Diskusi

Aktivitas penyakit merupakan penentu utama penurunan nilai fungsi fisik dan perkembangan
kerusakan sendi [21, 22]. Mengakui unsur-unsur yang mempengaruhi aktivitas penyakit, Oleh
karena itu, sangat penting. Autoantibodi telah disarankan untuk meningkatkan aktivitas penyakit
berdasarkan pembentukan kompleks imun dengan atau tanpa melengkapi aktivasi melalui
pengikatan ke Fc atau pelengkap reseptor (atau keduanya) dan peningkatan selanjutnya produksi
sitokin pro-inflamasi [12, 23]. Di Penelitian ini, kami telah menunjukkan bahwa penyakit awal
Aktivitas pasien RA dalam uji klinis positif terkait dengan kehadiran RF tapi bukan ACPA. Ini
Kesimpulannya berasal dari analisis cross-sectional pasien uji klinis; Semua pasien ini memiliki
penyakit aktif dan datang dari banyak pusat di banyak negara dan daerah. Oleh karena itu mereka
merupakan salah satu yang terluas representasi pasien RA di mana asosiasi semacam itu
telah dipelajari. Menariknya, selain dari tingkat bawah komposit ukuran aktivitas penyakit RA,
RF- / ACPA + pasien punya secara signifikan menurunkan tingkat di sebagian besar klinis
individu dan variabel aktivitas penyakit laboratorium dan fisik Fungsi dibandingkan tidak hanya
dengan pasien positif ganda tetapi juga dengan mereka yang RF +/ ACPA- . Dalam beberapa
kasus, ACPA + / RF - pasien bahkan memiliki skor lebih rendah dari pasien rangkap tiga. Di sisi
lain, tingkat aktivitas penyakit serupa diamati di RF + / ACPA - dibandingkan dengan
doublepositive pasien, meski disebutkan tingkat yang lebih tinggi RF dalam kelompok positif
ganda. Ini mungkin juga menunjukkan bahwa kehadiran RF, bukan tingkatnya, adalah
mengemudi memaksa aktivitas penyakit atau alternatifnya ada efek tingkat RF ditambah
beberapa efek "pelindung" ACPA mengurangi aktivitas penyakit yang lebih tinggi karena tingkat
RF yang lebih tinggi di Indonesia ganda positif, oleh karena itu menyebabkan kemiripan yang
nyata Aktivitas penyakit pada kedua kelompok ini. Hipotesis yang terakhir jelas didukung oleh
dua fakta, yang pertama adalah perbandingan ACPA + dan ACPA-pasien yang seronegatif untuk
RF Di sini, dengan tidak adanya RF, Kehadiran ACPA juga terkait dengan tingkat yang lebih
rendah aktivitas penyakit; Fakta kedua adalah analisis yang sesuai, yang dikendalikan untuk
tingkat masing-masing lainnya autoantibody. Peran penting RF, dan bukan ACPA, dalam
hubungan dengan tingkat aktivitas penyakit yang lebih tinggi, juga tersirat sebuah studi baru lain,
di mana penulis telah mengungkapkan bahwa pasien RF + terlepas dari status ACPA
dibandingkan dengan RF- Pasien ACPA + tidak hanya menunjukkan penyakit yang lebih tinggi
aktivitas tetapi juga tingkat sitokin pro-inflamasi yang lebih tinggi [24]. Namun, dalam penelitian
itu, hipotesis itu juga dihipotesiskan ACPA memiliki efek sinergis dengan adanya RF berkenaan
aktivitas penyakit, temuan yang tidak dapat didukung atau dikesampingkan oleh penelitian ini.
Berdasarkan temuan epidemiologis penelitian kami, beberapa penjelasan translasi dapat
digunakan untuk mengerti hubungan RF yang jelas dengan aktivitas penyakit sebagai Begitu
juga absennya ACPA. Pertama, seperti yang dinilai di Praktek rutin dan uji klinis, RF adalah
isotipe IgM sedangkan ACPA kebanyakan adalah antibodi IgG; Isotipe IgM mengaktifkan
pelengkap ke tingkat yang jauh lebih besar daripada IgG [25], sehingga berpotensi mengarah ke
sekunder yang lebih kuat respon inflamasi melalui pelepasan inflamasi produk pemecahan atau
pelengkap-reseptor-dimediasi aktivasi makrofag atau keduanya [26-28]. Dalam setting ini,
ACPA mungkin secara istimewa mengaktifkan penghambatan Fcγ- reseptor dan dengan
demikian mengurangi respon inflamasi [29]. Pada saat yang sama, bagaimanapun, bisa
dibayangkan itu IgM ACPAs juga ada namun tes saat ini mampu hanya mendeteksi IgG. Kedua,
ACPA kemungkinan merupakan produk yang berumur panjang sel plasma memori [30],
sedangkan RF mungkin berada di paling tidak sebagian diproduksi oleh subset tertentu dari
limfosit B, Sel B-1; yang pertama mungkin kurang plastisitas dan responsif terhadap variasi
proses penyakit atau Mungkin kurang terlibat dalam interaksi sel-sel di RA dari yang terakhir
[31, 32]. Namun, perlu dicatat bahwa Keberadaan sel B-1 pada manusia telah menjadi masalah
Beberapa perdebatan, meski bukti keberadaan mereka ada meningkat [33-35] dan mereka
terutama terkait untuk produksi RF pada manusia sejak lama [36]. Namun, Di sini sekali lagi
temuan epidemiologi mendukung keberadaan mereka, karena tingkat RF dapat berubah secara
substansial pada pasien menanggapi terapi, tapi tingkat ACPA tidak [37, 38]. Gagasan ini
diperkuat oleh tingginya korelasi adanya RF dengan komorbiditas dan kardiovaskular kematian
[39, 40]. Juga, RF telah ditunjukkan untuk menginduksi proinflammatory sitokin seperti TNF
[41]. Semua temuan ini bersama-sama mendukung konsep yang RF, dan bukan ACPA, adalah
pemain serologis serologis utama tapi itu ACPA sendiri tidak hanya mungkin tidak memicu
penyakit RA aktivitas tapi bahkan bisa menguranginya. Temuan ini seharusnya jelas dibedakan
dari asosiasi mapan dari ACPA dengan kerusakan radiografi [4]. Apalagi ACPA telah disarankan
untuk memiliki efek langsung pada osteoklastogenesis, dan karena itu hubungannya dengan
kerusakan sendi mungkin bebas dari aktivitas penyakit [42]. Tumpang tindih lebar RF dan
ACPA telah menjadi hal yang praktis pembatasan untuk setiap studi yang menyelidiki efek
diferensial dari masing antibodi ini dan juga merupakan batasan dari kita belajar. Memang,
ukuran sampel kecil seropositif tunggal pasien dalam perbandingan bertingkat dapat
menempatkan analisis pada risiko gagal salah menolak hipotesis nol dari tidak ada hubungan
antibodi dengan aktivitas penyakit. Sejak kami Hasilnya signifikan secara statistik, berpotensi
terbatas Ukuran sampel jelas tidak relevan. Selain itu, kami ambil pendekatan yang belum
pernah terjadi sebelumnya untuk memperhitungkan co-linearitas ini dari RF dan ACPA oleh
analisis yang sesuai di atas. Akhirnya, Hasil awal yang diperoleh dalam satu dataset percobaan
tersebut adalah dikonfirmasi dalam klinis besar kedua yang sama sekali tidak terkait database
percobaan Karena datanya didasarkan pada uji klinis, potensi lainnya Keterbatasan bias seleksi
bisa dikaitkan dengan kriteria inklusi dan pengecualian yang khas. Pilihan ini bias mungkin
mempengaruhi generalisabilitas hasil. Terutama, Hasilnya tidak bisa digeneralisasi untuk pasien
siapa Memiliki aktivitas penyakit yang sangat sedikit atau tidak sama sekali, namun di antaranya
ini Analisis asosiatif dengan aktivitas penyakit tidak akan terjadi mungkin karena kekurangan
penyakit aktif. Dalam semua percobaan, beberapa kriteria serologis dan beberapa aktivitas
penyakit minimal persyaratan diterapkan Namun, keduanya selalu mandiri dan tidak bersyarat.
Untuk IMAGE Percobaan, RF seronegativitas pada baseline hanya diperbolehkan jika ada adalah
bukti penyakit erosif. Karena ACPA tidak antara kriteria inklusi di IMAGE, prevalensi
autoantibodi (ukuran dari keempat kelompok) belum tentu mencerminkan populasi RA umum.
Kita tetap bisa buat poin untuk validitas hasilnya percobaan IMAGE dengan menggunakan
argumen berikut: pertama, Dalam uji coba golimumab, ACPA atau RF (atau keduanya)
diperlukan, sehingga mengkonfirmasikan data percobaan IMAGE di tempat lain percobaan
dengan persyaratan inklusi serologis yang berbeda; Kedua, pasien negatif untuk RF diminta
untuk memilikinya peningkatan CRP dan kerusakan sendi, sehingga biasing ACPA + / RF- dan
ACPA- / RF- pasien menuju lebih tinggi daripada lebih rendah aktivitas penyakit dibandingkan
dengan kelompok RF + masing-masing. Kebalikannya diamati. Bahwa ini adalah kebalikannya
dengan ACPA + / Populasi RF lebih mendukung Kesimpulannya, sementara aktivitas yang sama
tingginya terlihat di Pasien negatif ganda mungkin memang karena prasyarat-independen
memiliki tingkat penyakit yang lebih tinggi aktivitas. Khususnya, dibandingkan dengan pasien
positif ganda, Pasien positif tunggal memiliki tingkat yang lebih rendah dari itu masing-masing
autoantibody (sekitar 50% lebih sedikit), menyarankan bahwa kehadiran kedua autoantibodi
mungkin terkait ke dorong autoimun yang lebih tinggi daripada kehadiran hanya satu. Selain itu,
aktivitas penyakit RA secara inheren berfluktuasi dan, oleh karena itu, menilainya pada satu titik
waktu, Seperti yang dianalisis di sini, mungkin tidak memberikan gambaran lengkap; namun,
kelompok besar pasien yang belajar di sini secara inheren memiliki efek rata-rata dan, sebagai
tambahan, pasien di uji klinis harus hadir dengan penyakit aktif pada a kunjungan pra-
penyaringan serta kunjungan awal, memastikan beberapa tingkat kegigihan dalam aktivitas
penyakit. Selanjutnya, Pasien dalam uji klinis berasal dari banyak center di banyak daerah,
sehingga mengurangi potensi bias seleksi yang mungkin melekat pada penelitian pasien
datang dari satu atau beberapa pusat saja. Akhirnya, banyak perbedaan potensial diperhitungkan
analisis tambahan yang sesuai. Karakter cross-sectional penelitian kami mungkin dianggap
sebagai batasan karena tingkat antibodi mungkin Perubahan dari waktu ke waktu, terutama di
bawah pengaruh efektif Terapi, meski kadar ACPA berfluktuasi kurang dari Tingkat RF [38].
Namun, tujuan di sini adalah untuk melihat asosiasi dengan status autoantibody dan tidak dengan
perubahan selama terapi Kami sengaja fokus hanya pada baseline data untuk mencegah
pembauran dengan pengobatan. Juga, di Analisis terpisah, penggunaan glukokortikoid pada awal
tidak memiliki pengaruh terhadap hasil pengamatan. Selain itu, kesamaan hasil dalam populasi
percobaan yang berbeda, menangkap pasien MTX-naif dengan RA awal pada satu tangan
(rituximab database) dan pasien di semua panjang durasi penyakit dan pengalaman obat
sebelumnya (golimumab database) di sisi lain, sangat konfirmatori dan jelas menambah
generalisabilitas temuan kami. Namun demikian penting untuk diingat, meski data sekarang
berasal dari dua database independen yang besar, analisis dari Database tambahan dalam studi
independen akan dibutuhkan untuk sepenuhnya mengkonfirmasi kesimpulan kami.
Kesimpulan
Kehadiran RF nampaknya memiliki asosiasi yang jelas dengan tingkat aktivitas penyakit yang
lebih tinggi, sedangkan kehadirannya ACPA dikaitkan dengan aktivitas penyakit yang lebih
rendah, Meski hal ini hanya diamati sebagai tren. Data selanjutnya menyiratkan bahwa strategi
terapeutik pada RA harus dilakukan Fokus tidak hanya pada variabel klasik aktivitas penyakit
tetapi juga pada kehadiran RF. Sebagai serokonversi ke keadaan autoantibody-negative dapat
dicapai untuk RF, ini harus menjadi tujuan terapeutik, dan kurangnya serokonversi a berpotensi
mengambil keputusan mengemudi. Sebaliknya, serokonversi belum sering terlihat untuk ACPA
[38, 43]. ACPAs, di sisi lain, harus dipertimbangkan mengenai hasil struktural, yang mungkin
mereka miliki efek independen dari aktivitas penyakit. Kami mempertimbangkan beberapa poin
yang relevan untuk temuan kami yang berlatih rheumatologist. Pertama, data menunjukkan
bahwa Penentuan RF itu penting, dan adanya RF tersebut terkait dengan tingkat aktivitas
penyakit yang lebih tinggi. Kedua, datanya mengungkapkan bahwa selain dari nilai diagnostik
mereka sebagai rinci di American College of Rheumatology-Eropa yang baru Klasifikasi Liga
Melawan Rematik (ACR-EULAR) kriteria serta nilai prognostiknya mengenai struktur
Perkembangan, ACPA tidak memiliki relevansi yang besar tentang risiko proses penyakit yang
sangat aktif (yang dikenal untuk mendorong kemajuan). Ketiga, tumpang tindih besar dengan
pertanyaan positif RF nilai determinasi ACPA dalam perjalanan penyakit, membuatnya
berpotensi hanya relevan untuk pasien RF-negatif atau RFpositive titer rendah pasien, seperti
yang disarankan sebelumnya [4, 44]. Mengingat data di tangan, hanya menentukan ACPA tanpa
menilai RF, seperti yang juga telah diusulkan oleh beberapa [45], mungkin tidak dapat
dibenarkan pendekatan.