Martin, dan Banler yang mengkaji pengaruh thiksotropi terhadap kestabilan. 3. Parrot : 347 Efek sifat rheological suspensi dan karakteristik serbuk tersuspensi dalam availabilitas protein penicillin G dan pemberian intramuskuler dinyatakan sebagai berikut : Sodium sitrat 15,00 g Polisorbat 80 10,00 g Metil paraben 1,00 g Propil paraben 0,11 g Air steril untuk injeksi 545,00 mL Catatan ; pembawa untuk penicillin injeksi Faktor fisik penting suspensi adalah struktur penghancurannya dan persentase zat padat. Dalam suspensi cair, penicillin G bahan padat tinggi berisi 40-90 % biasanya efektif dalam menunda absorpsi untuk memberi efek repository, untuk menjamin efek ini, penghancuran atau yield value suspensi harus lebih besar dari 100,000 dyne/cm. Sifat fisika penting serbuk adalah permukaan khususnya dan distribusi ukuran partikelnya..