LATAR BELAKANG

Studi pada hewan dan in vitro dan fase 2 studi pada manusia menunjukkan bahwa statin mungkin
bermanfaat dalam pengobatan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS). Penelitian ini menguji
hipotesis bahwa pengobatan dengan simvastatin akan meningkatkan hasil klinis pada pasien dengan
ARDS.

METODE

Dalam multicenter ini, percobaan klinis double-blind, kami secara acak (dalam rasio 1: 1) pasien
dengan onset ARDS dalam 48 jam sebelumnya untuk menerima simvastatin enteral dengan dosis 80
mg atau plasebo sekali sehari selama maksimal 28 hari. Hasil utama adalah jumlah hari bebas
ventilator untuk hari 28. Hasil sekunder termasuk jumlah hari bebas dari kegagalan organ
nonpulmonary hari 28, mortalitas pada 28 hari, dan keamanan.

HASIL

Penelitian itu melibatkan 540 pasien, dengan 259 pasien ditugaskan untuk simvastatin dan 281
dengan plasebo. Kelompok-kelompok yang baik cocok sehubungan dengan demografis dan dasar
variabel fisiologis. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara penelitian kelompok dalam mean (
SD) jumlah hari bebas ventilator (12,6 9,9 dengan simvastatin dan 11,5 10,4 dengan plasebo, P =
0,21) atau hari bebas dari kegagalan organ nonpulmonary (19,4 11,1 dan 17,8 11,7, masing-
masing; P = 0,11) atau angka kematian di 28 hari (22,0% dan 26,8%, masing-masing; P = 0,23). Tidak
ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam kejadian efek samping yang serius
yang berhubungan dengan obat studi.

KESIMPULAN

Terapi Simvastatin, meskipun aman dan berhubungan dengan efek samping minimal, melakukan
tidak meningkatkan hasil klinis pada pasien dengan ARDS.
 Akut sindrom gangguan pernapasan (ARDS) adalah, sindrom klinis yang menghancurkan
umum ditandai dengan lifethreatening kegagalan pernapasan yang membutuhkan mekanik ventilasi
dan kegagalan organ multiple. Dalam ARDS ada respons peradangan yang tidak terkendali yang
menghasilkan kerusakan alveolar, dengan eksudasi cairan paru-edema kaya protein dalam ruang
alveolar yang menghasilkan pernapasan failure.1

Penghambatan 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzim A (HMG-CoA) reduktase dengan statin telah

terbukti untuk memodifikasi sejumlah mekanisme yang mendasari terlibat dalam pengembangan
penurunan peradangan ARDS.2 Statin dan bukti histologis cedera paru-paru pada murine model
ARDS.3 Simvastatin berkurang paru

dan respon inflamasi sistemik dalam model manusia ARDS yang disebabkan oleh lipopolisakarida
inhalation.4 Selain itu, dalam, satu pusat kecil, acak, terkontrol plasebo studi yang melibatkan pasien
dengan cedera paru akut, simvastatin diperbaiki disfungsi organ nonpulmonary dan safe.5 bahwa
studi fase 2 tidak dirancang atau didukung untuk menunjukkan efek dari simvastatin pada hasil
klinis. Tujuan dari percobaan ini adalah untuk menguji hipotesis bahwa pengobatan dengan
simvastatin enteral dengan dosis 80 mg sehari akan meningkatkan hasil klinis pada pasien dengan
ARDS, terlepas dari penyebabnya.

STUDI DESAIN

Pasien dewasa direkrut dari umum unit perawatan intensif (ICU) di 40 rumah sakit di Inggris
dan Irlandia (lihat Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org).
Penelitian ini disetujui oleh komite etika penelitian nasional dan oleh departemen pemerintahan
penelitian di masing-masing lokasi penelitian di Inggris dan oleh institusi Penelitian etika komite di
setiap lokasi penelitian di Irlandia. Irlandia Utara Clinical Trials Satuan dikoordinasikan sidang secara
keseluruhan, dengan dukungan dari Badan Penelitian Kesehatan Galway Clinical Research Fasilitas
untuk pusat di Irlandia. Semua pasien atau perwakilan mereka diberikan informed consent tertulis.
Simvastatin dibeli untuk digunakan dalam penelitian. Penyandang dana tidak memiliki peran dalam
desain penelitian, akuisisi data, analisis data, atau persiapan naskah. Rancangan penelitian telah
dipublikasikan sebelumnya, 6 dan protokol penelitian, termasuk rencana analisis statistik, tersedia di
NEJM.org.

Tiga penulis pertama merancang penelitian, dan semua penulis membuat kontribusi besar
untuk pengembangan protokol penelitian. Penulis pertama menulis draft pertama naskah, dan
semua penulis kritis ditinjau untuk konten intelektual penting. Semua penulis disetujui naskah dan
membuat keputusan untuk mengirimkannya untuk publikasi. Para penulis pertama dan kedua
menjamin integritas, akurasi, dan kelengkapan data dan analisis dan kesetiaan dari studi untuk
protokol.

PASIEN

Pasien yang memenuhi syarat jika mereka diintubasi dan ventilasi mekanik dan dalam waktu
48 jam setelah timbulnya ARDS seperti yang didefinisikan oleh rasio tekanan parsial oksigen arteri
(PaO2) ke fraksi oksigen inspirasi (Fio2) dari 300 mm Hg atau kurang, jika paru bilateral infiltrat
konsisten dengan edema paru yang hadir pada radiografi dada, dan jika tidak ada bukti dari
hypertension.7 atrium kiri Kriteria eksklusi utama terdaftar pada Gambar 1, dan daftar lengkap
disediakan dalam protokol penelitian. Protokol penelitian diubah untuk mengizinkan pendaftaran
dari pasien yang menerima makrolid 9 bulan ke studi dan untuk meningkatkan kriteria kelayakan
mengenai tingkat SGPT atau aspartat aminotransferase dari lebih dari 5 kali batas atas dari kisaran
normal untuk 8 kali batas atas normal kisaran 15 bulan studi.

STUDI PENGOBATAN

Pengacakan dilakukan dengan, terpusat, layanan pengacakan otomatis 24 jam. Pasien secara acak
ditugaskan untuk penelitian kelompok dalam rasio 1: 1 dengan menggunakan blok permutasi dan
menurut stratifikasi untuk mempelajari situs dan vasopressor persyaratan (ya vs tidak ada). Pasien
menerima simvastatin sekali sehari (dengan dosis 80 mg) atau plasebo enteral sampai 28 hari. Dosis
pertama obat studi diberikan sesegera mungkin, idealnya dalam waktu 4 jam setelah pengacakan,
dan selanjutnya dosis diberikan setiap pagi dimulai pada hari kalender berikutnya.

Obat studi dilanjutkan sampai hari ke 28, debit dari perawatan kritis (ICU atau unit tinggi
ketergantungan, di mana pasien yang membutuhkan dukungan organ tetapi perawatan tidak
intensif atau ventilasi mekanik invasif diperlakukan), kematian, penghentian perawatan medis aktif,
pengembangan kondisi klinis yang memerlukan pengobatan segera dengan statin, atau penarikan
pasien dari pembelajaran. Obat studi dihentikan dengan alasan keamanan jika dokter menghadiri
ditentukan bahwa ini diperlukan, jika tingkat creatine kinase lebih dari 10 kali batas atas dari kisaran
normal, atau jika tingkat SGPT atau aspartat aminotransferase adalah lebih dari 8 kali batas atas dari
jarak normal.

COLLECTION DATA DAN PROSEDUR

Pada saat pendaftaran, karakteristik demografi setiap pasien, ventilasi dan variabel fisiologis, dan
akut Fisiologi dan Kesehatan kronis Evaluasi II (APACHE II) skor pada saat penerimaan dicatat.
Penyebab ARDS diidentifikasi oleh dokter yang merawat. Untuk setiap hari di ICU, ventilasi dan
variabel fisiologis serta data mengenai dukungan organ, yang didasarkan pada Critical Care Minimum
Kumpulan Data dari Inggris, 8 dicatat.

Status Vital di 28 hari tercatat, tetapi untuk pasien yang meninggal, penyebab kematian tidak
tercatat. ICU berpartisipasi didorong untuk menggunakan ventilasi volume yang lowtidal pada 6
sampai 8 ml per kilogram berat badan diprediksi dan untuk mempertahankan tekanan dataran tinggi
kurang dari 30 cm air, 9 tetapi tidak ada skema ventilator-manajemen khusus diundangkan. Semua
keputusan pengobatan lain yang dibuat oleh dokter pasien.

TINDAKAN HASIL

Ukuran Hasil utama adalah jumlah hari bebas ventilator untuk hari 28, yang didefinisikan sebagai
jumlah hari dari waktu memulai bernapas tanpa bantuan untuk hari 28 setelah randomization.6
Definisi detail tentang ventilator- hari gratis disediakan dalam protokol studi. Hasil sekunder
termasuk perubahan dalam indeks oksigenasi dan Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)
score10 sampai dengan hari 28, jumlah hari bebas dari kegagalan organ nonpulmonary untuk hari
28, kematian dari setiap penyebab dalam waktu 28 hari setelah pengacakan, kematian sebelum
pulang dari perawatan kritis atau rumah sakit, dan keamanan. Skor pada kisaran SOFA 0-24, dengan
skor yang lebih tinggi menunjukkan penyakit yang lebih parah. Skor tersebut dihitung dari jumlah
enam skor organ individu (masing-masing pada skala dari 0 sampai 4), untuk sistem pernapasan,
kardiovaskuler, hati, koagulasi, ginjal, dan neurologis. skor organ masing-masing kurang dari 2
digunakan untuk menunjukkan tidak adanya disfungsi organ klinis yang signifikan. hasil sekunder
tambahan yang tercantum dalam studi protokol. Plasma tingkat protein C-reaktif diukur dengan cara
assay immunoturbidimetric (Randox Testing Services) dalam darah yang diperoleh pada awal dan
pada hari-hari 3 dan 7.

ANALISIS STATISTIK

asumsi sampel-ukuran didasarkan pada data.5,9 diterbitkan sebelumnya Dengan asumsi rata-rata (
SD) jumlah hari bebas ventilator dari 12,7 10,6, kami memperkirakan bahwa sampel 524 pasien
akan perlu didaftarkan agar penelitian memiliki kekuatan 80%, pada tingkat signifikansi dua-tailed
0,05, untuk mendeteksi berarti antara kelompok perbedaan 2,6 hari bebas ventilator. Atas dasar
data dari Kateter Arteri paru Manajemen Pasien dalam Perawatan Intensif (PAC-Man) percobaan,
kami memperkirakan bahwa tingkat studi-penarikan akan menjadi 3%, 11 dan oleh karena itu kami
menghitung bahwa studi yang diperlukan total 540 pasien. Analisis dilakukan pada niat-totreat
dasar. Karena hari bebas ventilator dan hari bebas dari kegagalan organ nonpulmonary diketahui
memiliki distribusi bimodal, data awalnya dianalisis dengan menggunakan tes t, dengan perbedaan
antara kelompok disajikan sebagai sarana dan interval kepercayaan 95%. Sebuah analisis sekunder
dari ukuran hasil ini melibatkan dinyalakan t-test juga dilakukan untuk mendukung hasil analisis
primer, seperti yang dijelaskan dalam rencana analisis statistik (lihat protokol penelitian).

Untuk ukuran hasil biner, rasio risiko dan interval kepercayaan 95% terkait dihitung. Waktu-ke-acara
Data disajikan sebagai Kaplan-Meier plot. Rasio hazard dihitung dan uji log-rank chi-square
digunakan untuk membandingkan bertahan hidup dalam dua kelompok belajar. Semua rasio hazard
disajikan dengan interval kepercayaan dua sisi 95%. Semua melaporkan nilai P dua sisi. subkelompok
prespecified analisis yang dilakukan untuk menentukan apakah efek pengobatan telah diubah
dengan usia, kebutuhan vasopressor, ada atau tidak adanya sepsis, atau baseline tingkat protein C-
reaktif. Kami menggunakan interaksi testof statistik untuk subkelompok analisis, dan hasilnya
dilaporkan dengan interval kepercayaan 99%
 HASIL
PESERTA

Pasien direkrut dari 21 Desember 2010, hingga 13 Maret 2014. Dari 5.926 pasien yang dinilai untuk
kelayakan, 540 (9%) mengalami pengacakan. Sebanyak 8 pasien yang tidak memenuhi kriteria
kelayakan mengalami pengacakan dalam kesalahan, dengan 4 ditugaskan untuk masing-masing
kelompok; pasien ini dimasukkan dalam analisis. Sebanyak 5 pasien dalam kelompok simvastatin dan
3 pada kelompok plasebo tidak menerima obat studi yang ditetapkan. Satu pasien, pada kelompok
simvastatin, hilang untuk menindaklanjuti. Tidak ada data pada hasil primer yang tersedia untuk
pasien ini dalam kelompok simvastatin dan 2 pasien pada kelompok plasebo (Gbr. 1).

Karakteristik dasar dari pasien di pengacakan adalah serupa pada kedua kelompok studi, kecuali
untuk perbedaan kecil tapi signifikan dalam PaO2 yang rasio Fio2, yang lebih rendah pada kelompok
simvastatin dibandingkan pada kelompok plasebo (Tabel 1). Penyebab utama ARDS adalah
pneumonia dan sepsis. Pada hari 3, volume tidal pada kelompok simvastatin tidak berbeda secara
signifikan dari pada kelompok plasebo; perbedaan rata-rata adalah 0,05 ml per kilogram berat
diprediksi tubuh (95% confidence interval [CI], -0,61 untuk 0,71; P = 0,89).

Pasien menerima obat studi selama rata-rata 10,2 7,1 hari pada kelompok simvastatin dan 11,0
7,9 hari pada kelompok plasebo (P = 0,23). Alasan paling umum untuk penghentian obat studi yang
pulang dari perawatan kritis, kematian, dan peristiwa yang merugikan yang dianggap berkaitan
dengan obat studi. Sebanyak 5 pasien ditugaskan untuk simvastatin dan 3 ditugaskan untuk plasebo
menerima pengobatan dengan statin nontrial (Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan).

HASIL

Jumlah hari bebas ventilator tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok studi (12,6 9,9
hari dengan simvastatin dan 11,5 10,4 hari dengan plasebo, berarti perbedaan, 1,1 hari [95% CI, -
0,6 untuk 2,8]; P = 0,21 ). Ada juga tidak ada yang signifikan

antara kelompok perbedaan jumlah hari bebas ventilator setelah penyesuaian untuk PaO2 dasar:
rasio Fio2 (rata-rata perbedaan, 1,4 hari [95% CI, -0,3 untuk 3,2]; P = 0,10). Perubahan dari awal
sampai hari 28 di

Indeks oksigenasi tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok (Tabel S2 dan S3 dalam
Lampiran Tambahan), begitu pula skor SOFA (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam jumlah hari bebas dari kegagalan organ nonpulmonary atau
kematian di 28 hari. kematian di debit ICU atau dikeluarkan dari rumah sakit juga tidak berbeda
secara signifikan antara kedua kelompok (Tabel 2). Di antara yang selamat, durasi rata-rata dari ICU
tinggal adalah 13,9 14,4 hari pada kelompok simvastatin dan 14,4 13,3 hari pada kelompok
plasebo (rata-rata perbedaan, -0.5 hari [95% CI, -3,2 untuk 2,2]; P = 0.71) ; durasi rata-rata tinggal di
rumah sakit itu 37,7 64,5 hari dan 35,4 31,1 hari, masing-masing (rata-rata perbedaan, 2,3 hari
[95% CI, -8,0 ke 12,6]; P = 0,66). Dari pengacakan hari 28, tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kedua kelompok dalam probabilitas bernapas tanpa bantuan atau probabilitas survival (Gbr. 2).

Analisis subkelompok tidak menyarankan bahwa efek dari simvastatin dimodifikasi oleh salah satu
variabel yang diteliti. Tidak ada interaksi yang signifikan antara pengobatan dan usia (P = 0.62),
persyaratan vasopressor (P = 0,17), ada atau tidak adanya sepsis (P = 0.50), atau baseline tingkat C-
reactive protein (P = 0,77) (Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan).

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara simvastatin dan kelompok plasebo di tingkat protein
plasma C-reaktif pada awal, di hari 3, atau pada hari ke 7 (Tabel S6 pada Lampiran Tambahan) .Ada
juga tidak ada betweengroup signifikan perbedaan dalam perubahan tingkat protein C-reaktif dari
awal sampai hari 7 (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan).

KEAMANAN

Secara keseluruhan, efek samping yang berkaitan dengan obat studi secara signifikan lebih umum
pada kelompok simvastatin dibandingkan kelompok plasebo. Sebagian besar efek samping yang
berkaitan dengan peningkatan kinase creatine dan aminotransferase hati tingkat. Jumlah efek
samping yang serius (selain yang dilaporkan sebagai hasil percobaan, seperti kematian) adalah
serupa pada kedua kelompok (Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan). Tidak ada yang signifikan antara
kelompok perbedaan proporsi pasien dengan disfungsi organ nonpulmonary, yang diukur dengan
skor SOFA kurang dari 2 untuk setiap organ (Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan).
 DISKUSI
Dalam hal ini besar, multicenter, double-blind, acak, percobaan klinis terkontrol plasebo yang
melibatkan pasien dengan ARDS, simvastatin, dibandingkan dengan plasebo, tidak meningkatkan
hasil klinis. Simvastatin dikaitkan dengan peningkatan efek samping; Namun, tidak ada peningkatan
efek samping yang serius. The Statin terakhir untuk akut Terluka Paru dari Sepsis (Sails) studi, yang
melibatkan pasien dengan ARDS sepsis terkait, menunjukkan bahwa rosuvastatin tidak
meningkatkan hasil klinis, dibandingkan dengan plasebo, dan dikaitkan dengan hari lebih sedikit
bebas dari gagal ginjal dan hati. 12 populasi dalam penelitian kami tidak terbatas pada pasien
dengan ARDS sepsis terkait, dan karena itu, secara bersama-sama, data ini menunjukkan sedikit nilai
dalam penggunaan rutin statin pada ARDS, terlepas dari penyebabnya.

Kami menggunakan simvastatin pada dosis 80 mg atas dasar data sebelumnya kami dari studi klinis,
4,5 dimana simvastatin hasil pengganti ditingkatkan dan mekanisme biologis yang terlibat dalam
ARDS. Data dari penelitian kami saat ini dan Sails percobaan menunjukkan bahwa baik statin lipofilik
(simvastatin) atau statin hidrofilik (rosuvastatin) efektif dalam pengobatan ARDS. Dosis tinggi dari
simvastatin (80 mg) digunakan dalam sidang ini dipilih atas dasar data5 pilot serta data3 praklinis
dan observasional studies.13,14 Meskipun kita tidak mengukur konsentrasi simvastatin, ada
kemungkinan bahwa konsentrasi simvastatin memadai dicapai, karena beberapa alasan. Sebuah
studi sebelumnya yang melibatkan pasien sakit kritis menunjukkan bahwa simvastatin pada dosis
harian 80 mg menghasilkan konsentrasi obat sistemik yang berada di range.15 terapi tinggi
Selanjutnya, pasien menerima simvastatin selama rata-rata 10 hari. Akhirnya, peningkatan kejadian
efek samping yang diharapkan terkait statin menunjukkan bahwa konsentrasi simvastatin cukup
dicapai. Kurangnya efek pada plasma tingkat protein C-reaktif menunjukkan bahwa statin tidak
dapat memodulasi peradangan cukup untuk memberikan efek klinis bermanfaat dalam ARDS. Ada
kemungkinan bahwa HMG-CoA reductase sudah substansial terhambat, yang tercermin dari kadar
kolesterol yang rendah terlihat pada pasien sakit kritis

Meskipun kejadian efek samping terkait pengobatan adalah lebih tinggi pada kelompok simvastatin
dibandingkan kelompok plasebo, jumlah efek samping yang serius adalah serupa pada kedua
kelompok. Temuan bahwa proporsi pasien tanpa disfungsi organ, yang diukur dengan skor SOFA,
adalah serupa pada kedua kelompok selama penelitian ini adalah meyakinkan. Tidak adanya bahaya
serius dengan simvastatin pada populasi ini memberikan jaminan sehubungan dengan keselamatan
statin yang digunakan untuk indikasi lain yang sudah terbukti pada pasien dengan ARDS.
Kami merekrut kohort heterogen pasien dengan ARDS karena sebab apapun untuk memastikan
bahwa temuan kami akan digeneralisasikan. Data terbaru telah menyarankan bahwa mungkin untuk
mengidentifikasi fenotipe tertentu dalam studi ARDS.17 masa depan mungkin mengidentifikasi
subpopulasi pasien dengan ARDS yang mungkin memiliki respon yang lebih besar untuk simvastatin
dibandingkan diamati dalam penelitian kami.

Meskipun kita dianjurkan praktek terbaik untuk pengobatan ARDS, termasuk ventilasi paru-
pelindung, kami tidak mencatat, secara detail, semua aspek manajemen klinis. Pada pengacakan,
rata-rata volume tidal adalah 8,1 ml per kilogram dari prediksi berat badan, dan ada kemungkinan
bahwa tingkat volume tidal bingung potensi efek simvastatin. Namun, situasi ini tidak mungkin,
mengingat tidak adanya sama manfaat dengan rosuvastatin dalam studi Sails, di mana rata-rata
volume tidal yang 6,6 dan 6,8 ml per kilogram berat badan diperkirakan dalam dua studi groups.12
Data kami di volume tidal dan tekanan plateau konsisten dengan yang diamati dalam uji klinis
lainnya dalam perawatan kritis di mana ventilasi tidak didefinisikan secara ketat dalam protokol

Meskipun menjanjikan temuan pada awal fase uji klinis dari statin untuk pengobatan ARDS, temuan
ini belum diterjemahkan ke dalam peningkatan hasil berpusat pada pasien dalam uji klinis besar.
Sebuah acak, percobaan terkontrol yang melibatkan pasien dengan pneumonia ventilatorassociated
menunjukkan bahwa simvastatin tidak meningkatkan data outcomes.19 klinis pada efikasi yang
didasarkan pada hasil pengganti harus dipertimbangkan dengan hati-hati, mengingat tidak adanya
korelasi yang jelas antara pengganti dan hasil pasien berpusat. hasil pengganti yang lebih erat
melacak hasil pasien perlu diidentifikasi.

Kesimpulannya, penelitian kami menunjukkan bahwa simvastatin, dibandingkan dengan plasebo,

tidak meningkatkan jumlah hari bebas ventilator atau meningkatkan hasil klinis lainnya pada pasien
dengan ARDS, meskipun memiliki profil keamanan yang dapat diterima. Hasil ini tidak mendukung
penggunaan simvastatin dalam pengelolaan ARDS
Pandangan yang diungkapkan dalam artikel ini adalah dari penulis dan belum tentu orang-orang dari
Medical Research Council (MRC), National Health Service, Institut Nasional untuk Kesehatan
Penelitian (NIHR), atau Departemen Kesehatan. Didukung oleh U.K. Khasiat dan Evaluasi Mekanisme
(EME) Program, kemitraan MRC dan NIHR (08/99/08). Program EME didanai oleh MRC dan NIHR,
dengan kontribusi dari Kepala Ilmuwan Office di Skotlandia, Institut Nasional untuk Perawatan Sosial
dan Penelitian Kesehatan di Wales, dan Kesehatan dan Sosial Perawatan (HSC) Penelitian dan
Pengembangan Divisi, Badan Kesehatan Masyarakat untuk Irlandia Utara; oleh Kesehatan Research
Award (HRA_POR-2010-131) dari kesehatan Dewan Penelitian (HRB), Dublin; dan dengan dana
tambahan dari HSC Divisi Riset dan Pengembangan, Kesehatan Masyarakat Badan Irlandia Utara,
Perawatan Masyarakat Intensif Irlandia, dan Bangkit.

Dr. McAuley melaporkan biaya penerimaan dari GlaxoSmithKline untuk melayani di dewan
penasihat, biaya konsultasi dari GlaxoSmith- Kline dan Peptinnovate, dan klinis-sidang dukungan dari
GlaxoSmithKline dibayarkan kepada lembaganya; ia juga seorang penemu bernama pada tertunda,
paten tanpa izin untuk penggunaan farmakoterapi sebuah (Bukan statin) untuk pengobatan dari
gangguan pernapasan akut sindroma. Dr. O'Kane laporan menerima dukungan uji klinis dari
GlaxoSmithKline dibayar kepadanya dukungan institusi dan wisata dari AstraZeneca. Dr. Perkins
melaporkan biaya penerimaan dari GlaxoSmithKline untuk konsultasi dan untuk melayani di dewan
penasihat.

Tidak ada potensi konflik kepentingan lain yang relevan dengan artikel ini dilaporkan. Pengungkapan
bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Kami
berterima kasih kepada semua pasien dan perwakilan hukum mereka yang berpartisipasi dalam
persidangan, semua perawat penelitian dan apoteker di semua pusat yang berpartisipasi, dan
keperawatan medis dan Staf di pusat berpartisipasi yang merawat pasien dan dikumpulkan data;
Rejina Verghis, Evie Gardner, dan semua staf Irlandia Utara Clinical Trials Unit dukungan dalam
melakukan percobaan; Michael Faherty, Emma Deenihan, Veronica McInerney, dan Lisa Daly dari
HRB Galway Fasilitas Penelitian Klinis, Galway, Irlandia, untuk membantu dalam melakukan
penelitian di Irlandia; Margaret McFarland dan staf di Farmasi Victoria (Belfast, Inggris Raya) untuk
pengelolaan obat studi; staf dari Intensive Care Audit Nasional dan Pusat Penelitian (ICNARC) untuk
menyediakan data APACHE II untuk situs penelitian yang berpartisipasi dalam Mix Program ICNARC
Kasus; staf dari Irlandia Utara Clinical Research Jaringan dan NIHR Clinical Jaringan penelitian untuk
membantu dengan perekrutan pasien dan akuisisi data; dan anggota U.K. Perawatan Intensif
Yayasan untuk bantuan mereka secara keseluruhan dengan penelitian.