Mortalitas setelah Bolus Cairan pada Anak dengan Syok akibat Sepsis atau Infeksi

Berat: Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis

Abstrak
Pendahuluan: Sepsis adalah salah satu penyebab utama kematian anak-anak, namun
kontroversi mengelilingi pendekatan pengobatan saat ini. Kami melakukan tinjauan
sistematis untuk mengkaji dasar bukti resusitasi cairan dalam pengobatan anak-anak dengan
syok akibat sepsis atau infeksi berat.
Metode: Kami mencari 3 database untuk percobaan acak, percobaan kuasi-acak, dan studi
terkontrol before-after yang mengkaji anak dengan syok septik di mana setidaknya satu
kelompok diobati dengan cairan bolus. Luaran primer adalah kematian dalam 48 jam.
Pengkajian kualitas metodologi mengikuti kriteria GRADE. Risiko relatif (RR) dan interval
keyakinan 95% (CI) dihitung dan data dikumpulkan dengan menggunakan metode efek tetap.
Hasil: 13 studi memenuhi kriteria inklusi kami. Tanpa bolus yang memiliki luaran angka
kematian yang lebih baik secara signifikan dalam 48 jam untuk anak-anak dengan syok septik
umum (RR 0,69; 95% CI 0,54 0,89), dan anak-anak dengan malaria (RR 0,64; 95% CI 0,45
0,91) bila dibandingkan dengan memberikan bolus apa saja. Hasil ini sebagian besar
diddukung oleh satu percobaan berkualitas tinggi (percobaan FEAST). Tidak ada bukti yang
menyelidiki bolus dibandingkan tanpa bolus pada anak dengan demam berdarah dengue atau
malnutrisi. Koloid dan bolus kristaloid ditemukan memiliki efek yang sama pada kematian di
semua sub-kelompok (syok septik umum, malaria, demam berdarah dengue, dan malnutrisi).
Kesimpulan: Sebagian besar semua bukti acak hingga saat ini berasal dari percobaan FEAST,
yang menemukan bahwa bolus cairan berbahaya dibandingkan dengan tanpa bolus.
Algoritma sederhana diperlukan untuk mendukung penyedia layanan kesehatan dalam triase
pasien untuk menentukan siapa yang berpotensi dirugikan dan siapa yang akan mendapatkan
manfaat dari pemberian cairan bolus ini.

Pendahuluan
Sepsis adalah salah satu penyebab utama kematian pada anak, lebih dari setengah juta
kematian di seluruh dunia. Terapi cairan yang cepat dan awal merupakan bagian dari paket
standar perawatan untuk anak-anak dengan syok septik. Terlepas dari beberapa dekade
tentang perhatian dan banyaknya pedoman praktek, penggunaan resusitasi cairan dalam
pengelolaan syok septik anak sampai saat ini telah didasarkan pada bukti-bukti yang
jumlahnya terbatas. Rekomendasi sampai saat ini sebagian besar berasal dari pengalaman
mengobati syok septik pada orang dewasa, dan sampai saat ini didukung oleh data dari kohort
non-komparatif anak ionotrope yang dependen dalam pengaturan perawatan tersier.
Sebuah tinjauan sistematis terbaru yang mengkaji perbedaan dalam pilihan cairan
resusitasi (koloid vs kristaloid) menyimpulkan bahwa ada bukti yang tidak memadai untuk
membuat pilihan definitif cairan mengingat lemahnya dasar bukti. Namun, tinjauan ini tidak
melihat pertanyaan apakah resusitasi cairan meningkatkan luaran atau tidak. Beberapa
percobaan telah diterbitkan, terutama percobaan acak terkontrol besar, percobaan FEAST,
yang menemukan bahwa bolus cairan pada kenyatannya meningkatkan kematian
dibandingkan dengan tanpa bolus cairan. Terlepas dari besarnya ukuran efek percobaan ini,
hasil telah mengakibatkan kontroversi mengenai penerapan hasil percobaan untuk konteks
dan populasi yang berbeda, dan hingga saat ini tidak ada revisi yang telah dibuat untuk
pedoman-pedoman internasional maupun nasional yang mencerminkan temuan percobaan
yang baru.
Kami melakukan tinjauan sistematis untuk mengkaji dasar bukti saat ini untuk
resusitasi cairan dalam pengobatan anak dengan syok akibat sepsis atau infeksi berat.

Metode
Strategi Pencarian
Tinjauan sistematis kami dilakukan sesuai dengan pedoman PRISMA untuk
melaporkan tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Tiga database MEDLINE melalui PubMed, EMBASE, dan Cochrane Central
Register of Controlled Trials (CENTRAL) kami telusuri secara independen dan dalam
rangkap oleh 2 peninjau (SH, NF) dari awal sampai 29 Februari 2012 dengan tidak ada
batasan geografis atau bahasa menggunakan strategi pencarian gabungan rinci dalam protokol
yang telah ditentukan sebelumnya (FIle S1). Kami lalu mencari bibliografi tinjauan yang
relevan dan menghubungi para ahli di lapangan dalam upaya untuk mengidentifikasi studi-
studi yang relevan. Ekstraksi data dilakukan secara mandiri dan dalam rangkap oleh dua
pengulas (NF, SH). Tinjauan mencari percobaan acak, percobaan kuasi-acak, dan studi
terkontrol befora-after yang mengkaji anak-anak dengan syok septik dan/atau syok dan
infeksi berat (seperti yang didefinisikan oleh studi-studi tersebut) di mana setidaknya satu
kelompok diobati dengan cairan bolus. Studi yang hanya membahas penyebab non-infeksi
syok, syok neonatal, atau populasi pasien dengan dehidrasi berat, dikeluarkan sesuai dengan
tinjauan sistematis sebelumnya. Studi di mana >30% dari peserta dianggap memiliki syok
septik dimasukkan, tapi luaran tidak dikumpulkan. Luaran primer adalah kematian dalam 48
jam. Luaran sekunder termasuk kematian dalam 4 minggu dan peristiwa klinis yang
merugikan. Hasil dikumpulkan sesuai dengan penyebab syok septik.

Pengkajian Kualitas Metodologi

Studi individu dinilai berdasarkan tiga indikator utama kualitas metodologi percobaan
acak: alokasi penyembunyian, hilang saat tindak lanjut < 20%, dan pelaporan efek samping.
Untuk setiap kategori syok septik, pengkajian kualitas metodologi mengikuti GRADE yang
menilai bukti menurut empat kriteria: keterbatasan, ketidaksesuaian, ketidaklangsungan, dan
ketidaktepatan. Bias publikasi dianggap sebagai pembatasan potensi tinjauan sistematis
secara keseluruhan.

Analisis data
Risiko relatif (RR) dan interval keyakinan 95% (CI) dihitung dan data dikumpulkan
dengan menggunakan metode efek tetap, di mana berat menentukan perkiraan efek
pengobatan dari percobaan yang diberikan sebanding dengan jumlah informasi yang
diberikan oleh percobaan tersebut. Kekokohan analisis ini dieksplorasi dalam analisis
sensitivitas menggunakan metode efek acak. Data dikumpulkan sesuai dengan subkelompok
yang telah ditentukan sebelumnya yang tergantung pada penyebab sepsis mengingat
perbedaan dalam prognosis, dan heterogenitas yang diperkirakan oleh statistik I2. Estimasi
titik dan CI 95% dihitung untuk frekuensi efek samping. Semua analisis dilakukan dengan
menggunakan Stata, versi 12 (Stata Corp LP, College Station, Texas, USA) dan GRADE Pro
(www.gradeworkinggroup.org).

Hasil
Inklusi Studi
Strategi pencarian menghasilkan 342 artikel yang disaring berdasarkan judul dan
abstrak. 14 artikel tambahan diidentifikasi melalui pencarian bibliografi dan kontak dengan
para ahli. Secara total, 13 studi memenuhi kriteria inklusi dan dilakukan tinjauan lengkap.
Inklusi studi serta ekslusi akhir ditunjukkan secara rinci dalam Gambar 1. Studi dilakukan
pada populasi dengan malaria (4 studi), demam berdarah dengue (4 studi), dan penyebab
campuran syok septik (4 studi). Selain itu, satu studi dilakukan pada anak dengan malnutrisi,
di mana lebih dari sepertiga (34%) ditemukan memiliki syok hipovolemik sekunder untuk
sepsis. Karakteristik dasar dari studi yang dimasukkan diringkas dalam Tabel 1.
Pengkajian Kualitas Metodologi
Pengkajian kualitas metodologi studi individu diringkas dalam File S2. Secara
keseluruhan, kualitas metodologi percobaan sangatlah tinggi: kebanyakan studi menggunakan
penyembunyian alokasi dan melaporkan efek merugikan, dan semua memiliki tingkat
mangkir yang rendah. Pengkajian bukti GRADE untuk setiap kategori percobaan syok
diringkas dalam File S3. Untuk syok septik, kualitas bukti itu dinilai tinggi; penilaian ini
sebagian besar didorong oleh kontribusi percobaan FEAST. Untuk malaria, kualitas bukti
dinilai tinggi jika data percobaan FEAST dipertimbangkan, jika tidak maka dinilai moderat,
terutama karena ketidaktepatan. Untuk demam berdarah dengue, kualitas bukti dinilai
moderat; yang diakibatkan olehpenilaian ketidaktepatan serius yang didorong oleh tingkat
kejadian yang rendah dalam percobaan. Untuk malnutrisi, kualitas bukti dinilai rendah karena
hanya ada percobaan kecil tunggal.

Luaran primer
Luaranprimer kematian pada 48 jam dirangkum dalam Gambar 1.
Empat percobaan mengkaji intervensi pada anak-anak di syok septik. Secara
keseluruhan, angka kematian di semua studi adalah 10,7%. Studi-studi ini memberikan bukti
pada empat perbandingan: tanpa bolus vs bolus koloid (2.094 pasien), tanpa bolus vs bolus
kristaloid (2.091 pasien), bolus koloid vs bolus kristaloid (2.157 pasien), dan formulasi yang
berbeda untuk bolus kristaloid (160 pasien). Satu-satunya efek yang signifikan ditemukan
dalam percobaan FEAST, satu-satunya percobaan besar yang membandingkan tanpa bolus vs
bolus; dalam percobaan ini, kelompok tanpa bolus (kontrol) memiliki angka kematian yang
lebih rendah dibandingkan dengan kelompok bolus (RR 0,69; 95% CI 0,54 0,89 [Gambar
2]). Tidak ada perbedaan lain dalam kematian yang membandingkan kristaloid vs koloid (RR
1,01; 95% CI 0,80 1,28; I2 0%; p = 0,9 [Gambar 3]).
Empat percobaan (378 pasien) mengkaji intervensi pada anak-anak dengan syok yang
berkaitan dengan infeksi malaria: selanjutnya 1.793 anak-anak dalam percobaan FEAST
memiliki malaria. Secara keseluruhan, angka kematian di semua studi adalah 16,4%.Studi
memberikan bukti yang membandingkan bolus dan tanpa bolus (2.005 pasien), koloid vs
kristaloid (118 pasien), kristaloid vs terapi pemeliharaan (133 pasien), dan formulasi yang
berbeda untuk koloid (167 pasien). Untuk subkelompok pasien ini, tanpa bolus ditemukan
menurunkan angka kematian dibandingkan dengan bolus (RR 0,64; 95% CI 0,45 0,91
[Gambar 2]). Heterogenitas sangat rendah (I2 0%; p = 0,7). Temuan ini tidak berubah dengan
menggunakan metode efek acak (RR 0,65; 95% CI 0,46 0,92). Tidak ada perbedaan yang
signifikan yang ditemukan untuk perbandingan lainnya (Gambar 3).
Empat percobaan (811 pasien) mengkaji koloid vs kristaloid untuk pengobatan anak-
anak syok dengue. Secara keseluruhan, angka kematian rendah sebesar 1,3%. Tidak ada
perbedaan dalam efek pengobatan di semua kelompok (gabungan RR 0,61; 95% CI 0,11
3,48). Heterogenitas juga rendah (I2 0%; p = 0,7 [Gambar 3]).
Satu percobaan diidentifikasi mengkaji peran cairan pada anak dengan malnutrisi akut
parah (61 pasien, di antaranya 21 memiliki sepsis). Percobaan ini memiliki angka kematian
yang tinggi (50,8%), tetapi tidak menemukan adanya perbedaan antara kelompok-kelompok
studi yang membandingkan satu kristaloid isotonik (laktat Ringer) terhadap dua kristaloid
hipotonik (solusi albumin manusia [HAS] atau HSD/5D; RR 0,98; 95% CI 0,42 2,28
[Gambar 3]).
Meskipun percobaan FEAST mengeluarkan anak-anak dengan malnutrisi, 70 (2%)
anak-anak memiliki lingkar pertengahan lengan atas (LILA) 11,5 cm (yang menunjukkan
malnutrisi akut berat). Efek cairan bolus tidak berbeda secara signifikan pada anak-anak
dengan lingkar pertengahan lengan atas sebesar > 11,5 cm (p = 0,96).
 342 skrining abstrak yang
masuk dalam kategori inklusi

285 kriteria ekslusi setelah

skrining abstrak dan judul (tidak
termasuk kriteria inkulusi)

57 arikel review

14 artikel tambahan yang

diindentifikasi dari sumber lain
(bibliografi, expert) 47 eksklusi setelah pre-eliminasi
(tidak termasuk kriteria inklusi

24 review artikel yang

lebih detail
11 ekslusi
Syok refraktor cairan
Tidak ada percobaan cairan
Review retrospektif
Tidak terdapat syok sepsis
Tidak ada studi intervensi
Data tidak diseleksi berdasarkan
cairan yang tersedia
Malnutrisi- proporsi pada status
tidak syok

13 penelitian inklusi
Luaran sekunder
Hanya satu studi, percobaan FEAST, yang melaporkan angka kematian dalam empat
minggu. Secara keseluruhan, tidak ada bolusyang protektif terhadap kematian dibandingkan
dengan bolus (RR 0,69; 95% CI 0,54 0,87). Peristiwa klinis yang merugikandilaporkan
rendah oleh semua studi, terlepas dari intervensi dan berkisar dari 0% menjadi 11,1% (95%
CI 4,2 22,6).

Interpretasi
Sebagian besar bukti acak sampai saat ini berasal dari percobaan FEAST, yang
menemukan bahwa bolus cairan berbahaya dibandingkan dengan tanpa bolus. 2008 Surviving
Sepsis Campaign Guidelines, yang diinformasikan oleh modifikasi proses Delphi menilai
rekomendasi pediatrik saat ini (20 mL/kg bolus selama 5 10 menit hingga 60 mL/kg)
sebagai 2C, yang menunjukkan rekomendasi lemah dengan kualitas bukti yang rendah.
Meskipun percobaan tunggal, bukti yang diberikan oleh FEAST bahwa bolus cairan
berbahaya dibandingkan dengan tanpa bolus berkualitas tinggi dan ketepatan yang cukup,
yang menunjukkan bahwa tidak memberi cairan bolus harus dipertimbangkan untuk populasi
yang mirip dengan yang terdaftar di FEAST. Pertanyaan yang penting adalah sejauh mana
hasil ini berlaku untuk populasi lain. Percobaan FEAST mengeluarkan pasien yang
cenderung mengalami kehilangan cairan baik melalui perdarahan/luka bakar atau dehidrasi
karena gastroenteritis. Anak kurang gizi juga dikeluarkan. Populasi studi tidak memasukkan
neonatus ataupun anak-anak dengan demam berdarah dengue. Kehati-hatian harus dilakukan
dalam ekstrapolasi temuan di luar populasi yang mirip dengan yang disertakan dalam
percobaan ini
Banyak perdebatan seputar validitas hasil percobaan ini yang telah menitikberatkan
pada definisi syok septik yang diterapkan. Bagian dari kesulitan terletak pada kenyataan
bahwa tidak ada definisi yang seragam untuk syok septik dan banyak pedoman kekurangan
kriteria ketat. Analisis ulang data percobaan menemukan hasil yang kuat untuk penerapan
definisi yang berbeda untuksyok, dan sementara itu hanya 65 (2%) dari anak-anak yang
memenuhi definisi syok WHO yang ketat, bahkan dalam subset kecil ini ada kelebihan risiko
yang signifikan yang berkaitan dengan bolus dengan perbedaan risiko absolut sebesar 28%
(95% CI 3,4 52,5).
 Di seluruh populasi, tidak ada bukti bahwa koloid lebih unggul dari kristaloid.
Tinjauan sistematis sebelumnya tentang pertanyaan ini yang diterbitkan pada tahun 2010
melaporkan luaran dari sembilan studi (1.230 anak-anak) dan menyimpulkan bahwa dasar
bukti terbatas. Tinjauan sistematis ini menambah temuan dari tinjauan sebelumnya terutama
dengan memasukkan data dari percobaan FEAST, yang meningkatkan kepercayaan dalam
kesimpulan ini dalam batas-batas validitas eksternal. Dari catatan tersebut, lebih dari
setengah dari pasien yang terdaftar dalam percobaan FEAST memiliki malaria, dan tingkat
kematian secara keseluruhan adalah serupa pada percobaan FEAST dengan percobaan
malaria lainnya. Untuk populasi tertentu lainnya seperti syok dengue dan syok yang berkaitan
dengan malnutrisi, bukti dasar masih terbatas. Meski demikian, tingginya tingkat
kelangsungan hidup yang ditunjukkan oleh percobaandengue memberikan bukti moderat
untuk mendukung resusitasi cairan untuk pasien ini.
Ada beberapa kelebihan dan keterbatasan yang perlu diperhatikan. Kelebihan meliputi
pembatasan masuknya percobaan komparatif dan besarnya dataset meta-analisis
dibandingkan dengan tinjauan sebelumnya. Keterbatasan bukti dasar mencakup kecilnya
ukuran sampel yang menghasilkan buruknya presisi untuk populasi tertentu, terutama pada
anak-anak yang kekurangan gizi. Selain itu, ada pelaporan yang tidak konsisten mengenai
sekunder, yang membatasi analisis, meskipun luaran yang paling penting (angka kematian
dan kejadian klinis yang merugikan) dilaporkan oleh semua studi. Beberapa percobaan
memasukkan kelompok kontrol sehingga mustahil untuk mengkaji dampak dari bolus itu
sendiri di sebagian besar percobaan. Analisis subkelompok membawa risiko temuan palsu,
tetapi analisis ini terbatas dalam jumlah dan telah ditentukan sebelumnya dalam protokol
studi. Keterbatasan potensi lain dari tinjauan ini adalah strategi pencarian (hanya 3 database
yang dicari). Upaya-upaya dilakukan untuk membatasi kemungkinan memiliki melewatkan
studi-studi dengan menggunakan strategi pencarian yang sangat sensitif dan konsultasi
dengan para ahli di lapangan. Publikasi bias risiko pernah hadir dari setiap tinjauan
sistematis. Kami tidak dapat mengkaji bias publikasi secara resmi karena terbatasnya jumlah
studi diidentifikasi untuk tinjauan, tetapi hasilnya tidak nampak menunjukkan bias publikasi.
Terakhir, seperti yang disorot oleh perdebatan yang dihasilkan setelah penerbitan percobaan
FEAST, kurangnya definisi standar untuk syok adalah peringatan penting untuk
dipertimbangkan ketika membandingkan studi yang berbeda. Namun demikian, hasil
percobaan FEAST ditemukan kuat untuk berbagai analisis sensitivitas yang menerapkan
definisi syok yang berbeda.
 Arah yang paling penting untuk studidi masa depan adalah penerapan temuan
percobaan FEAST untuk populasi dan pengaturan lainnya. Algoritma sederhana diperlukan
untuk mendukung penyedia layanan kesehatan dalam triase pasien untuk menentukan siapa
yang bisa berpotensi dirugikan oleh pemberian cairan bolus, dan siapa yang akan
mendapatkan manfaatnya. Studi lebih lanjut sangat dibutuhkan mengenaisyokyang berkaitan
dengan malnutrisi, karena dasar bukti yang kurang dan kematian yang tinggi. Penelitian
diperlukan untuk membangun definisi yang seragam tentang syok untuk membantu dalam
komparabilitas studi-studi masa depan dan penerapan pedoman praktek. Percobaan FEAST
menggunakan bolus cairan yang relatif sederhana baik dalam tingkat dan waktu infus
dibandingkan dengan percobaan lain dan dibandingkan dengan pedoman saat ini. Terlepas
dari volume dan tingkat konservatif, terapi bolus masih ditemukan berbahaya. Terakhir, studi
lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apa peran terapi cairan pada populasi ini di luar
penggunaan terapi bolus.
Kesimpulan
Sebagian besar bukti acak sampai saat ini berasal dari percobaan tunggal, yang
menemukan bahwa bolus cairan berbahaya dibandingkan dengan tanpa bolus. Meskipun
tidak dapat diterapkan secara luas, namun temuan ini memberikan bukti yang kuat untuk
pertama kalinya untuk pedoman dasar untuk manajemen syok septik anak. Pada sub-populasi
anak-anak dengan demam berdarah dengue, ada bukti moderat untuk mendukung resusitasi
cairan. Oleh karena itu, prioritas untuk studi operasional di masa depan adalah definisi
pedoman praktis dan algoritma yang akan memungkinkan penyedia layanan kesehatan untuk
membedakan antara kelompok anak-anak yang mungkin memperoleh manfaat dari bolus
cairan, dan anak-anak yang bisa dirugikan oleh intervensi ini.