RESUME JURNAL READING

Hospitalization for Severe Bacterial Infections in Children

after Exposure to NSAIDs

System Terapeutik

Tutor : dr Hafiz

Kelompok 8

Oleh

Laura Darliani
2009730090

Fakultas Kedokteran dan Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Jakarta
2012
 Rawat Inap Untuk Infeksi Bakteri Yang Parah Pada Anak
Setelah Paparan NSAID: Sebuah Reaksi Obat Calon Merugikan Pelaporan
Studi

Leroy, SandrineView Profil; Marc, Elisabeth; Bavoux, Franoise; Trluyer, Jean-Marc;

Gendrel, Dominique; et al. Klinis Obat Investigation30. 3 (Mar 2010): 179-85.

Abstrak

Latar Belakang:
NSAID secara luas digunakan untuk mengobati demam dan nyeri pada anak, namun
kemungkinan peran mereka dalam perkembangan beberapa infeksi bakteri adalah
kontroversial.

Tujuan:
Penelitian ini dilakukan untuk menganalisis laporan kasus infeksi bakteri berat yang
berhubungan dengan paparan OAINS pada anak-anak mengakui untuk alasan ini ke
departemen pediatrik umum.

Metode:
Penelitian ini didasarkan pada sistem pelaporan penerimaan rumah sakit untuk infeksi
bakteri berat pada anak setelah terpapar OAINS, dan mengikuti rekomendasi dari
Pedoman Eropa Pharmacovigilance untuk obat-obatan digunakan dalam populasi anak.
Data prospektif dikumpulkan dan dilaporkan oleh surveilans aktif sehari-hari di
departemen dari November 2002 sampai November 2005.

Hasil:
Tiga puluh dua kasus infeksi bakteri parah (selulitis, abses jaringan lunak, empiema
parapneumonik, pneumonia nekrosis, adenophlegmon [demam dan tender, hangat dan
mudah massa kompresibel leher] dan abses lateral atau retropharyngeal) telah
diidentifikasi pada anak-anak yang telah menerima NSAID, terutama ibuprofen, di
jendela paparan dari 15 hari sebelum awal dari tanda-tanda infeksi. Staphylococcus
aureus, streptokokus grup A dan Streptococcus pneumoniae diidentifikasi. Tujuh (22%)
anak-anak memerlukan perawatan bedah, dan empat (13%) dirawat di unit perawatan
intensif. Frekuensi rawat inap untuk infeksi bakteri berat sebagai efek samping yang
mungkin penggunaan OAINS adalah 0,6% (95% CI 0,4, 0,9) dari seluruh penerimaan
selama masa studi.

Kesimpulan:
Frekuensi infeksi bakteri parah setelah terpapar NSAID diangkat (satu kasus per bulan) di
departemen yang diteliti. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan
ini, mengingat potensi untuk perekrutan dan bias protopathic dalam penelitian kami.
LATAR BELAKANG

NSAID secara luas digunakan untuk mengobati demam dan nyeri pada anak-anak [1].
Sementara keberhasilan mereka dapat dipungkiri, [2,3] keselamatan mereka saat ini
merupakan topik perdebatan. [4-8] Baru, dalam model murine, NSAID yang ditunjukkan
untuk lebih meningkatkan kelompok A infeksi streptokokus diprakarsai oleh cedera
sedang sampai otot [9] Beberapa laporan kasus dan kohort dan studi kasus-kontrol.
menunjukkan bahwa NSAID dapat membahayakan, dan secara khusus bahwa mereka
dapat meningkatkan perkembangan beberapa infeksi bakteri yang parah terhadap kutan
(termasuk necrotizing fasciitis), [7,8,10-15] tenggorokan [16-18] dan paru [19] infeksi.
Sebagai contoh, sebuah, prospektif kasus kontrol, studi multisenter dilakukan di AS
dimana 19 kasus dipasangkan dengan 29 kontrol mengamati (rasio odds 11,5, 95% CI
1,4, 96,9) yang kuat dan signifikan secara statistik hubungan antara administrasi
ibuprofen dalam 7 hari sebelum ruam cacar air dan timbulnya kelompok invasif Infeksi
streptokokus (termasuk necrotizing fasciitis) [8]. Populasi yang berbasis ditingkatkan
pengawasan studi yang dilakukan selama 2003-4 di Inggris juga menemukan bahwa
penggunaan NSAID secara independen terkait dengan peningkatan risiko streptokokus
racun-shock syndrome [20]. Kemungkinan bias protopathic, yang terjadi ketika seorang
agen farmasi diresepkan untuk manifestasi awal dari penyakit yang belum didiagnosis,
[21] berarti sulit untuk menafsirkan ini asosiasi sebagai kausal. Memang, prospektif,
acak, double-blind, terkontrol, percobaan multisenter yang membandingkan keamanan
ibuprofen dan parasetamol (acetaminophen) di 84 192 anak-anak dilihat oleh dokter
karena demam tidak menemukan infeksi bakteri parah setelah terpapar obat baik, [22 ]
sebuah temuan yang konsisten dengan hasil semua uji sebelumnya dari kemanjuran
ibuprofen [2,3].

Namun, kelangkaan peristiwa belajar (misalnya necrotizing fasciitis) dan frekuensi

paparan NSAID pada populasi anak umum membuat sulit untuk percobaan tersebut,
namun besar mereka mungkin, untuk memperhitungkan berat sebenarnya dari efek
samping yang mungkin dari NSAID dalam praktek sehari-hari [23] Meluasnya
penggunaan NSAID, misalnya, telah menyebabkan gagal ginjal akut pada setidaknya
tujuh anak, [6]. efek samping yang parah yang tidak teridentifikasi dalam setiap
percobaan tunggal [22,24] atau dengan setiap meta-analisis [2,3]. Pendekatan terbaik
untuk mempelajari frekuensi peristiwa ini serius namun jarang terjadi adalah studi
berbasis rumah sakit, mengingat bahwa infeksi bakteri parah memerlukan antibakteri
intravena dan perawatan kadang-kadang bahkan bedah.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menganalisis laporan kasus infeksi bakteri berat
yang berhubungan dengan paparan OAINS pada anak-anak mengakui untuk alasan ini ke
departemen pediatrik umum.
METODE

Umum Metodologi

Kami melakukan, calon yang ditargetkan, reaksi obat yang merugikan pelaporan
penelitian di pediatri umum departemen dari Saint-Vincent-de-Paul Hospital di Paris,
Perancis, dari November 2002 sampai dengan November 2005. Desain penelitian
didasarkan pada sistem pelaporan reaksi obat yang merugikan kepada Departemen
Pharmacovigilance rumah sakit, dan mengikuti rekomendasi dari Pedoman Eropa
Pharmacovigilance untuk obat-obatan digunakan dalam populasi anak. [25] kami hanya
pesan untuk dokter yang terlibat dalam penelitian adalah penguatan perlunya identifikasi
yang cermat dan pelaporan pasien selama masa studi untuk melewatkan sedikitnya
jumlah kasus mungkin.

Kami termasuk semua anak berturut-turut dengan infeksi bakteri parah (lihat Definisi
Efek samping Potensial) setelah terekspos NSAID selama 15 hari sebelumnya. Selama
masa penelitian, semua dokter menghadiri sadar dari penelitian yang dilakukan. Pasien
berpotensi memenuhi syarat diidentifikasi selama pertemuan departemen setiap hari dan
putaran bangsal. Selanjutnya, catatan medis dari setiap anak mengakui ke departemen
(tanpa jam) direvisi setiap pagi 7 hari seminggu oleh dokter yang hadir senior. Selama
proses revisi harian, informasi mengenai penggunaan NSAID dalam 15 hari sebelum
tanda-tanda pertama dari infeksi yang menyebabkan rawat inap secara sistematis
dikumpulkan dari dokter yang hadir yang telah mengakui anak dan mempertanyakan /
orang tuanya sehubungan dengan informasi ini. Celah eksposur adalah rata-rata yang
digunakan untuk memperkirakan peran NSAID dalam risiko infeksi bakteri parah dalam
literatur [8,12,26]. Semua kasus yang dilaporkan ke Departemen regional
Pharmacovigilance.

Definisi Efek samping Potensi

Dampak negatif kami memilih untuk mempelajari semua infeksi bakteri parah yang
literatur telah menyarankan mungkin diperburuk oleh NSAID, terlepas dari tingkat bukti
hubungan sebab akibat mungkin. Sebuah tinjauan literatur mengidentifikasi tiga jenis
infeksi yang penggunaan NSAID selama 15 hari sebelumnya mungkin menjadi faktor
risiko: [4] infeksi jaringan kulit dan lunak (termasuk selulitis dan necrotizing fasciitis
menular); [7,8,10 -13,26] adenophlegmon dan abses lateral dan retropharyngeal; [16-18]
dan necrotizing pneumonia dan empiema parapneumonik [19] Selulitis ditandai dengan
demam dengan kemerahan, bengkak, kehangatan dan rasa sakit di tempat yang terkena..
Fasciitis nekrotikans Infeksi didefinisikan sebagai penyakit yang lebih parah sistemik
demam disertai dengan infeksi jaringan yang menyebar dengan cepat lunak.
Adenophlegmon didefinisikan sebagai demam dengan lembut, hangat dan mudah
kompresibel massa leher. Abses lateral dan retropharyngeal didefinisikan oleh demam,
disfagia dan massa faring. Ketiga terakhir diagnosa semuanya dikonfirmasi oleh CT scan.
[16-18] pneumonia Necrotizing dan parapneumonik empiema didefinisikan sebagai
penyakit demam disertai dengan gejala pernapasan dan dikonfirmasi oleh CT scan.
Dalam semua kasus, investigasi bakteri dilakukan pada sampel darah dan pada situs yang
terinfeksi.
Pengumpulan Data dan Analisis

Informasi untuk setiap pasien dikumpulkan pada formulir laporan kasus standar, dari
prospektif mengumpulkan laporan reaksi obat yang merugikan dan, bila perlu, dengan
analisis retrospektif file medis; informasi termasuk usia, jenis kelamin, riwayat depresi
kekebalan tubuh, fitur dari penyakit yang anak ini mengaku, setiap bakteri yang diisolasi,
kursus dan hasil. Orang tua dan / atau pengasuh anak secara sistematis ditanya tentang
rincian paparan NSAID dan untuk informasi tentang obat lain (seperti parasetamol,
antibakteri oral, kortikosteroid, dimurnikan bedak, dll) diberikan pada saat yang sama.

Pertama kita menggambarkan populasi pasien dirawat untuk infeksi bakteri parah setelah
terpapar OAINS. Berikutnya kami menilai probabilitas bahwa peristiwa tersebut
dihasilkan dari paparan tersebut, menurut metode Naranjo [27]. Ini mengevaluasi
kemungkinan reaksi obat yang merugikan berdasarkan sepuluh item tertimbang menurut
jawaban positif, negatif atau tidak dikenal. Akhirnya, kami menghitung proporsi (dan
95% CI) dari penerimaan untuk infeksi bakteri parah setelah terpapar OAINS relatif
terhadap seluruh penerimaan ke pediatri umum departemen dengan membagi jumlah
pasien dirawat untuk infeksi bakteri parah setelah terpapar OAINS dengan jumlah total
penerimaan ke departemen selama masa studi.

HASIL

Selama masa penelitian, 5182 anak-anak dirawat di pediatri umum departemen dari
Saint-Vincent-de-Paul Hospital. Tiga puluh dua anak (20 [63%] anak laki-laki) yang telah
mengambil NSAID selama jendela paparan dirawat di pediatri umum departemen dari
Saint-Vincent-de-Paul Rumah Sakit untuk infeksi bakteri berat. Usia rata-rata mereka
adalah 4,4 tahun (SD 2,7 tahun; rata-rata 4.0 tahun; kisaran 1-12 tahun). Tidak ada pasien
yang memiliki riwayat medis yang relevan, seperti operasi terakhir atau menerima agen
imunosupresif. Satu pasien mengalami limfopenia B mendalam tapi sementara, dengan
kekurangan IgG4 persisten.

Enam belas (50%) anak memiliki kulit dan infeksi jaringan lunak, lima segera setelah
infeksi cacar air. Di antara 16 anak, 14 (88%) disajikan dengan selulitis (termasuk tiga
selama impetigo) dan dua (12%) dengan abses jaringan lunak. Dari 16 anak-anak lain,
delapan (25% dari keseluruhan kasus) memiliki parapneumonik empiema atau
pneumonia nekrosis, lima (16%) telah abses lateral atau retropharyngeal, dan tiga (9%)
memiliki adenophlegmon. Pemeriksaan bakteriologis diidentifikasi tidak ada bakteri
dalam 14 kasus (44%); Staphylococcus aureus (n = 6, 19%) dan streptokokus grup A (n =
6, 19%) ditemukan pada anak dengan infeksi jaringan kulit dan lembut, atau lateral atau
retropharyngeal abses, dan Streptococcus pneumoniae (n = 5, 16%) atau non-
Haemophilus influenzae b (n = 1, 3%) pada anak-anak dengan empiema parapneumonik.
Kebanyakan pasien dengan sindroma inflamasi diucapkan saat masuk, dengan jumlah
leukosit rata-rata 18 141/mm 3 (SD 7989/mm3) [kisaran normal 4000-10 000/mm3], rata-
rata protein C-reaktif (CRP) tingkat 119 mg / L (SD 106 mg / L [normal berkisar 0-10 mg
/ L], berdasarkan data dari 31 pasien untuk siapa serum CRP adalah tersedia), dan tingkat
procalcitonin rata-rata 2,8 ng / mL (SD 4,7 ng / mL [normal <0,5 ng / mL], berdasarkan
data dari 22 pasien untuk siapa serum tingkat procalcitonin yang tersedia). Semua anak
menerima intravena (durasi rata-rata 8,0 hari; rata-rata 5,5 hari; kisaran 4-25 hari) dan
kemudian terapi antibakteri oral. Total durasi rata-rata terapi antibakteri adalah 18,7 hari
dan median adalah 15,0 hari. Drainase bedah diperlukan selama tujuh (22%) anak (empat
dengan parapneumonik empiema, satu dengan abses retropharyngeal, satu dengan
selulitis dan satu dengan jaringan lunak abses). Empat (13%) anak, semua dengan
parapneumonik empiema, dirawat di unit perawatan intensif. Intubasi endotrakeal dan
ventilasi mekanik yang diperlukan untuk dua (6%) dari anak-anak. Durasi rata-rata rawat
inap adalah 7,0 hari (SD 4,4 hari; rata-rata 6,0 hari; kisaran 2-25 hari).

Dalam 30 (94%) kasus, NSAID diambil adalah ibuprofen lisan, sementara dalam satu
kasus ibuprofen dikombinasikan dengan aspirin (asam asetilsalisilat). Dalam dua kasus
(6%), morniflumate diberikan rektal, dikombinasikan dengan ibuprofen oral dalam salah
satu kasus. Pada saat resep NSAID, gejala atau diagnosa adalah: demam terisolasi (n =
10, 31%), demam selama infeksi cacar air (n = 4, 13%), demam selama infeksi telinga,
hidung dan tenggorokan (n = 9 , 28%), demam dan pincang (n = 2, 6%), sakit gigi (n = 2,
6%), demam dan adenopati menyakitkan (n = 2, 6%), demam dan tortikolis (n = 1, 3 %);
peradangan wajah (n = 1, 3%), dan klinis dan radiologis pneumonia (n = 1, 3%). Durasi
rata-rata pengobatan OAINS sebelum rawat inap adalah 5,0 hari (SD 2,0 hari; rata-rata
4.0 hari; kisaran 1-11 hari). Sementara itu dari awal pengobatan OAINS dengan tanda-
tanda pertama dari infeksi bakteri parah adalah 3,9 hari (SD 2,8 hari; rata-rata 3,9 hari;
berbagai hari 1-10). Sementara itu dari awal pengobatan NSAID untuk masuk adalah 5,4
hari (SD 4,1 hari; rata-rata 4.0 hari; kisaran 1-22 hari).

Selama jendela yang sama sebagai eksposur yang dipilih untuk NSAID, enam (19%)
anak telah mengambil kortikosteroid oral (betametason) dan satu (3%) telah menerima
dimurnikan bedak selama infeksi cacar air. Selain itu, parasetamol dilaporkan telah
dilakukan oleh sepuluh (31%) anak, dan antibakteri lisan telah diberikan kepada 11
(34%) anak.

Menurut skala Naranjo, [27] kausalitas NSAID untuk infeksi bakteri parah adalah
'mungkin' dalam semua kasus yang dilaporkan. Skor Naranjo rata-rata adalah 2,5 (SD
0,6, 3 median; kisaran 1-3).

Selama masa penelitian, frekuensi rawat inap untuk infeksi bakteri berat sebagai efek
'mungkin' yang merugikan dari OAINS sebagai proporsi dari total jumlah penerimaan
untuk umum pediatri departemen selama masa studi adalah 0,6% (95% CI 0,4, 0,9 ).

DISKUSI

Penelitian ini adalah studi epidemiologi pertama deskriptif berdasarkan prinsip-prinsip

sistem pelaporan pharmacovigilance untuk menganalisis laporan kasus infeksi bakteri
berat yang berhubungan dengan paparan OAINS pada anak-anak mengakui untuk alasan
ini ke departemen pediatrik umum dan mengukur frekuensi mereka. Seperti desain ini
direkomendasikan oleh Pedoman Eropa Pharmacovigilance untuk obat-obatan digunakan
dalam populasi anak-anak [25]. Kami mengamati frekuensi penerimaan rumah sakit
untuk infeksi bakteri parah yang mungkin merupakan efek samping AINS selama periode
studi sekitar satu kasus per bulan (yaitu 32 kasus selama periode 36-bulan). Lamanya
perawatan di rumah sakit (rata-rata 7,0 hari) menunjukkan tingkat keparahan dari infeksi,
seperti halnya kebutuhan sering untuk drainase bedah (22% kasus). Penelitian
sebelumnya tentang topik ini [6-8,10-13,16,18,19,22,26] tidak memeriksa frekuensi
penerimaan untuk infeksi bakteri parah setelah terkena NSAID, namun bukan terbatas
pada laporan kasus studi kasus kontrol, atau kasus seri.

Literatur ini menawarkan beberapa hipotesis untuk menjelaskan mekanisme yang

penggunaan NSAID mungkin berhubungan dengan infeksi bakteri selanjutnya. Obat ini
dapat menutupi tanda-tanda infeksi bakteri awal dan dengan demikian menunda diagnosis
dan pengobatan yang tepat, sehingga memainkan peran yang memberatkan. Selain itu,
mereka langsung dapat meningkatkan keparahan infeksi, baik melalui efek penghambatan
terhadap fungsi fagosit atau dengan meningkatkan produksi sitokin inflamasi (tumor
necrosis factor-, interleukin-1 dan interleukin-6) [28]. Hamilton dkk. [ 9] menunjukkan
bahwa cedera sedang sampai otot pada tikus sudah cukup untuk memulai infeksi
streptokokus grup A dengan meningkatkan kelompok A streptokokus sasaran mengikat
(vimentin) pada otot yang cedera, dan bahwa NSAID sangat ditambah proses ini. Ini
peneliti berhipotesis bahwa NSAID terkait pemblokiran infiltrasi makrofag secara
signifikan mungkin menghalangi regenerasi otot, memperpanjang ketersediaan vimentin
dalam otot yang cedera. Selain itu, NSAID juga dapat mengurangi jumlah infiltrasi
fagosit, meninggalkan invasi organisme dicentang.

Bias beberapa kemungkinan mungkin mempengaruhi validitas internal penelitian kami,

yang didasarkan pada pelaporan obat ditargetkan reaksi yang merugikan. Pertama,
meskipun sistem pemantauan intensif diberlakukan, sejumlah kecil reaksi obat yang
merugikan mungkin telah terlewatkan dan tidak dilaporkan, yang akan menyebabkan
meremehkan prevalensi dihitung. Kedua, pengukuran paparan NSAID dan obat lain yang
menarik mungkin juga tidak benar dan / atau tidak tepat karena ini adalah tidak standar.
Orang tua mungkin, misalnya, telah bingung parasetamol dan ibuprofen selama
diinterogasi. Jenis kesalahan ini dapat dibatasi dengan menggunakan foto-foto kemasan
obat untuk membantu orang tua, strategi yang digunakan oleh Lesko dkk [12]. Ketiga,
kami memilih untuk menilai hubungan antara paparan NSAID dan reaksi yang
merugikan diduga menggunakan metode Naranjo itu. [27] Klasifikasi ini lebih
disesuaikan dengan menilai peran efek samping seperti hipersensitivitas daripada untuk
menilai peran obat dalam kejengkelan infeksi [27] Namun, tidak ada alat lain yang
tersedia untuk pengetahuan kita.. Keempat, validitas eksternal dari hasil kami, yaitu
apakah mereka dapat diekstrapolasi ke pusat-pusat lainnya, dibatasi oleh bias perekrutan,
karena Saint-Vincent-de-Paul Hospital memiliki departemen khusus untuk telinga anak,
hidung dan tenggorokan, Stomatology anak dan infeksi anak penyakit. Sebuah studi
multisenter itu perlu untuk mengkonfirmasi frekuensi yang diamati dalam penelitian
kami, dan untuk mengeksplorasi pengaruh berbagai pengaturan (berbasis rumah sakit
atau yang masyarakat) pada frekuensi ini.

Studi kami tidak bisa dalam hal apapun memberikan bukti hubungan sebab akibat yang
mungkin antara asupan NSAID dan terjadinya infeksi bakteri parah [10]. Demonstrasi
hubungan kausal antara paparan obat dan efek samping yang mungkin harus
memperhitungkan resiko Bias protopathic [21]. Mengingat bahwa NSAID yang
diresepkan untuk indikasi tertentu (dalam hal ini, demam dan rasa sakit), kita tidak bisa
membedakan antara efek samping yang mungkin dan spontan memburuknya kondisi
sebagai bagian dari perjalanan penyakit. Mengambil bias ini mempertimbangkan
membatasi tingkat imputability terkait dengan kasus kami melaporkan di sini. Namun,
desain studi sangat sedikit yang bisa bebas dari bias tersebut selain studi kasus pindah
silang di mana setiap anak yang terdaftar menjabat sebagai / nya kontrol sendiri, dan di
mana risiko relatif NSAID efek samping terkait diperkirakan dengan membandingkan
paparan ke AINS selama periode risiko sebelum onset efek samping dengan paparan
selama periode kontrol. Untuk pengetahuan kita, satu tim telah melakukan studi semacam
ini dan menunjukkan hubungan sebab akibat antara perdarahan gastrointestinal bagian
atas dan paparan NSAID, [29] meskipun kesimpulan yang berlawanan yang telah ditarik
dari uji coba besar. [22] Studi kami hanya memungkinkan untuk menyeimbangkan atau
mengimbangi 'meyakinkan' hasil uji coba secara acak membandingkan NSAID dan
parasetamol, terutama sidang yang sangat besar oleh Lesko dan Mitchell [22] studi
deskriptif kami menunjukkan bahwa kejengkelan NSAID terkait kemungkinan infeksi
bakteri. terjadi, meskipun hasil sebelumnya dilaporkan oleh Lesko dan Mitchell [22]
Memang, bahwa sidang besar yang diamati tidak ada komplikasi yang dicurigai dalam
penelitian kami (selulitis, abses jaringan lunak, adenophlegmon, abses lateral dan
retropharyngeal dan penyakit pleuropulmonary) baik ibuprofen atau parasetamol lengan
[22]. - indikator yang baik dari kurangnya kekuatan untuk mendeteksi peristiwa langka.
Peristiwa yang jarang terjadi dalam konteks uji klinis mungkin sering pada skala populasi
benar-benar terkena resep NSAID.

KESIMPULAN

Studi kami menunjukkan frekuensi yang cukup besar infeksi bakteri parah yang mungkin
efek samping dari NSAID (sekitar satu kasus per bulan). Temuan ini tidak mendukung
kesimpulan dari hubungan sebab akibat karena penelitian ini adalah analisis epidemiologi
deskriptif. Namun, tidak menunjukkan kebutuhan untuk studi multisenter yang
mengambil prasangka perekrutan ke rekening, dan untuk studi kasus-kontrol yang
menyediakan ukuran dari risiko infeksi parah yang berkaitan dengan paparan NSAID,
dengan mempertimbangkan kemungkinan bias protopathic dengan memasukkan definisi
yang sangat tepat dari jendela paparan [12]. Jika studi ini mengkonfirmasi prevalensi
tinggi penerimaan rumah sakit untuk infeksi bakteri parah setelah terkena NSAID, dan
hubungan antara penggunaan AINS dengan infeksi tersebut, pedoman untuk penggunaan
NSAID untuk demam pada anak-anak mungkin memerlukan modifikasi.