STEP 7 LBM 2 SARAF

1. Mekanisme pasien mengeluh nyeri kepala hebat pada sisi

kepala sebelah kanan dan didaerah sekitar bola mata nyeri?

Struktur peka nyeri pada extra Dan intra cranium

* Struktur peka nyeri extra cranium :
kulit kepala, periosteum,
arteri2 (a. frontalis, a.temporalis, a.occipitalis);
saraf2 (n.frontalis, n.temporalis, n.occipitalis mayor / minor)
otot2 (m.frontalis, m.temporalis, m.occipitalis)
* Struktur peka nyeri intracranium :
duramater (spjg a.meningeal, sekitar sinus venosus, basis cranii, dan
tentorium serebelli)
leptomenings sekitar arteri besar di basis crania
bag. Prox atau basal arteri, vena, saraf, tertentu (V, VII, IX, Nn.
Spinales)
Struktur yang tidak peka terhadap nyeri :
tulang kepala, parenchym otak, ependym ventrikel, plexus
choroideus, sebagian besar duramater dan piamater yang meliputi
konveksitas otak.
Nyeri kepala dipengaruhi oleh nukleus trigeminoservikalis yang
merupakan nosiseptif yang penting untuk kepala, tenggorokan dan
leher bagian atas. Semua aferen nosiseptif dari saraf trigeminus,
fasial, glosofaringeus, vagus, dan saraf dari C1 3 beramifikasi
pada grey matter area ini. Nukleus trigeminoservikalis terdiri dari
tiga bagian yaitu pars oralis yang berhubungan dengan transmisi
sensasi taktil diskriminatif dari regio orofasial, pars interpolaris yang
berhubungan dengan transmisi sensasi taktil diskriminatif seperti
sakit gigi, pars kaudalis yang berhubungan dengan transmisi
nosiseptif dan suhu.
Terdapat over lapping dari proses ramifikasi pada nukleus ini seperti
aferen dari C2 selain beramifikasi ke C2, juga beramifikasi ke C1 dan
C3. Selain itu, aferen C3 juga akan beramifikasi ke C1 dan C2. Hal ini
lah yang menyebabkan terjadinya nyeri alih dari pada kepala dan
leher bagian atas.
Nyeri alih biasanya terdapat pada oksipital dan regio fronto orbital
darikepala dan yang jarang adalah daerah yang dipersarafi oleh
nervus maksiliaris dan mandibularis. Ini disebabkan oleh aferen
saraf tersebut tidak atau hanya sedikit yang meluas ke arah kaudal.
Lain halnya dengan saraf oftalmikus dari trigeminus. Aferen saraf ini
meluas ke pars kaudal.

Saraf trigeminus terdiri dari 3 yaitu V1, V2, dan V3. V1 , oftalmikus,
menginervasi daerah orbita dan mata, sinus frontalis, duramater
dari fossa kranial dan falx cerebri serta pembuluh darah yang
berhubungan dengan bagian duramater ini.
V2, maksilaris, menginervasi daerah hidung, sinus paranasal, gigi
bagian atas, dan duramater bagian fossa kranial medial. V3,
mandibularis, menginervasi daerah duramater bagian fossa cranial
medial, rahang bawah dan gigi, telinga, sendi temporomandibular
dan otot menguyah (lihat gambar 3).
Selain saraf trigeminus terdapat saraf kranial VII, IX, X yang
innervasi meatus auditorius eksterna dan membran timfani. Saraf
kranial IX menginnervasi rongga telinga tengah, selain itu saraf
kranial IX dan X innervasi faring dan laring.
Servikalis yang terlibat dalam sakit kepala adalah C1, C2, dan C3.
Ramus dorsalis dari C1 menginnervasi otot suboccipital triangle obliquus superior, obliquus inferiorda n rectus capitis posterior
majorda n minor. Ramus dorsalis dari C2 memiliki cabang lateral
yang masuk ke otot leher superfisial posterior,longis simus capitisda
n splenius sedangkan cabang besarnya bagian medial menjadi
greater occipital nerve. Saraf ini mengelilingi pinggiran bagian
bawah dari obliquus inferior, dan balik ke bagian atas serta ke
bagian belakang melalui semispinalis capitis, yang mana saraf ini di
suplai dan masuk ke kulit kepala melalui lengkungan yang dikelilingi
oleh superior nuchal line dan the aponeurosis of trapezius. Melalui
oksiput, saraf ini akan bergabung dengan saraf lesser occipital yang
mana merupakan cabang dari pleksus servikalis dan mencapai kulit
kepala melalui pinggiran posterior dari sternokleidomastoid. Ramus
dorsalis dari C3 memberi cabang lateral ke\
longissimus
capitisda n splenius. Ramus ini membentuk 2 cabang medial.
Cabang superfisial medial adalah nervus oksipitalis ketiga yang
mengelilingi sendi C2-3 zygapophysialbagian lateral dan posterior
Daerah sensitif terhadap nyeri kepala dapat dibagi menjadi 2 bagian
yaitu intrakranial dan ekstrakranial. Intrakranial yaitu sinus venosus,
vena korteks serebrum, arteri basal, duramater bagian anterior, dan
fossa tengah serta fossa posterior. Ektrakranial yaitu pembuluh
darah dan otot dari kulit kepala, bagian dari orbita, membran
mukosa dari rongga nasal dan paranasal, telinga tengah dan luar,
gigi, dan gusi. Sedangkan daerah yang tidak sensitif terhadap nyeri
adalah parenkim otak, ventrikular ependima, dan pleksus
koroideus.
1. Mengapa penderita mengeluh nyeri kepala sejak 4 th yg lalu dan
kumat-kumatan ?

Pada nyeri kepala, sensitisasi terdapat di nosiseptor meningeal dan neuron

trigeminal sentral. Fenomena pengurangan nilai ambang dari kulit dan kutaneus
allodynia didapat pada penderita yang mendapat serangan migren dan nyeri
kepala kronik lain yang disangkakan sebagai refleksi pemberatan respons dari
neuron trigeminalsentral.3
lnervasi sensoris pembuluh darah intrakranial sebahagian besar berasal
dari ganglion trigeminal dari didalam serabut sensoris tersebut mengandung
neuropeptid dimana jumlah dan peranannya adalah yang paling besar adalah
CGRP(Calcitonin Gene Related Peptide), kemudian diikuti oleh SP(substance P),
NKA(Neurokinin A), pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP)
nitricoxide (NO), molekul prostaglandin E2 (PGEJ2) bradikinin, serotonin(5-HT)
dan adenosin triphosphat (ATP), mengaktivasi atau mensensitisasi nosiseptor2.
Khusus untuk nyeri kepala klaster clan chronic parox-ysmal headache ada lagi
pelepasan VIP(vasoactive intestine peptide) yang berperan dalam timbulnya
gejala nasal congestion dan rhinorrhea. 10,14
Marker pain sensing nerves lain yang berperan dalam proses nyeri adalah
opioid dynorphin, sensory neuron-specific sodium channel(Na v 1.8), purinergic
reseptors(P2X3), isolectin B4 (IB4) , neuropeptide Y , galanin dan artemin
reseptor ( GFR-3 = GDNF Glial Cell Derived Neourotrophic Factor family
receptor-3). 29 Sistem ascending dan descending pain pathway yang berperan
dalam transmisi dan modulasi nyeri terletak dibatang otak. Batang otak
memainkan peranan yang paling penting sebagai dalam pembawa impuls
nosiseptif dan juga sebagai modulator impuls tersebut. Modulasi transmisi
sensoris sebahagian besar berpusat di batang otak (misalnya periaquaductal
grey matter, locus coeruleus, nukleus raphe magnus dan reticular formation), ia
mengatur integrasi nyeri, emosi dan respons otonomik yang melibatkan
konvergensi kerja dari korteks somatosensorik, hipotalamus, anterior cyngulate
cortex, dan struktur sistem limbik lainnya. Dengan demikian batang otak disebut
juga sebagai generator dan modulator sefalgi. 25
Stimuli elektrode, atau deposisi zat besi Fe yang berlebihan pada
periaquaduct grey(PAG) matter pada midbrain dapat mencetuskan timbulnya
nyeri kepala seperti migren (migraine like headache).Pada penelitian
MRI(Magnetic Resonance Imaging) terhadap keterlibatan batang otak pada
penderita migren, CDH(Chronic Daily Headache) dan sampel kontrol yang non
sefalgi, didapat bukti adanya peninggian deposisi Fe di PAG pada penderita
migren dan CDH dibandingkan dengan kontrol. 15
Patofisiologi CDH belumlah diketahui dengan jelas .Pada CDH justru yang
paling berperan adalah proses sensitisasi sentral. Keterlibatan aktivasi reseptor
NMDA(N-metil-D-Aspartat), produksi NO dan supersensitivitas akan menaikkan
produksi neuropeptide sensoris yang bertahan lama. Kenaikan nitrit Likuor
serebrospinal ternyata bersamaan dengan kenaikan kadar cGMP(cytoplasmic
Guanosine Mono phosphat) di likuor. Kadar CGRP, SP maupun NKA juga tampak
meninggi pada likuor pasien CDH.26
Reseptor opioid di down regulated oleh penggunaan konsumsi opioid
analgetik yang cenderung menaik setiap harinya. Pada saat serangan akut
migren, terjadi disregulasi dari sistem opoid endogen, akan tetapi dengan
adanya analgesic overusedmaka terjadi desensitisasi yang berperan dalam
perubahan dari migren menjadi CDH.15
Adanya inflamasi steril pada nyeri kepala ditandai dengan pelepasan
kaskade zat substansi dari perbagai sel. Makrofag melepaskan sitokin lL1
(Interleukin .1), lL6 dan TNF (Tumor Necrotizing Factor ) dan NGF (Nerve
Growth Factor). Mast cell

 2004 Digitized by USU digital library 2

melepas/mengasingkan metabolit histamin, serotonin, prostaglandin dan

arachidonic acid dengan kemampuan melakukan sensitisasi terminal sel saraf.
Pada saat proses inflamasi, terjadi proses upregulasi beberapa reseptor (VR1,
sensory specific sodium/SNS, dan SNS-2)dan peptides(CGRP, SP). 14.24
Patofisiologi Migren
Cutaneous allodynia(CA) adalah nafsu nyeri yang ditimibulkan oleh stimulus non
noxious terhadap kulit normal. Saat serangan/migren 79% pasien menunjukkan
cutaneus allodynia(CA) di daerah kepala ipsilateral dan kemudian dapat
menyebar kedaerah kontralateral dan kedua lengan. 27
Allodynia biasanya terbatas pada daerah ipsilateral kepala, yang
menandakan sensitivitas yang meninggi dari neuron trigeminal sentral(secondorder) yang menerima input secara konvergen. Jika allodynia lebih menyebar
lagi, ini disebabkan karena adanya kenaikan sementara daripada sensitivitas
third order neuron yang menerima pemusatan input dari kulit pada sisi yang
berbeda, seperti sama baiknya dengan dari duramater maupun kulit yang
sebelumnya
Ada 3 hipotesa dalam hal patofisiologi migren yaitu: 27
Pada migren yang tidak disertai CA, berarti sensitisasi neuron ganglion trigeminal
sensoris yang meng inervasi duramater
Pada migren yang menunjukkan adanya CA hanya pada daerah referred pain,
berarti terjadi sensitisasi perifer dari reseptor meninggal(first order) dan
sensitisasi sentral dari neuron komu dorsalis medula spinalis(second order)
dengan daerah reseptifperiorbital.
Pada migren yang disertai CA yang meluas keluar dari area referred pain, terdiri
atas penumpukan dan pertambahan sensitisasi neuron talamik(third order) yang
meliputi daerah reseptif seluruh tubuh.
Pada penderita migren, disamping terdapat nyeri intrakranial juga disertai
peninggian sensitivitas kulit. Sehingga patofisiologi migren diduga bukan hanya
adanya iritasi pain fiber perifer yang terdapat di pembuluh darah intrakranial,
akan tetapi juga terjadi kenaikan sensitisasi set safar sentral terutama pada
sistem trigeminal, yang memproses informasi yang berasal dari struktur
intrakranial dan kulit27
Pada beberapa penelitian terhadap penderita migren dengan aura, pada
saat paling awal serangan migren diketemukan adanya penurunan cerebral
blood flow(CBF) yang dimulai pada daerah oksipital dan meluas pelan2 ke depan
sebagai seperti suatu gelombang ("spreading oligemia'; dan dapat menyeberang
korteks dengan kecepatan 2-3 mm per menit. hal ini berlangsung beberapa jam
dan kemudian barulah diikuti proses hiperemia. Pembuluh darah vasodilatasi,
blood flow berkurang, kemudian terjadi reaktif hiperglikemia dan oligemia pada
daerah oksipital, kejadian depolarisasi set saraf menghasilkan gejala scintillating
aura, kemudian aktifitas set safar menurun menimbulkan gejala skotoma.
Peristiwa kejadian tersebut disebut suatu cortical spreading depression (CDS).
CDS menyebabkan hiperemia yang berlama didalam duramater, edema
neurogenik didalam meningens dan aktivasi neuronal didalam TNC (trigeminal
nucleus caudalis) ipsilateral. Timbulnya CSD dan aura migren tersebut
mempunyai kontribusi pada aktivasi trigeminal, yang akan mencetuskan
timbulnya nyeri kepala 9.16 Pada serangan migren, akan terjadi fenomena pain
pathway pada sistem trigeminovaskuler, dimana terjadi aktivasi reseptor NMDA,
yang kemudian diikuti peninggian Ca sebagai penghantar yang menaikkan
aktivasi proteinkinase seperti misalnya 5-HT, bradykinine, prostaglandin, dan

juga mengaktivasi enzym NOS. Proses tersebutlah sebagai penyebab adanya

penyebaran nyeri, allodynia dan hiperalgesia pada penderita migren. 27
2004 Digitized by USU digital library 3

Fase sentral sensitisasi padamigren, induksi nyeri ditimbulkan oleh

komponen inflamasi yang dilepas dari dura, seperti oleh ion potasium, protons,
histamin, 5HT(serotonin), bradikin, prostaglandin Edi pembuluh darah serebral,
dan serabut safar yang dapat menimbulkan nyeri kepala. Pengalih komponen
inflamasi tersebut terhadap reseptor C fiber di meningens dapat dihambat
dengan obat2an NSAIDs(non steroid anti inflammation drugs) dan 5-HT 1B/1D
agonist, yang memblokade reseptor vanilloid dan reseptor acid-sensittive ion
channel yang juga berperan melepaskan unsur protein inflamator)27
Fase berikutnya dari sensitisasi sentral dimediasi oleh aktivasi reseptor
presinap NMDA purinergic yang mengikat adenosine triphosphat(reseptor P2X 3)
dan reseptor 5-HT IB/ID pada terminal sentral dari nosiseptor C tiber. Nosiseptor
C-fiber memperbanyak pelepasan transmitter. Jadi obat2an yang mengurangi
pelepasan transmitter seperti mu-opiate, adenosine dan 5-HT IB/ID reseptor
agonist, dapat mengurangi induksi daripada sensitisasi sentral.
Proses sensitisasi di reseptor meningeal perivaskuler mengakibatkan
hipersensitivitas intrakranial dengan manifestasi sebagai perasaan nyeri yang
ditimbulkan oleh berbatuk, rasa mengikat dikepala, atau pada saat menolehkan
kepala. Sedangkan sensitivitas pada sentral neuron trigeminal menerangkan
proses timbulnya nyeri tekan pada daerah ektrakranial dan cutaneus allodynia.
Sehingga ada pendapat bahwa adanya cutaneus allodynia (CA) dapat sebagai
marker dari adanya sentral sensitisasi pada migren.
Pada pemberian sumaptriptan maka aktivitas batang otak akan stabil dan
menyebabkan gejala migrenpun akan menghilang sesuai dengan pengurangan
aktivasi di cingulate, auditory dan visual association cortical. Hal itu
menunjukkan bahwa patogenesis migren sehubungan dengan adanya aktivitas
yang imbalance antara brain stem nuclei regulating antinoception dengan
vascular control. Juga diduga bahwa adanya aktivasi batang otak yang menetap
itu berkaitan dengan durasi serangan migren dan adanya serangan ulang migren
sesudah efek obat sumatriptan terse but menghilang. 15

Pada suatu penelitian dengan PET Scan, ternyata membuktikan bahwa

kecepatan biosintesa serotonin pada pria jauh lebih cepat 52% dibandingkan
dengan wanita. Dengan bukti tersebut di asumsikan bahwa memang terbukti
bahwa angka kejadian depresi pada wanita lebih tinggi 2- 3 kali dari pria. 32.36
CGRP
CGRP immunoreactive fibres bermula dari ganglion trigeminal yang
menginervasi pembuluh darah serebral bagian kranial. Terletak di serabut safar
perivaskuler yang mensupply sebahagian arteri serebral besar (seperti misalnya
arteri ternporalis superfisial) dan pial arteriole dipermukaan korteks.
CGRP didapati dalam jumlah yang terbanyak (40% dari sel body semua sel
neuron) bersamaan dengan SP(18%), dan neurotransmitter lain NOS(15%), dan
PACAP(20%) di serabut sensoris trigeminal perivaskuler. 2,10
Fungsi CGRP di neuron sensoris belumlah jelas sekali, diduga berfungsi
sebagai vasodilator atau " anti-vasokonstriktor". 11 Stimuli pada serabut safar
sensoris tersebut mengakibatkan pelepasan CGRP sehingga menyebabkan
vasodiiatasi serebral terutama arteri serebri media. CGRP juga berperan sebagai
mediator dalam proses inflamasi neurogenik dan CGRP juga berpengaruh
menurunkan tekanan darah .Pada saat serangan migren datang ternyata CGRP
meninggi dalam darah didaerah vena jugularis ekstema (cephalic release) yang
kemudian mengalir ke daerah jaringan ekstrakranial seperti pada duramater dan
ganglion Gasseri, sedangkan didaerah ekstrakranial lain tidak meninggi . 2
CGRP bukan hanya dapat berperan sebagai penyebab timbulnya proses
nyeri kepala seketika, akan tetapi berperan menginduksi timbulnya migren.
CGRP akan meninggi pada penderita migren maupun nyeri kepala klaster 10,12
Sehingga peptide CGRP ini menjadi suatu marker bagi penderita
migren.Sedangkan VIP menjadi suatu marker bagi aktifitas parasematik . Pada
saat serangan migren kadar SP tidak meninggi, sehingga diduga bahwa SP tidak
ikut berperan dalam bagian proses nosisepsi vaskular.
NOS & PACAP
peranan NO pada sistem sensoris belum jelas benar, kan tetapi diduga kuat
bahwa NO berpatisipasi dalam patogengenisis timbulnya sefalgi primer. 10,13
No juga berperan sebagai mediator pelepasan CGRP untuk menginduksi nyeri
Kepala. NO mempunyai sifat otoinduksi dimana akan terjadi produksi NO yang
berlama. Trannmitter2 tersebut dilepas pada ruang perivaskuler dan kemudian
mengalir difus kedarah vena. 2
OS (Nitric Oxyde Synthesa)serabut saraf perivascular terutama disirkulasi
seberal pembuluh darah besar dan didaerah sphenopalatina dan ganglia
oticucum.10,12
Adanya NOS Immunureactivy didalam sel bodi saraf trigeminal
menunjukan bahwa NO berperan dalam induksi timbulnya migren, TTH dan nyeri
kepala klaster.10,13 NO dilepas dari endotel atau dari saraf perivaskuler, dan
mengaktifkan sistem guanylate cyclase pada sel otot polos. Kejadian ini
mengakibatkan penurunan kadar Ca++intraseluler, vasodilatasi dan ini akan
mengaktivasi struktur pain sensitif disekitar pembuluh darah kranial 10
Diduga pada tension type headache aktivasi terhadap brain stem interneuron
lebih sedikit sedikit dibandingkan dengan migren 3. Keadaan tersebut diatas
menyokong teori bahwa nyeri kepala disebabkan aktivitasi batang otak.
Keberadaan PACAP bersamaan dengan SP dan CGRP diserabut saraf dan ganglia.
Ia terdapat di dorsal horn medula spinalis, dan di sel bodi ganglia spinal spinal
dan ganglia trimegeminal, diganglia dan parasimpatik, homolog dengan
2004 Digitized by USU digital library 6

VIP.PACAP berperan penting sebagai neuromodulator di sistem sensorik dan

otonomik. PACAP membuat dilatasi dan kenaikan ceberal blood flow 10
SP & NEUROKININ
Substance (SP) adalah suatu neuropeptide pain transmitter yang berfungsi
sebagai nosisepsi modulator, inflamasi neurogenik dan menjadi suatu bagian
integral CNS pathway dari stress psikologis 4.Juga Substance P berfungsi sebagai
vasodilator yang potensial10. Jika timbul suatu stress maka Subtance P akan
dilepas sebagai respon terhadap stress atau depresi tersebut.
Substance P adalah termasuk salah satu jenis famili neurokinin. HANya jenis
reseptor Neurokinin 1 (NK1) yang mempunyai afinitas kuat dengan substance P.
SUbstance P juga berperan sebagai transmitter nosiseptif primer di serabut saraf
aferen sensoris (C Fibers). pada beberapa penelitian diduga bahwa SP terlibat
dalam ekstrapasasi plasma dari post capitallary venules di duramater pada
saat serangan nyeri kepla primer10.
SP-Immunoreactive nerve fibers berasal dari ganglion trigeminal, dijumpai
banyak berlebihan di pembuluh darah anterior daripada Sirkulus Willisiii,
terutama arteri serebri anterior dan juga disebahagian vena serebral. Serabut
saraf perivakular tersebut jug berada di ganglia radiks dorsalis servekalis
superior10
SP dan NK1 banyak konsentrasinya kornu dorsalis medula spinalis akan tetapi
terdapat juga beberapa tempat SSP ( Sistem Saraf Pusat)yaitu di sistem limbik,
termasuk di hipotalamus, amygdala yang mengurus behaviour emosional.
Substance P mengatur regulasi transmisi sinaptik di Kornu dorsalis dan
seterusnya memproses informasi noxious sensory cutaneous ke otak,terintegrasi
dalam semua proses nyeri, stress, ansietas, muntah2, tonus kardiovaskuler,
stimulasi sekresi saliva, kontraksi otot polos, dan vasodilatasi. 4
Serotonin dan nor-epinefrin
Serotonin(5-HT) dan nor-epinefrin(NE) adalah neurotransmitter yang
berperan dalam proses nyeri maupun depresi, yang mengurus mood dan depresi
terletak di korteks prefrontal dan sistem limbik, sedangkan yang mengurus
painmodulating circuit terletak di amygdala, periaquaductal gray(PAG),
dorsolateral pontine tegmentum(DLPT), dan rostroventral medulla(RVM).
Modulasi efek serotonin di otak menunjukkan efek impulsif, modulasi sexual
behaviour; appetite dan agresi. Sedang NE sistem menunjukkan modulasi
waspada, sosialisasi, energi, dan motivasi. Kalau keduanya bersamaan maka ia
akan memodulasi ansietas, iritabilitas, nyeri, mood, emosi dan fungsi kognitif.
Pada penderita depresi dijumpai adanya defisit kadar serotonin dan norad renalin
di otaknya20.22.23
Platelet mempunyai kemiripan fungsi, bentuk, biokimiawi maupun
farmakologikal dengan serotonergic nerve ending. Platelet sendiri tidak
mensintesa 5HT, akan tetapi hanya tempat menumpuknya 5HT yang berasal dari
sirkulasi di plasma dan terutama yang berasal dati enterochromaffin tissue
daripada traktusgastrointestinal 28
Serotonin platelet (Platelet 5HT) disimpan dalam bentuk granul padat
yang akan berubah secara lambat sekali jikalau sifat farmakologikalnya tidak
aktif. Sebaliknya pada plasma 5HT ekstraselular sangat cepat berubah dan
farmakologikalnya aktif. Kadar 5HT di platelet dan plasma mengekspresikan
kandungan 5HT di serotonergic nerve ending dan sinaps. Banyak laporan
penelitian mengenai metabolisme dan kadar 5HT pada TTH, yang mendapatkan
hasil yang berbeda beda secara tidak konsisten. Akan tetapi pada dasarnya
disimpulkan bahwa pasien dengan Episodik TTH menunjukkan platelet 5 HT
uptake akan berkurang, dan terdapat peninggian kadar platelet 5HT dan plasma

5HT. Sedangkan pada TTH kronik didapati kadar platelet 5HT ataupun plasma
5HT adalah normal atau menurun28
2004 Digitized by USU digital library 7

5HT adalah suatu neurotransmitter penting yang berperan dalam

modulasi nyeri secara kompleks. Yaitu sebagai antinociceptive pathway
ascending maupun descending dari brain stem ke spinal cord. Efek antinoseptif
dari 5 HT dimediasi oleh beberapa macam subtipe reseptor 5 HT J, 5-HT 2, 5-HT 3
yang diikuti oleh dengan peninggian sensitifitas nyeri pada penderita TTH
kronik.23 Serotonin reseptor juga berperanan penting pada sistem
u"igeminovaskuler. Begitu kompleksnya peran 5 HT, seperti misalnya jika terjadi
aktifivasi reseptor 5HT1A mempunyai efek aksi fasilitasi dan inhibisi proses
nosiseptif spinal. Reseptor2 5HT tersebar di meningens, beberapa lapis korteks,
struktur otak bagian dalam, dan paling banyak di inti2 di batang otak.
Neurotransmitter maupun neurokimiawi lain yang berperanan pada proses
nyeri kepala maupun migren adalahjenis katekolamin seperti misalnya
noradrenalin /norepinefrin & dopamin yang terutama banyak dijumpai di locus
ceruleous. Yang berperanan sebagai media proses vasokonstriksi maupun
vasodilatasi dan pelepasan asam lemak bebas yang berguna sebagai signal
kepada platelet untuk melepaskan serotonin.
Norepinefrine dan serotonin berperan sangat penting dalam fungsi
endogen
pain-supressing
descending
projection.
Stress
yang
kronik
memproduksi peninggian aktivitas tyrosine hydroxylase, yaitu suatu enzym yang
terlibat dalam biosintesa NE di LC. Pada suatu penelitian terhadap pasien depresi
ternyata didapati pengurangan kadar NE dan metabolitnya, dan homovanilic
acid(metabolit dari dopamin) di darah venoarteriai.Komponen Dorsal Raphe
Nucleus (DRN) didalam PAG mengirim pancaran serotonergik ke korteks serebri
dan pembuluh darah, yang dapat melancarkan neuron excitability dan
vasomotor kontrol. Aktivitas metabolik yang abnormal dari PAG dapat
menyebabkan area ini menjadi lebih peka dan mudah rusak
terhadap modulasi reseptor sesudah penggunaan obat2an abortif maupun
analgetikum yang terlampau sering .15
Stimulasi dari perbagai reseptor analgesik di batang otak mempunyai efek
terhadap 5 HT dan mempunyai efek yang unik bagi penderita migren.
Penggunaan analgesik seperti acetaminophen, memacu pelepasan 5HT
dari raphe spinal pathway yang melakukan upregulation dari 5HT

2A

receptor. 5HT2A reseptor sebagai mediator bagi neuronal excitability dan

memperkuat transmisi nosiseptif. Lebih banyak 5HT 2A reseptor maka
otak lebih excitable, , dan jatuh dalam keadaan hiperalgesi, nilai ambang
nyeri kepala turun, dan frekwensi maupun derajad keparahan nyeri kepala
akan bertambah.15

Mengapa nyeri berlangsung lama selama 4 tahun dan kumatkumatan ? Termasuk nyeri apa ? Dan apa penyebabnya ?

Mekanisme (patogenesis dan bangunan peka nyeri) :

a.

Peregangan atau pergeseran pembuluh darah: intrakranium

atau ekstrakranium

b.

Traksi pembuluh darah

c.

Kontraksi otot kepala dan leher (kerja berlebihan otot)

d.

Peregangan periosteum (nyeri lokal)

e.

Degenerasi spina servikalis atas disertai kompresi pada akar

nervus servikalis (misalnya, artritis vertebra servikalis)

f.

Defisiensi enkefalin (peptida otak mirip-opiat,bahan aktif pada

endorfin)

g.

Sistem saraf simpatis pada dasarnya bertanggung jawab atas

pengendalian

neural

pembuluh

darah

intrakranium

dan

ekstrakranium.
Nyeri kepala timbul akibat perangsangan bangunan-bangunan di
daerah kepala dan leher yang peka terhadap nyeri. Sedangkan nyeri
pada wajah pada umumnya disebabkan oleh rangsangan terhadap
serabut2 sensibel n. trigeminus. Bangunan2 ekstrakranial yang peka
terhadap nyeri ialah kulit kepala, periosteum, otot2 (m. frontalis, m.
tempolaris, m. oksipitalis), pembuluh2 darah (a. frontalis, a. tempolaris,
a.

sup[erfisialis,

aurikulotemporalis,

a.
n.

oksipitalis),
oksipitalis

saraf2

mayor,

n.

(n.

frontalis,

oksipitalis

n.

minor).

Bangunan2 intrakranial yang peka terhadap nyeri ialah meningenal

yang besar dan arteri2 besar pada dasar besar pada dasar otak, sekitar
sinus2 venosus, di basis kranii dan di tentorium sefebeli, bagian
proksimal atau basal arteri2 serebri, vena2 otak di sekitar sinus2 dan
saraf2 (n. trigeminus, n. fasialis, n. glossofaringeus, n. vagus, radiks2
servikal dua, tiga dan cabang2nya).
Sumber : kapita selekta neurologi

Antara stimulus cidera jaringan dan pengalaman subyektif nyeri

terdapat empat proses tersendiri: transduksi, transmisi, modulasi, dan
persepsi.

Transduksi

nyeri

adalah

proses

rangsangan

yang

mengganggu sehingga menimbulkan aktivitas listrik di reseptor nyeri.

Transmisi nyeri melibatkan proses penyaluran impuls nyeri dari tempat
transduksi melewati saraf perifer

sampai ke terminal di medulla

spinalis dan jaringan neuron2 pemancar yang naik

dari medulla

spinalis ke otak. Modulasi nyeri melibatkan aktivitas saraf melalui

jalur2 saraf descendens dari otak yang dapat mempengaruhi transmisi
nyeri setinggi MS. Modulasi juga melibatkan faktor2 mkimiawi yang
menimbulkan atau meningkatkan aktivitas di reseptor nyeri aferen
primer. Akhirnya, persepsi nyeri adalah pengalaman subyektif nyeri
adalah pengalaman subyektif nyei yang bagaimananpun juga di
hasilkan oleh aktivitas transmisi nyeri oleh saraf.

Sumber : patofisiologi, silvia A. price

2. Perbedaan pusing dan nyeri kepala?

Sakit Kepala atau dikenal dalam bahasa medisnya cephalgia/sefalgi adalah rasa
nyeri atau rasa tidak enak di kepala, setempat atau menyeluruh dan dapat
menjalar ke wajah, mata, gigi, rahang bawah, juga leher/tengkuk (leher bagian
belakang).
Pusing adalah rasa berputar yang dirasakan oleh penderita, tanpa disertai rasa
nyeri/sakit, hanya rasa berputar saja, yang banyak digambarkan pada penderita
sebagai, bila melihat sekelilingnya merasa berputar semua, goyang, terhuyung
huyung, bahkan dampak dari ini semua dapat menyebabkan rasa mual hingga
muntah dan yang paling parah bisa pingsan beberapa saat dan setelah sadar
kembali bisanya penderita berkeringat banyak seperti habis berolah raga (mandi
keringat), kadang pada beberapa kasus diikuti rasa mules dan melilit seperti ingin
buang air besar. Ini semua merupakan manifestasi dari berbagai gangguan atau
penyakit di bidang Neurologi (Syaraf), Otologi (Telinga), Kardiologi (Jantung),
Psikiatri (Kejiwaan) atau kelainan Iatrogenik (Penyebab yang tidak
diketahui/unknown/idiopatik).
SAKIT KEPALA
Gambaran klinik/symptomnya meliputi :
Lamanya serangan, berkaitan dengan waktu timbulnya serangan.
Bentuk serangan (paroksismal, periodic atau terus menerus)
Lokasi nyeri ( separuh kepala, seluruh kepala, didepan dan dibelakang
kepala dan lain lain)
Sifat nyeri (berdenyut-denyut, rasa berat, menusuk-nusuk, seperti dipukul
benda keras dan lain lain)

PUSING
Gambaran klinis/symptomnya meliputi:

Serangan mendadak atau perlahan dari rasa berputar (dikenal sebagai

vertigo), dan berlangsung lama disertai rasa mual hingga muntah, muka
pucat pasi.

Gejala dipicu/diperberat dengan adanya pergerakan kepala atau

perubahan posisi, sehingga pasien merasa lebih suka diam tidak mau
bergerak di tempat tidur.

Sifat/rasa berputar tidak bisa hilang dengan pengobatan anti

nyeri/penghilang nyeri.

Biasanya saat serangan datang, penderita sering memejamkan mata,

guna mengurangi efek rasa berputar yang membuatnya timbul rasa mual
hingga muntah.

Penderita menjadi irritable/sensitive terhadap segala rangsang, termasuk

gerakan sekecil apapun.

Penderita menjadi sulit tidur, dan dengan keadaan sulit tidur ini makin
memperberat keadaan pusingnya dan rasa berputarnya semakin menjadi.

Type vestibulair rasa berputar yang bersifat satu sisi/unidireksional, yang

terjadi akibat gangguan vestibulair perifer unilateral akut (gangguan
labirin/cairan dalam rumah siput didalam rongga telinga bagian dalam).

Type nystagmus semisirkularis-okuler rasa berputar yang bersifat eksitasi

sesuai perjalanan refleks kanalis semisirkularis-okuler ( terowongan syaraf
reflek dari saraf bola mata yang berjalan melingkar).

Type nystagmus sentral rasa berputar yang berubah arah pada berbagai
arah pandangan (nystagmus multidireksional, lebih sering ditemukan pada
kasus intoksikasi/keracunan seperti keracunan obat atau mahan makanan
yang mengadung racun.

3. Mekanisme nyeri kepala secara umum?

Fisiology nyeri kepala
Nyeri (sakit) merupakan mekanisme protektif yang dapat terjadi
setiap saat bila ada jaringan manapun yang mengalami kerusakan,
dan melalui nyeri inilah, seorang individu akan bereaksi dengan cara
menjauhi stimulus nyeri tersebut.
Rasa nyeri dimulai dengan adanya perangsangan pada reseptor
nyeri oleh stimulus nyeri. Stimulus nyeri dapat dibagi tiga yaitu
mekanik, termal, dan kimia. Mekanik, spasme otot merupakan
penyebab
terhentinya

nyeri
aliran

yang

umum

darah

ke

karena
jaringan

dapat
(

mengakibatkan

iskemia

jaringan),

meningkatkan metabolisme di jaringan dan juga perangsangan

langsung ke reseptor nyeri sensitif mekanik.
Termal, rasa nyeri yang ditimbulkan oleh suhu yang tinggi tidak
berkorelasi dengan jumlah kerusakan yang telah terjadi melainkan
berkorelasi dengan kecepatan kerusakan jaringan yang timbul. Hal
ini juga berlaku untuk penyebab nyeri lainnya yang bukan termal

seperti infeksi, iskemia jaringan, memar jaringan, dll. Pada suhu 45

C, jaringan jaringan dalam tubuh akan mengalami kerusakan yang
didapati pada sebagian besar populasi.
Kimia, ada beberapa zat kimia yang dapat merangsang nyeri seperti
bradikinin, serotonin, histamin, ion kalium, asam, asetilkolin, dan
enzim proteolitik. Dua zat lainnya yang diidentifikasi adalah
prostaglandin dan substansi P yang bekerja dengan meningkatkan
sensitivitas dari free nerve endings. Prostaglandin dan substansi P
tidaklangsung merangsang nyeri tersebut. Dari berbagai zat yang
telah dikemukakan, bradikinin telah dikenal sebagai penyebab
utama yang menimbulkan nyeri yang hebat dibandingkan dengan
zat lain. Kadar ion kalium yang meningkat dan enzim proteolitik
lokal yang meningkat sebanding dengan intensitas nyeri yang
sirasakan karena kedua zat ini dapat mengakibatkan membran
plasma lebih permeabel terhadap ion. Iskemia jaringan juga
termasuk stimulus kimia karena pada keadaan iskemia terdapat
penumpukan asam laktat, bradikinin, dan enzim proteolitik.
Semua jenis reseptor nyeri pada manusia merupakan free nerve
endings. Reseptor nyeri banyak tersebar pada lapisan superfisial
kulit dan juga pada jaringan internal tertentu, seperti periosteum,
dinding arteri, permukaan sendi, falx, dan tentorium. Kebanyakan
jaringan internal lainnya hanya diinervasi oleh free nerve endings
yang letaknya berjauhan sehingga nyeri pada organ internal
umumnya timbul akibat penjumlahan perangsangan berbagai nerve
endings dan dirasakan sebagaisl ow chronic- aching type pain.
Nyeri dapat dibagi atas dua yaitu fast pain dan slow pain. Fast pain,
nyeri akut, merupakan nyeri yang dirasakan dalam waktu 0,1 s
setelah stimulus diberikan. Nyeri ini disebabkan oleh adanya
stimulus mekanik dan termal. Signal nyeri ini ditransmisikan dari
saraf perifer menuju korda spinalis melalui serat A dengan
kecepatan mencapai 6 30 m/s. Neurotransmitter yang mungkin
digunakan adalah glutamat yang juga merupakan neurotransmitter
eksitatorik yang banyak digunakan pada CNS. Glutamat umumnya
hanya memiliki durasi kerja selama beberapa milliseconds.

Slow pain, nyeri kronik, merupakan nyeri yang dirasakan dalam

wkatu lebih dari 1 detik setelah stimulus diberikan. Nyeri ini dapat
disebabkan oleh adanya stimulus mekanik, kimia dan termal tetapi
stimulus yang paling sering adalah stimulus kimia. Signal nyeri ini
ditransmisikan dari saraf perifer menuju korda spinalis melalui serat
C dengan kecepatan mencapai 0,5 2 m/s. Neurotramitter yang
mungkin digunakan adalah substansi P.
Meskipun semua reseptor nyeri adalah free nerve endings, jalur
yang
ditempuh dapat dibagi menjadi duapat hway yaitufast-sharp pain
pathway dansl owchronic pain pathway. Setelah mencapai korda spinalis melalui
dorsal spinalis, serat nyeri ini akan berakhir pada relay neuron pada
kornu dorsalis dan selanjutnya akan dibagi menjadi dua traktus
yang

selanjutnya

neospinotalamikus

akan

menuju

untukfast

ke

pain

otak.

Traktus

itu

adalah

dan

paleospinotalamikus

untuk slow pain.

Traktus neospinotalamikus untukfast pain, pada traktus ini, serat
A yang mentransmisikan nyeri akibat stimulus mekanik maupun
termal akan berakhir pada lamina I (lamina marginalis) dari kornu
dorsalis dan mengeksitasis econd - or der neurons dari traktus
spinotalamikus. Neuron ini memiliki serabut saraf panjang yang
menyilang menuju otak melalui kolumn anterolateral. Serat dari
neospinotalamikus akan berakhir pada: (1) area retikular dari
batang otak (sebagian kecil), (2) nukleus talamus bagian posterior
(sebagian kecil), (3) kompleks ventrobasal (sebagian besar). Traktus
lemniskus medial bagian kolumn dorsalis untuk sensasi taktil juga
berakhir pada daerah ventrobasal. Adanya sensori taktil dan nyeri
yang diterima akan memungkinkan otak untuk menyadari lokasi
tepat dimana rangsangan tersebut diberikan.
Traktus paleospinotalamikus untuk slow pain, traktus ini selain
mentransmisikan

sinyal

dai

serat

C,

traktus

ini

juga

mentransmisikan sedikit sinyal dari serat A. Pada traktus ini , saraf

perifer akan hampir seluruhnya nerakhir pada lamina II dan III yang
apabila keduanya digabungkan, sering disebut dengan substansia

gelatinosa. Kebanyakan sinyal kemudian akan melalui sebuah atau

beberapa neuron pendek yang menghubungkannya dengan area
lamina V lalu kemudian kebanyakan serabut saraf ini akan
bergabung dengan serabut saraf darif ast- sharp pain pathway.
Setelah itu, neuron terakhir yang panjang akan menghubungkan
sinyal ini ke otak pada jaras anterolateral.
Ujung dari traktus paleospinotalamikus kebanyakan berakhir pada
batang otak dan hanya sepersepuluh ataupun seperempat sinyal
yang akan langsung diteruskan ke talamus. Kebanyakan sinyal akan
berakhir pada salah satu tiga area yaitu : (1) nukleus retikularis dari
medulla,

pons,

dan

mesensefalon,

(2)

area

tektum

dari

mesensefalon, (3) regio abu abu dari peraquaductus yang

mengelilingi aquaductus Silvii. Ketiga bagian ini penting untuk rasa
tidak nyaman dari tipe nyeri. Dari area batang otak ini, multipel
serat pendek neuron akan meneruskan sinyal ke arah atas melalui
intralaminar dan nukleus ventrolateral dari talamus dan ke area
tertentu dari hipotalamus dan bagian basal otak.
4. Macam macam nyeri kepala berdasarkan etiologi dan
perbedaannya/
Klasifikasi nyeri kepala
A. nyeri kepala primer
- migren
- Tension type headache
- Nyeri kepla klaster dan sefalgia trigeminal-otonomik yang lain
- Nyeri kepala primer yang lainnya
B. nyeri kepala sekunder
- nyeri kepala yang berkaitan dengan trauma kepala dan atau leher
- nyeri kepala yang berkaitan dengan kelainan vaskuler kranial atau
cervikal
- nyeri kepala yang berkaitan dengan kelainan non vaskuler
intrakranial
- nyeri kepala yang berkaitan dengan substansi atau withdrawalnya
- nyeri kepala yang berkaitan dengan infeksi
- nyeri kepala yang berkaitan dengan kelainan homeostasis
- nyeri kepala atau nyeri vaskuler yang berkaitan dengan kelainan
kranium,leher,mata,telinga,hidung,sinus,gigi,mulut atau struktur
facial atau kranial lainnya
- nyeri kepala yang berkaitan dengan kelanan psikiatrik
C. neuralgia kranial,sentral atau nyeri facial primer dan nyeri kepala
lainnya
- neuralgia kranial dan penyebab sentral nyeri facial

nyeri kepala lainnya,neuralgia kranial,sentral atau nyeri facial

primer

Klasifikasi menurut The International Headache Society (IHS)

Nyeri Kepala Primer
Migren
Nyeri kepala karena ketegangan
Nyeri kepala cluster
Nyeri Kepala Sekunder
Nyeri kepala sekunder terjadi karena gangguan organic lain, seperti
infeksi,

trombosis,

sistemik lain.

penyakit

metabolic,

tumor,

atau

penyakit

Jenis atau
Penyebab

Ciri Khas

Sakit kepala sering terjadi

Nyeri hilang timbul, tidak
terlalu berat & dirasakan di
Ketegangan
kepala bagian depan &
otot
belakang, atau penderita
merasakan kekakuan
menyeluruh

Pemeriksaan
Diagnostik

Pemeriksaan untuk
menyingkirkan
penyakit fisik
Penilaian faktor psikis
& kepribadian

Nyeri dimulai di dalam & di

sekitar mata atau pelipis,
menyebar ke satu atau
kedua sisi kepala, biasanya
mengenai seluruh kepala
tetapi bisa hanya pada satu
sisi kepala, berdenyut &
disertai dengan hilangnya
nafsu makan, mual &
muntah

Jika diagnosisnya
masih meragukan &
sakit kepala baru
terjari, dilakukan CT
scan atau MRI atau
diberikan obat migren
untuk melihat efeknya

Serangannya singkat (1
jam)
Nyeri sangat hebat &
dirasakan di satu sisi
kepala
Serangan terjadi secara
periodik dalam sebuah
Sakit kepala
kelompok (diselingi periode
cluster
bebas sakit kepala) &
terutama menyerang pria
Disertai dengan
pembengkakan mata,
hidung meler & mata berair
pada sisi yg sama dengan
nyeri

Obat migren diberikan

untuk melihat efeknya
(misalnya
sumatriptan,
metisergid atau obat
vasokonstriktor,
kortikosteroid,
indometasin atau
menghirup oksigen

Migren

Tekanan
Jarang menyebabkan sakit
darah tinggi kepala, kecuali pada

Analisa kimia darah,

(hipertensi)

tekanan darah tinggi yg

berat karena adanya tumor
di kelenjar adrenal
Nyerinya berdenyut &
pemeriksaan ginjal
dirasakan di kepala bagian
belakang atau di puncak
kepala

Kelainan
mata
(iritis,
glaukoma)

Nyeri dirasakan di kepala

bagian depat atau di dalam
& di seluruh mata, bersifat
Pemeriksaan mata
sedang sampai berat &
seringkali memburuk jika
mata dalam keadaan lelah

Kelainan
sinus

Nyeri bersifat akut atau

subakut (tidak menahun),
dirasakan di kepala bagian
depan, bersifat tumpul
atau berat & biasanya
memburuk di pagi hari,
membaik di siang hari &
memburuk dalam keadaan
dingin atau lembab

Rontgen sinus

Tumor otak

Nyeri baru dirasakan,

hilang-timbul, bersifat
ringan sampai berat,
dirasakan di satu titik atau
di seluruh kepala
Kelemahan di salah satu
sisi tubuh semakin
meningkat, kejang,
gangguan penglihatan,
kemampuan berbicara
hilang, muntah, perubahan
mental

MRI atau CT scan

Infeksi otak
(abses)

Nyeri baru dirasakan,

hilang-timbul, bersifat
ringan sampai berat,
dirasakan di satu titik atau

MRI atau CT scan

di seluruh kepala
Sebelumnya penderita
mengalami infeksi telinga,
sinus atau paru-paru atau
penyakit jantung rematik
atau penyakit jantung
bawaan
Nyeri baru dirasakan,
menetap, berat &
dirasakan di seluruh
Infeksi pada
kepala, menjalar ke leher
jaringan di
Penderita tampak sakit,
sekitar otak
disertai demam, muntah &
sebelumnya mengalami
(meningitis)
nyeri tenggorokan atau
infeksi pernafasan, leher
sulit ditekuk

Pemeriksaan darah,
pungsi lumbal

Hematoma
subdural

Nyeri baru dirasakan,

hilang-timbul atau terus
menerus, bersifat ringan
sampai berat, bisa
dirasakan di satu titik atau
di seluruh kepala, menjalar
ke leher
Sebelumnya telah terjadi
cedera, bisa disertai
penurunan kesadaran

MRI atau CT scan

Perdarahan
subaraknoi
d

Nyeri baru dirasakan,

menyebar, hebat &
menetap, kadang
dirasakan di dalam & di
sekitar mata, kelopak mata
turun

MRI atau CT scan, jika

hasilnya negatif
dilakukan pungsi
lumbal

Sifilis
Tuberkulosi
s
Kriptokokosi
s

Nyeri bersifat tumpul

sampai berat & dirasakan
di seluruh kepala atau di
puncah kepala
Demam tidak terlalu tinggi

Pungsi lumbal

Sarkoidosis
Kanker

dan terdapat riwayat sifilis,

tuberkulosis, kriptokokosis,
sarkoidosis aatau kanker

5. Mengapa obat yang dikonsumsi tidak mengurangi rasa sakit

kepala?
Obat-2 NSAIDs menghambat biosintesa prostaglandin yaitu dengan
cara penghambatan enzim cyclooxigenase yang bekerja sebagai
katalisator pada reaksi perubahan arachidonic acid menjadi
endoperoxide (PGG2).
Cyclooxygenase ( COX ) pathway pada pembentukan asam arachidonat
-------- termasuk dalam proses inflamasi.
Penemuan bentuk-2 COX ------- yaitu COX-1 & COX-2 menunjukkan
pada suatu konsep bahwa bentuk konstitutive COX-1 isoform
cenderung ke fungsi homeostatic, sedangkan COX-2 menginduksi
selama inflamasi dan cenderung memfasilitasi respon inflamasi.
Kuliah integrasi OBAT ANALGETIK, Dra. Edijanti, Apt.

Terapi apa yang harus diberikan pada pasien tsb ?

Terapi pd serangan akut :
Ergotami tartat (Gynergen) 0,25-0,5 mg i.m., dosis per oral atau
sublingual 4-5 mg teruskan dgn dosis 2 mg setiap jamnya smp nyeri
kepala menghilang
Dihydroergotamin (DHE 45), dosis 1 mg i.m. atau i.v.
Ergotamin dgn cafein (Cafegot) atau atropine
Penekanan pd arteri carotis externa atau salah satu cabangnya pd
permulaan serangan dpt melenyapkan rasa nyeri
Tindakan umum :
Istirahat, sampai obat mulai meredakan nyeri kepala
Jika nyeri kepala sdh sembuh, penderita hrs berbaring di tempat tidur
paling sedikit selama 2 jam dlm ruangan yg gelap & tenang, tanpa
makan atau minum
Menggagalkan serangan :
Penderita yg merasa serangan migren akan tjd, hrs beristirahat & relax
di tempat tidur dlm ruangan tenang & gelap.
Obat2 yg dpt menolong : pentobarbital 0,1 gr/oral, Gynegen 3-4 mg
sublingual, aspirin dgn atau tanpa codein, inhaler ergotamine
Neuroanatomi Korelatif dan Neurologi Fungsional, J.G.Chusid

6. Bangunan-bangunan peka nyeri ?

Nyeri kepala timbul akibat perangsangan bangunan-bangunan di
daerah kepala dan leher yang peka terhadap nyeri. Sedangkan nyeri
pada wajah pada umumnya disebabkan oleh rangsangan terhadap
serabut2 sensibel n. trigeminus.
Bangunan2 ekstrakranial yang peka terhadap nyeri ialah kulit
kepala,

periosteum,

oksipitalis),
sup[erfisialis,

otot2

pembuluh2
a.

(m.

darah

frontalis,

(a.

oksipitalis),

frontalis,
saraf2

m.
a.
(n.

tempolaris,
tempolaris,
frontalis,

m.
a.
n.

aurikulotemporalis, n. oksipitalis mayor, n. oksipitalis minor).

Bangunan2 intrakranial yang peka terhadap nyeri ialah meningenal
yang besar dan arteri2 besar pada dasar besar pada dasar otak,
sekitar sinus2 venosus, di basis kranii dan di tentorium sefebeli,
bagian proksimal atau basal arteri2 serebri, vena2 otak di sekitar
sinus2 dan saraf2 (n. trigeminus, n. fasialis, n. glossofaringeus, n.
vagus, radiks2 servikal dua, tiga dan cabang2nya).
Sumber : kapita selekta neurologi

NYERI KEPALA
DEFINISI NYERI KEPALA
Nyeri kepala adalah perasaan sakit atau nyeri, termasuk rasa tidak
nyaman yang mnyerang daerah tengkorak (kepala) mulai dari kening
kearah atas dan belakang kepala. dan daerah wajah.
nyeri kepala / sefalgia : keluhan subyektif
- sukar dibuat definisi yang tepat
- hampir semua orang pernah mengalaminya
- dikeluhkan pasien sebagai kepala berat ; kepala mau pecah; pusing;
- dapat timbul bila ada kelainan dalam : otak, tengkorak,
struktur2 luar tengkorak
- dapat pula akibat penyakit : influenza, sinus paranasalis, dll, sefalgia
akan hilang setelah penyebabnya diobati.

- yang menjadi problem : bila sefalgia mrp keluhan tunggal

2.

KLASIFIKASI NYERI KEPALA

Sakit kepala dapat diklasifikasikan menjadi sakit kepala primer,
sakit kepala sekunder, dan neuralgia kranial, nyeri fasial serta sakit kepala
lainnya. Sakit kepala primer dapat dibagi menjadimi gr ai ne, tension type
headache, cluster headachedengan sefalgia trigeminal / autonomik, dan
sakit kepala primer lainnya. Sakit kepala sekunder dapat dibagi menjadi
sakit kepala yang disebabkan oleh karena trauma pada kepala dan leher,
sakit kepala akibat kelainan vaskular kranial dan servikal, sakit kepala
yang bukan disebabkan kelainan vaskular intrakranial, sakit kepala akibat
adanya zat atau withdrawal, sakit kepala akibat infeksi, sakit kepala akibat
gangguan homeostasis, sakit kepala atau nyeri pada wajah akibat
kelainan kranium, leher, telinga, hidung, dinud, gigi, mulut atau struktur
lain di kepala dan wajah, sakit kepala akibat kelainan psikiatri
KLASSIFIKASI
The Internatinal Headache Society (1988)
1. nyeri kepala tegang episodik
a. berhubungan dengan gangguan otot
perikranial
b. tak berhubungan dengan gangguan
otot perikranial
2. nyeri kepala tegang otot kronis
a. berhubungan dengan gangguan otot
perikranial
b. tak berhubungan dengan gangguan
otot perikranial
3. nyeri kepala tegang otot yang tidak terklassifikasikan

PATOMEKANISME NYERI KEPALA

Nociseptor yang diterima reseptor2 di kulit, pembuluh darah, visera,
muskulusskeletal,dan lain-lain, jalannya sebagai berikut : reseptor syaraf
tepi medulla spinalis thalamuskorteks. Dari sini baru ada reaksi emosi
psikis- motorik tanpa ada modulasi, sedangkan dalam perjalanan hanya
kesan sensorik.
Batasan sekarang : nyeri adalah pengalaman subjektif, sangat pribadi
dipengaruhi oleh pendidikan, budaya, makna situasi dan kognitif
( menurut Bonica,Melzack).
Ada beberapa teori mengenai mekanisme nyeri kepala :
- Teori Melzack & Wall (1985) : Teori gerbang nyeri bahwa :
Nyeri diteruskan dari perifer melalui saraf kecil A delta dan C rasa raba,
mekanik dan termal melalui A delta A beta dan C ( serabut besar,
kecepatan hantar serabut besar lebih tinggi dari serabut kecil ).
Disubstamtia Gelatinosa (SG) ada sel-sel gerbang yang dapat bekerja

menutup dan membuka sel T (targaet). Serabut besar aktif merangsang

sel gerbang di SG, sel gerbang aktif dan sel T tertutup, maka nyeri tidak
dirasa. Serabut kecil aktif, sel SG tidak aktif, dan sel T terbuka maka nyeri
dirasa. Bila dirangsang bersama-sama, misal antara rasa raba,
mekanik,vibrasi,dll dengan rangsang nyeri maka nyeri tidak dirasa
(seperti pada teknik tens, DCS, koyo-koyo, dll.) Didapatkan kontrol
desenden ke medulla spinalis dari pusat2 supra spinal (emosi,pikiran, dll).
- Konsep II: Central Biasing mekanism
Diduga ada daerah batang otak jadi CBM yang menyebarkan impuls
nyeri keberbagai tempat diotak dan dapat menimbulkan inhibisi ke
medulla spinalis. Ternyata formatioreticularis peri-acuaductus dan periventriculer kaya akan reseptor2 morpin dan serotonin.
- Konsep III ; Pembangkit pola
Bila nyeri khronik telah membuat pola (gambar diotak), yang dapat
dicetuskan oleh input sensorik lain.
GAMBARAN KLINIS

Nyeri kepala berdenyut yang bersifat unilateral tetapi dapat bilateral

atau ganti sisi

Serangan nyeri kepala yang timbul secara tiba tiba dan biasanya
unilateral

Lamanya serangan antara 4 24 jam atau bisa lebih

Intensitas nyeri sedang berat

Gejala penyerta : mual, muntah, wajah pucat, tinitus.

Nyeri dirasakan sebagai nyeri kepala yang berdenyut-denyut,

menusuk-nusuk, dan rasa kepala mau pecah

Anoreksia mual, muntah, takut cahaya, atau kelainan otonom lainnya

PEMERIKSAAN UNTUK NYERI KEPALA

- Pemeriksaan fisik :
Dilakukan lengkap : pemeriksaan umum, internus dan neurologik.
Pemeriksaan lokal kepala, nyeri tekan didaerah kepala, gerakan kepala ke

segala arah, palpasi arteri temporalis,spasme otot peri-cranial dan

tengkuk, bruit orbital dan temporal.
- Pemeriksaan Penunjang :
Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan untuk membantu
mendiagnosa nyeri kepala seperti :
1. Foto Rongten kepela
2. EEG
3. CT-SCAN
4. Arteriografi, Brain Scan Nuklir
5. Pemeriksaan laboratorium(Tidak rutin atas indikasi)
6. Pemeriksaaan psikologi (jarang dilakukan).
9.

PENATALAKSANAAN NYERI KEPALA

1.

pengobatan proses dasar atau kelainan fisiologik spesifik (kausa

etiologi,patogenesa), missal antibiotik untuk infeksi, spasmolitik untuk
kolik, ergot untuk migren, dll termasuk pembedahan bila diperlukan.

pengobatan psikologik/psikiatrik dan atau psikotropik yang bertujuan

untuk : menolong penderita untuk menyesuaikan diri dengan stress akibat
nyeri, dan mengobati faktor2 [sikologik yang mnyebabkan atau
mengkambuhkan nyeri..

terapi medikamentosa berupa analgetik untuk pengobatan

simptomatik nyeri,

apabila pengobatan spesifik tidak ada atau

kurang memadai
4

terapi2 dengan metoda fisik yang sifatnya simptomatik apabila

pengobatan 1,2, dan 3 kurang memadai atau dianggap gagal..

PROGNOSIS NYERI KEPALA

Prognosis dari sakit kepala bergantung pada jenis sakit kepalanya
sedangkan indikasi merujuk adalahsebagai berikut:
(1) sakit kepala yang tiba tiba dan timbul kekakuan di leher,
(2) sakit kepala dengan demam dan kehilangan kesadaran,
(3) sakit kepala setelah terkena trauma mekanik pada kepala,

(4) sakit kepala disertai sakit pada bagian mata dan telinga,
(5) sakit kepala yang menetap pada pasien yang sebelumnya tidak
pernah mengalami serangan,
(6) sakit kepala yang rekuren pada anak.
INFORMASI TAMBAHAN
PATOFISIOLOGI NYERI KEPALA
Struktur-struktur yang peka terhadap nyeri kepala :
A. Jaringan2 yang menutupi tengkorak, scalp( kulit, jaringan kulit
areolar,periosteum),otot-otot kepala, mata, hidung, telinga, gigi geligi dll.
B. Beberapa struktur intra cranial:
a. saraf2 otak(N.cranial),
b. saraf2 spinal: C1,C2 dan C3
c. arteri2 diotak dan duramater
d. vena2 dan sinus2 dipermukaan otak
e. duramater didasar otak
Struktur2 tidak peka terhadap nyeri kepala :
1. Cranium
2. otak (hampir seluruhnya)
3. sebagian besar dura
4. pleksus khoroidalis
5. dinding ependym ventrikel
Diduga hanya mekanisme perifer saja (nyeri perifer) sebagai penyebab
nyeri kepala, tetapi Raskin(1988) menemukan kemungkinan nyeri sentral
dapat sebagai penyebab nyeri kepala.
Beberapa mekanisme umum yang tampaknya bertanggung jawab
memicu nyeri kepala adalah sebagai berikut(Lance,2000) :
(1) peregangan atau pergeseran pembuluh darah; intrakranium atau
ekstrakranium,
(2) traksi pembuluh darah,
(3) kontraksi otot kepala dan leher ( kerja berlebihan otot),
(3) peregangan periosteum (nyeri lokal),

(4) degenerasi spina servikalis atas disertai kompresi pada akar nervus
servikalis (misalnya, arteritis vertebra servikalis), defisiensi enkefalin
(peptida otak mirip- opiat, bahan aktif pada endorfin)
Patofisiologi Migren
Cutaneous allodynia(CA) adalah nafsu nyeri yang ditimibulkan oleh
stimulus non
noxious terhadap kulit normal 14.27 Saatserangan/migren 79% pasien
menunjukkan
cutaneus allodynia(CA) di daerah kepala ipsilateral dan kemudian dapat
menyebar
kedaerah kontralateral dan kedua lengan.27
Allodynia biasanya terbatas pada daerah ipsilateral kepala, yang
menandakan
sensitivitas yang meninggi dari neuron trigeminal sentral(second-order)
yang
menerima input secara konvergen. Jika allodynia lebih menyebar lagi, ini
disebabkan
karena adanya kenaikan sementara daripada sensitivitas third order neuron
yang
menerima pemusatan input dari kulit pada sisi yang berbeda, seperti sama
baiknya
dengan dari duramater maupun kulit yang sebelumnya.
14
Ada 3 hipotesa dalam hal patofisiologi migren yaitu:27
Pada migren yang tidak disertai CA, berarti sensitisasi neuron ganglion
trigeminal
sensoris yang meng inervasi duramater
Pada migren yang menunjukkan adanya CA hanya pada daerah referred
pain, berarti
terjadi sensitisasi perifer dari reseptor meninggal(first order) dan sensitisasi
sentral
dari neuron komu dorsalis medula spinalis(second order) dengan daerah
reseptifperiorbital.
Pada migren yang disertai CA yang meluas keluar dari area referred pain,
terdiri atas
penumpukan dan pertambahan sensitisasi neuron talamik(third order) yang
meliputi
daerah reseptif seluruh tubuh.
Pada penderita migren, disamping terdapat nyeri intrakranial juga disertai

peninggian sensitivitas kulit. Sehingga patofisiologi migren diduga bukan

hanya
adanya iritasi pain fiber perifer yang terdapat di pembuluh darah
intrakranial, akan
tetapi juga terjadi kenaikan sensitisasi set safar sentral terutama pada
sistem
trigeminal, yang memproses informasi yang berasal dari struktur
intrakranial dan
kulit27
Pada beberapa penelitian terhadap penderita migren dengan aura, pada
saat
paling awal serangan migren diketemukan adanya penurunan cerebral
blood
flow(CBF) yang dimulai pada daerah oksipital dan meluas pelan2 ke depan
sebagai
seperti suatu gelombang ("spreading oligemia'; dan dapat menyeberang
korteks
dengan kecepatan 2-3 mm per menit. hal ini berlangsung beberapa jam
dan
kemudian barulah diikuti proses hiperemia. Pembuluh darah vasodilatasi,
blood flow
berkurang, kemudian terjadi reaktif hiperglikemia dan oligemia pada
daerah
oksipital, kejadian depolarisasi set saraf menghasilkan gejala scintillating
aura,
kemudian aktifitas set safar menurun menimbulkan gejala skotoma.
Peristiwa
kejadian tersebut disebut suatu cortical spreading depression (CDS). CDS
menyebabkan hiperemia yang berlama didalam duramater, edema
neurogenik
didalam meningens dan aktivasi neuronal didalam TNC (trigeminal nucleus
caudalis)
ipsilateral. Timbulnya CSD dan aura migren tersebut mempunyai kontribusi
pada
aktivasi trigeminal, yang akan mencetuskan timbulnya nyeri kepala 9.16
Pada
serangan migren, akan terjadi fenomena pain pathway pada sistem
trigeminovaskuler, dimana terjadi aktivasi reseptor NMDA, yang kemudian
diikuti
peninggian Ca sebagai penghantar yang menaikkan aktivasi proteinkinase
seperti
misalnya 5-HT, bradykinine, prostaglandin, dan juga mengaktivasi enzym
NOS.

Proses tersebutlah sebagai penyebab adanya penyebaran nyeri, allodynia

dan
hiperalgesia pada penderita migren.27
2004 Digitized by USU digital library 3Fase sentral sensitisasi
padamigren, induksi nyeri ditimbulkan oleh komponen
inflamasi yang dilepas dari dura, seperti oleh ion potasium, protons,
histamin,
5HT(serotonin), bradikin, prostaglandin Edi pembuluh darah serebral, dan
serabut
safar yang dapat menimbulkan nyeri kepala. Pengalih komponen inflamasi
tersebut
terhadap reseptor C fiber di meningens dapat dihambat dengan obat2an
NSAIDs(non
steroid anti inflammation drugs) dan 5-HT 1B/1D agonist, yang
memblokade reseptor
vanilloid dan reseptor acid-sensittive ion channel yang juga berperan
melepaskan
unsur protein inflamator)27
Fase berikutnya dari sensitisasi sentral dimediasi oleh aktivasi reseptor
presinap NMDA purinergic yang mengikat adenosine triphosphat(reseptor
P2X3) dan
reseptor 5-HT IB/ID pada terminal sentral dari nosiseptor C tiber. Nosiseptor
C-fiber
memperbanyak pelepasan transmitter. Jadi obat2an yang mengurangi
pelepasan
transmitter seperti mu-opiate, adenosine dan 5-HT IB/ID reseptor agonist,
dapat
mengurangi induksi daripada sensitisasi sentral.
Proses sensitisasi di reseptor meningeal perivaskuler mengakibatkan
hipersensitivitas intrakranial dengan manifestasi sebagai perasaan nyeri
yang
ditimbulkan oleh berbatuk, rasa mengikat dikepala, atau pada saat
menolehkan
kepala. Sedangkan sensitivitas pada sentral neuron trigeminal
menerangkan proses
timbulnya nyeri tekan pada daerah ektrakranial dan cutaneus allodynia.
Sehingga
ada pendapat bahwa adanya cutaneus allodynia (CA) dapat sebagai marker
dari
adanya sentral sensitisasi pada migren.
Pada pemberian sumaptriptan maka aktivitas batang otak akan stabil dan

menyebabkan gejala migrenpun akan menghilang sesuai dengan

pengurangan
aktivasi di cingulate, auditory dan visual association cortical. Hal itu
menunjukkan
bahwa patogenesis migren sehubungan dengan adanya aktivitas yang
imbalance
antara brain stem nuclei regulating antinoception dengan vascular control.
Juga
diduga bahwa adanya aktivasi batang otak yang menetap itu berkaitan
dengan
durasi serangan migren dan adanya serangan ulang migren sesudah efek
obat
sumatriptan terse but menghilang.15
Kruit MC34 dalam laporan penelitiannya yang dimuat pada The Journal of
American Medical Association Januari 2004 vot 291 mengenai gambaran
MRI yang
supersensitif pada 161 pasien migren dibandingkan dengan 141 orang
tanpa migren.
Temuan ini telah mengubah pandangan terhadap migren yang selama ini
dianggap
sebagai suatu episodic disorder dengan gejala transient menjadi suatu
chronic
progressive disorder yang mengakibatkan perubahan permanen dari
parenkhim otak.
Pada subyek kontrol tanpa migren didapati 38% adanya tiny brain lesion.
Peneliti
mendapatkan adanya lesi diotak yang lebih banyak dan lebih luas pada
pasien
wanita migren 2 kali banyak dibandingkan dengan laki2 secara signifikan.
Pasien
yang lebih sering mendapat serangan migren dan juga disertai aura lebih
banyak
menunjukkan lesi infark dibandingkan tanpa aura.

Pengobatan migren.
US Headache Consortium (dikutip dari American Academy of
Neurology 2000)
merekomendasikan beberapa macam obat untuk terapi migren akut
berdasarkan
data evidens penelitian paling tidak/sedikitnya ada 2 double blind,
placebo controlled
studies, plus a positive clinical impression of effect sebagai berikut 27
:
1. Acetaminophen plus aspirin and caffeine
2. oral aspirin
3. oral ibuprofen
4. oral naproxen sodium
Obat2an yang sering dipakai & mekanismenya : 21
1. Acetaminophen: inhibisi sintesa prostaglandin di CNS, inhibisi
aktifitas
nosiseptif via reseptor 5HT
2. Aspirin: inhibisi sintesa prostaglandin dan leukotriene
3. NSAIDs : inhibisi sintesa cyclooxygenase, prostaglandin,
lipoxygenase &
leukotriene, prostaglandin receptor antagonism
2004 Digitized by USU digital library 104. Caffeine: Stimulasi
reseptor adenosine, enhanced analgesia, memperbesar
potensi absorbsi gastrointestinal

5. Ergots(ergotarnine tartrate, dihydroergotamine) : suatu selektif

arterial
konstriktor yang kuat dan mempunyai daya ikat kuat melalui otot
dinding
arteri.
6. Opioids: stimulasi reseptor opioid endogen
7. Triptans : berikatan dengan reseptor 5HT1B, 5HT1D, 5HT1F,
menginhibisi
neuronal dengan cara blokade aferen sensoris pada n.trigeminal,
memblokade pelepasan vasoactive peptide dan juga proses inflamasi
neurovaskuler di dura maupun meningens. Juga mempunyai efek
vasokonstruksi dari pembuluh darah serebral dan dural yang
mengakibatkan
pengaruhnya terhadap cerebral blood flow.
8. steroids: anti inflamasi terhadap neurogenik inflamasi steril,
mengurangi
edema vasogenik, inhibisi terhadap dorsal raphe nuclei.
9. Betabloker : Inhibisi pelepasan NE dengan cara blokade pre
junctional beta
receptors,
memperlambat
reduksi
dari
aktivitas
tyropsine
hydroxylase dalam
hal sintesa NE, efek agonis pada 5HT1 reseptor, efek antagonis pada
5HT2
10. Ca Channel antagonis : mempengaruhi Ca influx dalam
mencegah
vasokonstruksi dan pelepasan SP
11. Cyproheptadine: Potent 5HT1 & 5HT2 antagonist
12. Pizotifen : 5HT2 antagonist
13. SSRI antidepresan: Selective serotonin reuptake inhibitor
Pengobatan non farmakologik untuk nyeri kepala primer.
Pengobatan Alternatif
Zanchin G,dkk8
meneliti penggunaan self-manipulasi penanggulangan nyeri
kepala primer pada sekitar 400 penderita di dua kota Padua dan
Parma Headache
Centres, Italy. Ternyata 65% (258 orang) menggunakan beberapa 21
jenis self
manipulasi terhadap beberapa letak di kepalanya untuk mengatasi
nyeri kepalanya
tersebut. Yaitu 30% melakukan kompresi/penekanan, 27% kompres
dingin, 25%
massage/pijit, 8% kompres panas terhadap daerah kepalanya yang
dirasa sakit. Dari
self manipulasi tersebut ternyata hanya dapat mengurangi nyerinya
secara temporer

sekitar
8%
saja.
Kelihatan
disini
bahwa
manipulasi
kompresi/penekanan lebih
bermanfaat
dibandingkan
dengan
manipulasi
lainnya.
Kompresi/penekanan
dilakukan dengan tangan, jari atau benda yang padat ataupun
dengan diikat dengan
saputangan. Kompres dingin dengan cara handuk dingin atau dengan
ice bag.
Massage/pijit dengan self massage, pijit sendiri atau di pijit oleh
orang lain. Kompres
panas dengan cara, handuk panas, hair dryer atau dengan hot
shower.
Djali D & Sjahrir H18 telah melakukan penelitian pada penderita nyeri
kepala(285 orang) di poliklinik sefalgi FK.USU/RS HAM Medan,
didapati usaha
penanggulangan nyeri kepala paling banyak dengan membeli obat
bebas analgetik
(20.4%) , ke dukun (17.9%), tidur (11.6%).
Pada penelitian von Peter dkk6
menunjukkan bahwa sekitar 86% dari
penderita nyeri kepala yang datang berobat ke klinik nyeri kepala
New York
Presbyterian Hospital, USA sering menggunakan pengobatan
alternatif seperti
massage(42%),
exercise
(3
0%),
acupuncture
(19%),biofeedback(15%),chiro
practic(15%), herbs(15%), vitamin/nutritional supplements (14%) lain
seperti yogy
homeopathy dan aromatherapy. Ternyata penggunaan pengobatan
alternatif jenis
acupunture/acupressure,
exercise,
chiropractic
manipulation,
relaxation therapy,
ma.ssage, biofeedback dan herbs dapat menolong sekitar 60% dari
penderita.6

2004 Digitized by USU digital library 11Botulinum toxin A.(BTX A)

Terapi nyeri kepala dengan botulinum toxin A adalaq relatif
baru.Bagaimana
mekanisme BTX A dapat mengurangi nyeri kepala yang tepat belum
lab diketahui.
Diduga BTX A mempunyai target menurunkan CGRP maupun SP, dan
sebagai muscle
relaxant.30

Evers S dkk19telah melakukan review meta analisis berdasarkan

evidence based
medicine
criteria
terhadap
beberapa
penelitian
mengenai
penggunaan botulinum
toxin A terhadap beberapa jenis-jenis kepala primer. Untuk 13
penelitian pada
tension type headache hanya ada 2 penelitian yang memenuhi
syarat evidence I
dengan hasil yang negatif, untuk 4 penelitian pada migren didapati 1
yang positif
dan 1 yang negatif yang memenuhi syarat evidence 1 ( well design,
randomised,
controlled study and sufficient number of patients). untuk untuk
evidence II (well
designed, randomized,controlled study but insufficient samples)
hanya 1 yang
positif, sedang yang evidence III( well designed,descriptive study)
ada 3 studi yang
positif. Sedangjenis cervicogenic headache, cluster headache, chronic
paroxismal
hemicrania hanya dilaporkan positif pada laporan kasus
saja( evidence N).
Pada penelitian Ondo dkk30 pada 60 pasien nyeri kepala kronik yang
diambil
secara random, double blind; placebo controlled, parallel study
terhadap chronic
tension headache dan chronic migraine. Pada pasien tersebut
dilakukan penyuntikan
BTX A dan diikuti selama tiap 12 minggu, ternyata menunjukkan hasil
perbaikan
nyeri kepala sesudah pengobatan dalam 8-12 minggu (p<0.05). Akan
tetapi dalam
tulisan tersebut, penelitijuga mengutip beberapa penelitian
sebelumnya yang
menunjukkan bahwa penyuntikan dengan memakai air garam salin,
ataupun hanya
menyuntikkan jarum suntik kosong ternyata juga menunjukan hasil
perbaikan nyeri
kepala pada pasien tension type headache.

DAFTAR PUSTAKA
M.mardjono dan P.sidarta.neurologi dasar klinis.

Guyton dan hall.fisiologi kedokteran.

Prof.dr.priguna sidharta,MD.Ph.D.neurologi klinis dalam praktek
umum.PT.dian rakyat.2004-2005.
(kapita selekta kedokteran edisi3, jilid 2 dan kapita selekta neurologi edisi
2).