GLUKOKORTIKOID

Korteks adrenal mensintesis kedua kortikosteroid, didasarkan pada inti 21-

karbon, dan beberapa hormon seks, terutama androgen, didasarkan pada inti 19-
karbon. Kortikosteroid secara tradisional dibagi menjadi glukokortikoid, dimana
kortisol (hidrokortison) adalah contoh endogen yang paling penting, dan
mineralokortikoid, dimana aldosteron merupakan salah satu contoh yang penting.
Glukokortikoid endogen berada di bawah kontrol dari hipotalamus dan hipofisis,
melalui pelepasan hormon corticorelin dan corticotropin
atau ACTH. Sebagai balasannya glukokortikoid bertindak untuk menghambat
produksi dan pelepasan melepaskan hormon ini oleh mekanisme umpan balik
negatif. Sistem ini dikenal secara kolektif sebagai hipotalamus-hipofisis -
adrenal (HPA). Sekresi aldosteron, dengan sebaliknya, berada di bawah kendali
reninangiotensin sistem. Peran mineralokortikoid utama adalah pada cairan dan
keseimbangan elektrolit. Hormon ini meningkatkan reabsorpsi natrium di ginjal
dan karenanya memperluas ekstraselular volume cairan, dan mereka
meningkatkan ekskresi ginjal kalium dan H +. Peran glukokortikoid luas, mereka
memiliki efek anti-inflamasi kuat dan efek imunosupresif, setidaknya sebagian
melalui penghambatan rilis berbagai sitokin, dan terutama yang ini yang
bermanfaat klinis. Mereka juga memiliki efek metabolik : konsentrasi glukosa
darah dipertahankan atau ditingkatkan oleh penurunan perifer glukosa,
pemanfaatan dan peningkatan glukoneogenesis ; deposisi glikogen, pemecahan
protein, dan lipolisis meningkat, dan efek pada penyerapan kalsium dan ekskresi
menyebabkan penurunan simpanan kalsium tubuh. Glukokortikoid memfasilitasi
aksi zat endogen aktif lainnya, dan mempengaruhi fungsi sistem kardiovaskular,
ginjal, otot rangka dan SSP. Banyak congeners sintetis dan turunan dari
kortikosteroid tersedia. Kortikosteroid utama yang digunakan sistemik adalah
senyawa hidroksi (alkohol). Mereka relatif tidak larut dalam air dan garam
natrium dari fosfat atau suksinat ester umumnya digunakan untuk memberikan
bentuk yang larut dalam air untuk suntikan atau solusi. Ester tersebut mudah
dihidrolisis dalam tubuh. Berbagai hubungan struktur - aktivitas dipahami
untuk kortikosteroid dan telah memanfaatkan dalam pengembangan senyawa
baru. Kehadiran gugus hidroksil pada posisi 11 tampaknya menjadi penting untuk
aktivitas glukokortikoid, sementara hidroksil pada posisi 21 diperlukan untuk
aktivitas mineralokortikoid. Fluorinasi pada posisi 9 meningkatkan aktivitas baik
mineralokortikoid dan glukokortikoid. Pergantian pada karbon 16 (seperti dalam
betametason, deksametason, atau triamsinolon) hampir menghilangkan aktivitas
mineralokortikoid. Esterifikasi kortikosteroid pada posisi 17 atau 21 dengan asam
lemak umumnya meningkatkan aktivitas topikal. Pembentukan acetonides siklik
pada posisi 16 dan 17 selanjutnya akan meningkatkan aktivitas anti-inflamasi
topikal, biasanya tanpa meningkatkan aktivitas sistemik glukokortikoid. Dalam
literatur medis dan farmakologis kortikosteroid tanpa esterifikasi telah sering
digunakan baik bentuk teresterifikasi maupun non-esterifikasi bentuk dan tidak
selalu jelas bagi yang membentuk referensi dibuat. Bentuk non esterifikasi
memenuhi syarat oleh frase ' bebas alkohol ' (Sweetman, 2009).

KATZUNG

Korteks adrenal melepaskan sejumlah besar steroid ke dalam sirkulasi. Beberapa
memiliki aktivitas biologis minimal dan berfungsi terutama sebagai prekursor, dan
ada beberapa yang tidak memiliki fungsi memiliki telah ditemukan. Steroid
hormon dapat diklasifikasikan sebagai orang-orang memiliki efek penting pada
metabolisme perantara dan kekebalan tubuh function (glukokortikoid) , terutama
mereka yang memiliki garam-penahan. Kegiatan (mineralokortikoid) , dan mereka
yang memiliki androgenik atau aktivitas estrogenik. Pada manusia, glukokortikoid
utama adalah kortisol dan mineralokortikoid yang paling penting adalah
aldosteron. Secara kuantitatif, dehydroepiandrosterone (DHEA) dalam bentuk
sulfat nya (DHEAS) adalah androgen adrenal utama. Namun, DHEA dan dua
androgen adrenal lainnya, androstenediol dan androstenedion, merupakan
androgen lemah atau (dengan konversi) estrogen. Androgen adrenal merupakan
prekursor utama endogen estrogen pada wanita setelah menopause dan pada
pasien yang lebih muda di antaranya fungsi ovarium kekurangan atau tidak ada.

Farmakodinamik
Mekanisme Aksi
Sebagian besar efek yang diketahui dari glukokortikoid dimediasi oleh
didistribusikan secara luas reseptor glukokortikoid. Protein ini adalah anggota
superfamili reseptor nuklir, yang meliputi steroid, sterol (vitamin D), tiroid, asam
retinoat, dan banyak lainnya reseptor dengan ligan tidak diketahui atau tidak ada
(reseptor yatim). Semua reseptor ini berinteraksi dengan promotor-dan mengatur
transkripsi gen target. Dalam adanya ligan hormonal, reseptor glukokortikoid
terutama sitoplasma, di kompleks oligomer dengan heat-shock protein (hsp).
Yang paling penting dari ini adalah dua molekul Hsp90, meskipun protein lain
yang pasti terlibat . gratis hormon dari plasma dan cairan interstitial memasuki sel
dan mengikat reseptor, mendorong perubahan konformasi yang memungkinkan
untuk memisahkan dari heat shock protein. Ligan - bound kompleks reseptor
kemudian secara aktif diangkut ke dalam inti, mana ia berinteraksi dengan DNA
dan protein nuklir. Sebagai homodimer a, ia mengikat unsur reseptor
glukokortikoid (Gres) dalam promotor gen responsif. GRE terdiri dari dua urutan
palindromic yang mengikat dimer reseptor hormon. Selain mengikat Gres,
reseptor ligan terikat juga membentuk kompleks dengan dan mempengaruhi
fungsi transkripsi lainnya faktor, seperti AP1 dan NF -kB , yang bekerja pada
non-GREcontaining promotor, untuk berkontribusi pada regulasi transkripsi gen
responsif mereka. Faktor transkripsi ini memiliki luas tindakan pada regulasi
faktor pertumbuhan, sitokin proinflamasi, dll, dan untuk sebagian besar
memediasi anti-pertumbuhan, antiinflamasi, dan efek imunosupresif
glukokortikoid. Dua gen untuk reseptor kortikoid telah diidentifikasi : satu
encoding reseptor glukokortikoid klasik (GR) dan yang lainnya
encoding reseptor mineralokortikoid (MR). Splicing alternatif reseptor
glukokortikoid manusia pra-mRNA menghasilkan dua sangat isoform homolog ,
disebut HGR alpha dan beta HGR. GR alpha adalah reseptor glukokortikoid ligan
- diaktifkan klasik yang, dalam keadaan hormon - terikat , memodulasi ekspresi
glukokortikoid - responsif gen . Sebaliknya , HGR beta tidak
mengikat glukokortikoid dan transcriptionally tidak aktif . Namun,
HGR beta mampu menghambat efek hormon - diaktifkan HGR
alpha gen glukokortikoid - responsif , memainkan peran
inhibitor endogen fisiologis yang relevan dari glukokortikoid
tindakan. Baru-baru ini menunjukkan bahwa dua transkrip alternatif HGR
memiliki delapan situs inisiasi penerjemahan yang berbeda ; yaitu , pada manusia
sel mungkin ada sampai 16 GR dan GR isoform , yang mungkin
membentuk hingga 256 homodimers dan heterodimer dengan transkripsi yang
berbeda dan mungkin kegiatan non-transkripsi. variabilitas ini
menunjukkan bahwa kelas ini penting reseptor steroid memiliki kompleks
kegiatan stochastic. Isoform reseptor glukokortikoid prototipe terdiri dari
sekitar 800 asam amino dan dapat dibagi menjadi tiga fungsional
domain. The domain glukokortikoid mengikat adalah
terletak di karboksil terminal molekul. DNAbinding The
domain terletak di tengah-tengah protein dan berisi sembilan residu sistein .
Wilayah ini lipatan ke dalam " dua jari "
struktur distabilkan oleh ion seng terhubung ke sistein membentuk
dua tetrahedrons . Ini bagian dari molekul mengikat ke Gres
yang mengatur aksi glukokortikoid pada glukokortikoid diatur
gen . Jari-jari seng merupakan struktur dasar dimana
Domain DNA - mengikat mengakui sekuens asam nukleat spesifik .
The domain amino - terminal yang terlibat dalam transactivation yang
aktivitas reseptor dan meningkatkan kekhususan .
Interaksi reseptor glukokortikoid dengan Gres atau
faktor transkripsi lainnya difasilitasi atau dihambat oleh beberapa
keluarga protein yang disebut reseptor steroid coregulators , dibagi
ke coactivators dan ko-represor . The coregulators melakukan ini dengan
melayani sebagai jembatan antara reseptor dan nuklir lainnya
protein dan dengan mengungkapkan aktivitas enzimatik seperti histone
Acetylase atau deacetylase , yang mengubah konformasi
nukleosom dan transcribability gen .
Antara 10 % dan 20 % dari gen diekspresikan dalam sel diatur
oleh glukokortikoid . Jumlah dan afinitas reseptor untuk
hormon , komplemen dari faktor transkripsi dan coregulators ,
dan pasca - transkripsi peristiwa menentukan spesifisitas relatif
tindakan hormon ini dalam berbagai sel . Efek dari
glukokortikoid terutama karena protein disintesis dari
mRNA ditranskripsi dari gen target mereka .
Beberapa efek glukokortikoid dapat dikaitkan dengan mereka
mengikat reseptor mineralokortikoid ( MR ) . Memang , MR mengikat
aldosteron dan kortisol dengan afinitas yang sama . Sebuah mineralokortikoid
efek kortisol dihindari dalam beberapa jaringan dengan ekspresi 11 -
hidroksisteroid dehidrogenase tipe 2 , enzim yang bertanggung jawab untuk
biotransformasi untuk derivatif 11 - keto ( cortisone ) , yang memiliki
afinitas minimal untuk reseptor aldosteron .
Baru-baru ini , GR ditemukan untuk berinteraksi dengan CLOCK/BMAL-1 ,
transkripsi faktor dimer dinyatakan dalam semua jaringan dan pembangkit
irama sirkadian dari sekresi kortisol di suprachiasmatic yang
nukleus hipotalamus . CLOCK adalah asetiltransferase yang
acetylates wilayah engsel GR , menetralkan transkripsi nya
aktivitas dan sehingga rendering jaringan target resisten terhadap glukokortikoid .
Menariknya , sensitivitas jaringan target glukokortikoid
irama yang dihasilkan dalam fase terbalik dengan yang beredar kortisol
konsentrasi , menjelaskan peningkatan sensitivitas organisme
administrasi malam glukokortikoid .
Efek Prompt seperti penekanan umpan balik awal hipofisis
ACTH terjadi dalam beberapa menit dan terlalu cepat untuk dijelaskan pada
dasar transkripsi gen dan sintesis protein . Hal ini tidak diketahui bagaimana
efek ini dimediasi . Di antara mekanisme yang diusulkan adalah
efek langsung pada reseptor membran sel untuk hormon atau nongenomic
efek dari reseptor glukokortikoid hormon - terikat klasik .
Reseptor membran diduga mungkin sama sekali berbeda dari
reseptor intraseluler dikenal . Baru-baru ini , semua reseptor steroid
( kecuali MR ) yang terbukti memiliki motif yang palmitoylation
memungkinkan penambahan enzimatik lokalisasi palmitat dan peningkatan
reseptor di sekitar membran plasma . Reseptor tersebut
tersedia untuk interaksi langsung dengan dan efek pada berbagai
membraneassociated
atau protein sitoplasma tanpa perlu masuk ke
inti dan induksi tindakan transkripsi .
B. fisiologis Efek
Glukokortikoid memiliki efek luas karena memengaruhi
fungsi sebagian besar sel dalam tubuh . The metabolik utama
konsekuensi sekresi atau administrasi glukokortikoid adalah

karena tindakan langsung dari hormon-hormon dalam sel . Namun, beberapa
efek penting adalah hasil dari respon homeostatis oleh insulin
dan glukagon . Meskipun banyak dari efek glukokortikoid yang
berhubungan dengan dosis dan menjadi diperbesar ketika jumlah besar yang
diberikan untuk tujuan terapeutik , ada juga efek - lain
disebut permisif efek - tanpa yang banyak fungsi yang normal
menjadi kekurangan . Sebagai contoh, respon vaskular dan bronkial
otot polos untuk katekolamin berkurang dalam
adanya kortisol dan dikembalikan dengan jumlah yang fisiologis ini
glukokortikoid . Demikian pula, respon lipolitik dari sel-sel lemak untuk
katekolamin , ACTH , dan hormon pertumbuhan yang dilemahkan dalam
tidak adanya glukokortikoid .
C. Efek Metabolik
The glukokortikoid memiliki efek yang berhubungan dengan dosis penting pada
karbohidrat ,
protein , dan metabolisme lemak . Efek yang sama bertanggung jawab
untuk beberapa efek samping serius yang berhubungan dengan mereka
digunakan dalam dosis terapi . Glukokortikoid merangsang dan diperlukan
untuk glukoneogenesis dan sintesis glikogen dalam keadaan puasa .
Mereka merangsang fosfoenolpiruvat carboxykinase , glukosa - 6 -
fosfatase , dan glikogen sintase dan pelepasan asam amino
dalam perjalanan katabolisme otot .
Glukokortikoid meningkatkan kadar glukosa serum dan dengan demikian
merangsang
pelepasan insulin dan menghambat penyerapan glukosa oleh otot
sel , sementara mereka merangsang hormon lipase sensitif dan dengan demikian
lipolisis . Sekresi insulin meningkat merangsang lipogenesis
dan untuk tingkat yang lebih rendah menghambat lipolisis , yang mengarah ke
kenaikan bersih
penumpukan lemak yang dikombinasikan dengan peningkatan pelepasan asam
lemak dangliserol ke dalam sirkulasi .
Hasil bersih dari tindakan ini yang paling jelas dalam puasa
negara , ketika pasokan glukosa dari glukoneogenesis , rilis
asam amino dari katabolisme otot , penghambatan perifer
penyerapan glukosa , dan stimulasi lipolisis semua berkontribusi
untuk pemeliharaan pasokan glukosa yang memadai ke otak .
D. katabolik dan Antianabolic Efek
Meskipun glukokortikoid merangsang RNA dan protein sintesis
dalam hati , mereka memiliki efek katabolik dan antianabolic di limfoid
dan jaringan ikat , otot , lemak perifer , dan kulit .
Jumlah supraphysiologic glukokortikoid menyebabkan penurunan
massa otot dan kelemahan dan penipisan kulit . katabolik
dan efek antianabolic pada tulang adalah penyebab osteoporosis pada
Sindrom Cushing dan memaksakan keterbatasan utama dalam jangka panjang
penggunaan terapi glukokortikoid . Pada anak-anak , glukokortikoid
mengurangi pertumbuhan . Efek ini mungkin sebagian dicegah dengan
administrasi hormon pertumbuhan dalam dosis tinggi , tapi penggunaan ini
hormon pertumbuhan tidak dianjurkan .
E. Anti - inflamasi dan imunosupresif Efek
Glukokortikoid secara dramatis mengurangi manifestasi inflamasi .
Hal ini disebabkan efek mendalam terhadap konsentrasi ,
distribusi, dan fungsi leukosit perifer dan untuk mereka
efek penekanan pada sitokin inflamasi dan kemokin
dan mediator peradangan lainnya . Peradangan , terlepas
penyebabnya , ditandai dengan ekstravasasi dan infiltrasi
leukosit ke dalam jaringan yang terkena . Peristiwa ini dimediasi oleh
serangkaian kompleks interaksi molekul adhesi sel putih
dengan orang-orang pada sel endotel dan dihambat oleh glukokortikoid .
Setelah dosis tunggal glukokortikoid short -acting , yang
konsentrasi neutrofil dalam meningkatkan sirkulasi sementara
limfosit ( sel T dan B ) , monosit , eosinofil , dan basofil
menurun. Perubahan tersebut maksimal pada 6 jam dan hilang
dalam 24 jam . Peningkatan neutrofil adalah karena baik untuk
peningkatan masuknya ke dalam darah dari sumsum tulang dan ke
penurunan migrasi dari pembuluh darah , yang mengarah ke pengurangan
jumlah sel pada tempat inflamasi . pengurangan
dalam sirkulasi limfosit , monosit , eosinofil , dan basofil
terutama hasil dari gerakan mereka dari tempat tidur vaskular untuk
jaringan limfoid .
Glukokortikoid juga menghambat fungsi makrofag jaringan
dan antigen-presenting sel lainnya . Kemampuan ini
sel untuk merespon antigen dan mitogens berkurang . efeknya
pada makrofag terutama ditandai dan membatasi kemampuan mereka untuk
phagocytose dan membunuh mikroorganisme serta menghasilkan tumor
necrosis factor - , interleukin - 1 , metalloproteinase , dan plasminogen
aktivator . Kedua makrofag dan limfosit menghasilkan kurang
interleukin - 12 dan interferon - , induser penting dari sel TH1
aktivitas , dan imunitas seluler .
Selain efeknya terhadap fungsi leukosit , glukokortikoid
mempengaruhi respon inflamasi dengan mengurangi prostaglandin tersebut,
leukotrien , dan platelet -activating factor sintesis
yang dihasilkan dari aktivasi fosfolipase A 2 . Akhirnya , glukokortikoid
mengurangi ekspresi cyclooxygenase - 2 , yang diinduksi
bentuk enzim ini , sel-sel inflamasi , sehingga mengurangi
jumlah enzim yang tersedia untuk menghasilkan prostaglandin (lihat
Bab 18 dan 36 ) .
Glukokortikoid menyebabkan vasokonstriksi bila diterapkan secara langsung
pada kulit , mungkin dengan menekan degranulasi sel mast . mereka
juga menurunkan permeabilitas kapiler dengan mengurangi jumlah
histamin yang dilepaskan oleh basofil dan sel mast .
Efek anti - inflamasi dan imunosupresif glukokortikoid
sebagian besar disebabkan oleh tindakan yang dijelaskan di atas . di
manusia , aktivasi komplemen tidak berubah , namun efeknya
terhambat. Produksi antibodi dapat dikurangi dengan dosis besar
steroid , meskipun tidak dipengaruhi oleh dosis sedang (misalnya , 20 mg / d
prednisone ) .
Efek anti - inflamasi dan imunosupresif
agen ini secara luas berguna terapi tetapi juga bertanggung jawab
untuk beberapa efek samping yang paling serius (lihat teks yang
berikut ) .
F. Efek Lain
Glukokortikoid memiliki efek penting pada sistem saraf .
Insufisiensi adrenal menyebabkan perlambatan ditandai ritme alpha
dari electroencephalogram dan berhubungan dengan depresi .
Peningkatan jumlah glukokortikoid sering menghasilkan perilaku
gangguan pada manusia : awalnya insomnia dan euforia dan kemudian
depresi . Dosis besar glukokortikoid dapat meningkatkan
tekanan intrakranial ( pseudotumor cerebri ) .
Glukokortikoid diberikan kronis menekan pelepasan pituitary
ACTH , hormon pertumbuhan , hormon thyroid-stimulating , dan
hormon luteinizing .
Dosis besar glukokortikoid telah dikaitkan dengan
pengembangan ulkus peptikum , mungkin dengan menekan lokal
respon imun terhadap Helicobacter pylori . Mereka juga mempromosikan
redistribusi lemak dalam tubuh , dengan peningkatan visceral , wajah ,
nuchal , dan lemak supraklavikula , dan mereka muncul untuk memusuhi
efek vitamin D pada penyerapan kalsium . The glukokortikoid
juga memiliki efek penting pada sistem hematopoietik . tambahan
efek mereka pada leukosit , mereka meningkatkan jumlah
trombosit dan sel darah merah .
Defisiensi kortisol dalam gangguan fungsi ginjal ( terutama
filtrasi glomerulus ) , ditambah sekresi vasopressin , dan
kemampuan berkurang untuk mengekskresikan kelebihan air .
Glukokortikoid memiliki efek penting pada pengembangan
paru-paru janin . Memang , perubahan struktural dan fungsional dalam
paru-paru waktu dekat, termasuk produksi paru permukaan -
bahan aktif yang diperlukan untuk menghirup udara ( surfaktan ) , adalah
dirangsang oleh glukokortikoid


Korteks adrenal menghasilkan tiga kelas utama
steroid : ( 1 ) glukokortikoid , ( 2 ) mineralokortikoid , dan
( 3 ) androgen adrenal . Akibatnya , fungsi adrenal yang normal
penting untuk modulasi metabolisme perantara
dan respon imun melalui glukokortikoid ;
tekanan darah , volume yang pembuluh darah , dan elektrolit melalui
mineralocorticoids ; dan karakteristik seksual sekunder
( pada wanita ) melalui androgens.The sumbu adrenal memainkan
peran penting dalam respon stres dengan meningkatkan cepat
tingkat kortisol . Gangguan Adrenal termasuk hyperfunction
( Cushing syndrome ) dan hipofungsi ( insufisiensi adrenal ) ,
serta berbagai kelainan genetik
steroidogenesis .
nomenklatur STEROID
Struktur dasar steroid dibangun di atas sebuah cincin lima
inti (Gambar 5-1 ) . Atom karbon diberi nomor dalam
urutan dimulai dengan cincin A. steroid adrenal
berisi baik 19 atau 21 karbon atoms.The C19 steroid
GANGGUAN DARI adrenal CORTEX
memiliki kelompok metil pada C - 18 dan C - 19 . C19 steroid
dengan kelompok keton pada C - 17 yang disebut 17 - ketosteroids ;
C19 steroid memiliki aktivitas terutama androgenik .
The C21 steroid memiliki rantai sisi 2 - karbon ( C - 20 dan
C - 21 ) yang terpasang pada posisi 17 dan kelompok metil pada
C - 18 dan C - 19 ; Steroid C21 dengan gugus hidroksil pada
posisi 17 yang disebut 17 - hydroxycorticosteroids.The C21
steroid telah baik glukokortikoid atau mineralokortikoid
properti .
BIOSINTESIS OF STEROID adrenal
Kolesterol , berasal dari diet dan dari endogen
sintesis , adalah substrat untuk steroidogenesis . serapan
kolesterol oleh korteks adrenal dimediasi oleh
low-density lipoprotein ( LDL ) jangka panjang receptor.With
stimulasi korteks adrenal oleh adrenokortikotropik
hormone ( ACTH ) , jumlah reseptor LDL
increases.The tiga jalur biosintesis utama adrenal
menyebabkan produksi glukokortikoid ( kortisol ) ,
mineralokortikoid ( aldosteron ) , dan androgen adrenal
( dehydroepiandrosterone ) . Zona terpisah dari adrenal

korteks mensintesis hormon tertentu (Gambar 5-2 ) . ini
zonasi disertai dengan ekspresi selektif
gen yang mengkode enzim unik untuk formasi
dari setiap jenis steroid : sintase aldosteron biasanya
dinyatakan hanya di luar ( glomerulosa ) lapisan sel , sedangkan
21 - dan 17 - hidroksilase dinyatakan dalam ( inner ) fasciculatareticularis
lapisan sel , yang merupakan situs kortisol dan
androgen biosintesis , masing-masing.
TRANSPORT STEROID
Kortisol bersirkulasi dalam plasma kortisol sebagai bebas , proteinbound
kortisol , kortisol dan metabolit . Kortisol bebas adalah
hormon aktif secara fisiologis yang tidak proteinbound
dan karena itu dapat bertindak langsung pada situs jaringan .
Biasanya , < 5 % sirkulasi kortisol bebas . hanya
kortisol terikat dan metabolitnya yang disaring di
glomerulus . Peningkatan kuantitas steroid gratis
diekskresikan dalam urin di negara-negara yang ditandai dengan hipersekresi
kortisol , karena fraksi terikat dari
kortisol plasma meningkat . Plasma memiliki dua kortisol - mengikat
sistem . Salah satunya adalah afinitas tinggi , kapasitas rendah 2 - globulin
disebut transcortin atau kortisol -binding globulin ( CBG ) , dan
yang lainnya adalah afinitas rendah , protein berkapasitas tinggi , albumin .
Kortisol mengikat CBG berkurang di daerah peradangan ,
sehingga meningkatkan konsentrasi lokal kortisol gratis .
Ketika konsentrasi kortisol adalah > 700 nmol / L
( 25 mg / dL ) , bagian dari kelebihan mengikat albumin , dan
proporsi yang lebih besar dari biasanya beredar terikat . CBG
meningkat di negara-negara yang tinggi - estrogen ( misalnya kehamilan , lisan
administrasi kontrasepsi ) . Kenaikan CBG adalah
disertai dengan kenaikan paralel dalam protein terikat kortisol ,
dengan hasil bahwa total konsentrasi kortisol plasma
terangkat . Namun, tingkat kortisol bebas mungkin
tetap normal , dan manifestasi dari glukokortikoid
kelebihan yang absen . Kebanyakan analog glukokortikoid sintetik
mengikat kurang efisien untuk CBG ( ~ 70 % mengikat) . ini mungkin
menjelaskan kecenderungan beberapa analog sintetis untuk
menghasilkan efek cushingoid pada dosis rendah . metabolit kortisol
secara biologis aktif dan mengikat hanya lemah untuk beredar
protein plasma .
Aldosteron terikat dengan protein untuk sebagian kecil
dari kortisol , dan ultrafiltrasi dari plasma mengandung sebagai
sebanyak 50 % sirkulasi aldosteron .
METABOLISME STEROID DAN EKSKRESI
glukokortikoid
Sekresi kortisol harian berkisar antara 40 dan
80 umol ( 15 dan 30 mg , 8-10 mg/m2 ) , dengan diucapkan
konsentrasi plasma cycle.The sirkadian kortisol ditentukan
oleh laju sekresi , laju inaktivasi , dan
laju ekskresi kortisol bebas . Hati adalah utama
organ yang bertanggung jawab untuk inaktivasi steroid . Sebuah enzim utama
mengatur metabolisme kortisol adalah 11 - hidroksisteroid
dehidrogenase ( 11 - HSD ) . Ada dua isoform : 11 -
HSD 1 diekspresikan terutama di hati dan bertindak sebagai
reduktase , mengubah kortison tidak aktif untuk aktif
glukokortikoid , kortisol ; yang 11 - HSD 2 isoform dinyatakan
di sejumlah jaringan dan mengkonversi kortisol ke tidak aktif
metabolit , kortison . Mutasi pada gen yang HSD111
terkait dengan cepat omset kortisol , yang menyebabkan aktivasi
dari hipotalamus-hipofisis - adrenal ( HPA) dan
produksi androgen adrenal yang berlebihan pada wanita . dalam hewan
model , ekspresi omentum kelebihan 11 - HSD 1 meningkat
produksi glukokortikoid lokal dan berhubungan dengan pusat
obesitas dan resistensi insulin . Reaksi oksidatif
11 - HSD 1 meningkat pada hipotiroidisme . Mutasi pada
Gen HSD112 menyebabkan sindrom mineralokortikoid jelas
berlebih , mencerminkan inaktivasi cukup kortisol dalam
ginjal , sehingga tidak pantas kortisol aktivasi
reseptor mineralokortikoid ( lihat di bawah ) .
mineralokortikoid
Pada individu dengan asupan garam normal, rata-rata harian
sekresi aldosteron berkisar antara 0,1 dan 0,7 umol
( 50 dan 250 mg) . Selama bagian tunggal melalui
hati , > 75 % sirkulasi aldosteron biasanya tidak aktif
oleh konjugasi dengan asam glukuronat . Namun,
dalam kondisi tertentu , seperti gagal kongestif , ini
laju inaktivasi berkurang .
Androgen adrenal
The androgen utama yang disekresi oleh adrenal adalah dehydroepiandrosterone
( DHEA ) dan ester asam sulfat yang
( DHEAS ) . Sekitar 15-30 mg dari senyawa ini