Efek Samping dan Komplikasi Proton Pump Inhibitor: Suatu

Perspektif Pediatrik
Christopher M. Stark, MD, dan Cade M. Nylund, MD

Proton pump inhibitor (PPI) adalah kelas obat penekanan asam yang menghalangi produksi
asam sel parietal lambung secara ireversibel dengan menghambat luminal H + / K +
adenylpyrophosphatase (ATPase). PPI digunakan untuk berbagai kondisi yang melibatkan
peradangan pada saluran pencernaan bagian atas pada anak-anak, termasuk penyakit
gastroesophageal reflux, esofagitis erosif, ulkus lambung dan duodenum, eosinophilic
esophagitis, dan gastritis Helicobacter pylori. Penggunaan alternatif dari PPI meningkat,
termasuk pengobatan untuk berbagai gejala pernapasan anak, gangguan tidur, dan bahkan
iritabilitas atau menangis yang berlebihan pada bayi. Pemberian PPI sangat meningkat diantara
populasi pediatrik dan bayi dalam beberapa tahun terakhir. Sebuah studi retrospektif yang
menjamin pemberian PPI pada anak-anak Belgia menemukan bahwa jumlah volume
pemberian bulanan PPI meningkat dari 3472 dosis per hari untuk per bulan pada Januari 1997,
menjadi 103 926 dosis per hari untuk per bulan pada bulan Juni 2009. Sebuah studi retrospektif
Amerika dari 2469 bayi berusia kurang dari 12 bulan ditemukan peningkatan 4 kali lipat pada
penggunaan PPI 2000-2003. Meskipun pemberian dan penggunaan alternatif untuk PPI
meningkat, bukti keberhasilanya masih terhambat. Berdasarkan tingkat peningkatan pemberian
PPI, beberapa dokter telah menyimpulkan bahwa PPI telah diberikan berlebihan pada pasien
anak yang sehat untuk kasus-kasus refluks fisiologis pada bayi fisiologis atau gangguan
fungsional pencernaan.

Meskipun PPI awalnya dianggap aman, masalah keamanan potensial muncul. Perubahan yang
diinduksi PPI diyakini termasuk dysbiosis, perubahan fungsional dan morfologi bakteri,
perubahan sekresi mukosa lokal, efek anti-inflamasi, dan perubahan potensial lainnya dengan
implikasi yang signifikan terhadap pemeliharaan kesehatan dan penyakit. Perhatian lebih perlu
diberikan untuk bayi dan populasi dini yang mungkin dapat meningkatkan efek samping yang
timbul dari seringnya penggunaan yang kurang tepat dari terapi penekanan asam, meskipun
dapat terjadi perubahan metabolisme obat karena ketidakmatangan hati. Sebuah artikel oleh
Rosen et al mengukur kuantitas lambung, paru-paru, dan perubahan microbiome orofaringeal
terkait dengan penggunaan PPI pada pasien anak. Temuan mereka mengenai hubungan antara
PPI dan perubahan microbiome memberikan titik awal untuk mendalami efek samping obat
yang tak terduga dan berfungsi sebagai batu loncatan untuk mengulas dan mempertimbangkan,
potensi efek samping yang berhubungan dengan penggunaan PPI pada populasi pediatrik.
Dalam ulasan ini, kami akan mempertimbangkan keamanan PPI, termasuk penyakit menular,
malabsorpsi, perubahan imunologi, gastrointestinal dan risiko kardiovaskular, dan efek
potensial pada microbiome tersebut.

Penyakit menular
Sangat diakui bahwa penggunaan PPI dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit menular.
Ada bukti yang berkembang untuk menjelaskan hubungan ini, termasuk menurunnya
barrier/penghalang asam lambung, perubahan pada microbiome dan pertumbuhan bakteri
lokal, perubahan fungsi barrier/penghalang dari aerodigestive mukosa, pelemahan dari respon
imun, dan efek langsung pada bakteri serta penurunan efektivitas antibiotik.

Hypochloridia diinduksi-PPI dikenal dapat mengubah motif/kerja bakteri pencernaan, yang

memungkinkan mikroorganisme patogen tertentu yang biasanya tidak ada atau berkurang
untuk bertahan hidup dan berkembang biak. Pertumbuhan bakteri Usus kecil yang berlebihan/
Small bowel bacterial overgrowth (SBBO) merupakan manifestasi klinis dari perubahan yang
diinduksi-PPI terkait jumlah bakteri. Sebuah meta-analisis dari 11 studi orang dewasa dewasa
(n = 3134) menilai risiko SBBO pada penggunaan PPI menemukan OR 2,28 (95% CI, 1,23-
4,21) di antara mereka yang diobati. Ketika hanya menghitung pasien yang didiagnosis dengan
SBBO melalui kultur aspirasi duodenum atau jejunum, risiko itu bahkan lebih tinggi (OR, 7.59;
95% CI, 1,81-31,89). Sebuah studi kohort prospektif dari 40 anak-anak dievaluasi melalui uji
glucose breath hydrogen menemukan bahwa SBBO terjadi pada 22,5% anak yang diobati
dengan PPI lebih dari 3 bulan.Terlepas dari gejala yang berhubungan langsung dengan
peningkatan jumlah bakteri, perubahan jenis dan kuantitas mikroba ini diterorikan dapat
menyebabkan peningkatan risiko infeksi. Respon inflamasi lokal, yang dapat terjadi dalam
keadaan infeksi mikroorganisme invasif yang difasilitasi-PPI, dapat menciptakan lingkungan
mikro yang menguntungkan untuk kolonisasi mikroba patogen, yang berpotensi meningkatkan
risiko penyakit. Selain pertumbuhan bakteri yang beragam, studi case control retrospektif dari
102 pasien dengan sirosis berpendapat bahwa PPI mungkin memfasilitasi perpindahan bakteri
ke epitel gastrointestinal. Di luar sistem pencernaan, ada bukti yang berkembang bahwa
penggunaan PPI mengubah microbiome dan mungkin termasuk sifat sekretori dan
antimikrobial dari permukaan mukosa lainnya.
Beberapa penelitian in vitro memberikan bukti bahwa PPI dapat menekan pengawasan,
aktivasi, migrasi, dan fungsi sel kekebalan. Selain itu, efeknya diperkirakan meluas ke endotel
dan sinyal sel epitel. Inkubasi dengan tingkat fisiologis omeprazole menyebabkan
berkurangnya neutrofil chemotaxis secara ireversibel dan menghambat generasi dan
degranulasi radikal bebas yang diperantarai oksigen. PPI telah ditunjukkan secara in vitro dapat
menghambat aktivitas H + / K + ATPase neutrofil, menyebabkan penghambatan migrasi sel
dan influxe kalsium intraseluler. Selain itu, PPI dapat menekan kemotaksis polimorfonuklear
leukosit dan produksi sitokin, mungkin melalui penekanan transduksi protein sinyal kinase
yang diaktifkan secara mitogen.

PPI juga dapat mempengaruhi aktivitas dan pertumbuhan enzim mikroba dan langsung
mengubah efektivitas antibiotik. Efek langsung dari PPI pada protein bakteri atau pompa
molekul mungkin memiliki implikasi untuk efektivitas antibiotik yang mengandalkan fisiologi
bakteri fungsional untuk penyerapan atau mekanisme aksi mereka. Sebelumnya penelitian in
vitro paparan PPI pada spesies bakteri yang memiliki pompa efflux multidrug menunjukkan
bahwa PPI secara signifikan tidak menurunkan efektivitas tetrasiklin, ceftazidime,
levofloxacin, meropenem, streptomycin, atau gentamisin.Yang paling penting, penambahan in
vitro dari omeprazole, lansoprazole, dan pantoprazole pada isolat bakteri terhadap antibiotik
tigecycline ditenukan dapat meningkatkan rata-rata konsentrasi penghambatan oleh 4 hingga
lebih dari 128 kali lipat tergantung dengan konsentrasinya. Studi ini memberikan bukti bahwa
PPI mungkin memainkan peran dalam ketahanan tigecycline bakteri atau efektivitas
penghambatan, bahkan pada konsentrasi rendah. Potensi efek in vivo PPI pada tigecycline dan
efektivitas antibiotik lainnya belum dievaluasi sampai saat ini.

Infeksi gastrointestinal
Dua tinjauan sistematis pada studi populasi umum menemukan bahwa PPI tampaknya
meningkatkan kerentanan terhadap beberapa enteropatogen, termasuk spesies Salmonella
nontyphoid, Campylobacter jejuni, dan infeksi Clostridium difficile (CDI). Beberapa studi
telah secara khusus mengevaluasi risiko CDI pada pasien anak dengan penggunaan PPI, namun
saat ini ada tidak ada studi populasi besar yang diterbitkan untuk menilai risiko infeksi enteritis
anak lainnya.
Hubungan antara PPI dan CDI sangat jelas pada meta-analisis orang dewasa pada populasi
besar. Hubungan ini baru-baru ini telah dikonfirmasi ditemukan pada anak-anak. Turco et al
melakukan studi case control retrospektif dari 68 anak-anak dan menemukan bahwa mereka
yang menggunakan terapi PPI berada pada kemungkinan yang lebih tinggi untuk
mengembangkan CDI (OR, 4,5; 95% CI, 1,4-14,4). Sebuah studi self-controlled retrospektif
dari 2437 anak-anak dengan CDI menegaskan bahwa infeksi lebih mungkin terjadi selama
periode ketika mereka diberi PPI (kejadian relatif, 2,36; 95% CI, 2,22 2,52). Sebuah studi case-
control retrospektif dari 138 pasien anak dengan CDI yang menggunakan terapi penekanan
asam menemukan bahwa pasien dengan PPI dapat meningkatan risiko infeksi (AOR, 1,8; 95%
CI, 1,0-3,1), dengan jumlah yang hampir sama dengan risiko yang terkait dengan penggunaan
antibiotik (aOR, 1,7; 95% CI, 1,1-2,7). Terdapat kritik sebelumnya bahwa populasi studi yang
menggunakan PPI terlihat lebih sakit, tapi sebuah penelitian kohort prospektif dari 186 anak
sehat menemukan peningkatan yang signifikan terkait gastroenteritis akut di antara mereka
yang diobati dengan PPI

Jauh melampaui risiko infeksi CDI pada dewasa dan anak dan infeksi Salmonella dan
Campylobacter pada orang dewasa, terapi penekanan asam menimbulkan ancaman teoritis
terkait adanta infeksi gastrointestinal dengan patogen lain. Studi In vivo dan in vitro telah
menunjukkan perubahan pH lingkungan dapat mempengaruhi pertumbuhan mikroorganisme
klinis penting lainnya, termasuk strain invasif Escherichia coli, Vibrio cholerae, dan Listeria.
Potensi risiko infeksi parasit, termasuk Giardia dan Strongyloides, dan infeksi virus, telah
dinyatakan sebelumnya oleh penelitian kecil dan laporan kasus, tetapi belum dipelajari secara
ekstensif.

Infeksi Saluran Pernapasan Bawah

Refluks isi lambung masih terjadi saat terjadi hypochloridia yang diinduksi-PPI.
Mikroorganisme, bersama dengan isi lambung, dialirkan proksimal ke arah hipofaring dan
dapat disedot ke dalam saluran napas yang lebih rendah. Peristiwa aspirasi meningkatkan risiko
pneumonia (CAP), pneumonia didapat di rumah sakit (HAP), dan ventilator associated
pneumonia (VAP). Perubahan isi mikroorganisme lambung terkait PPI adalah topik yang
menjadi perhatian klinis besar. Mikroaspirasi sangat umum terjadi pada pasien dengan refleks
pelindung orofaringeal. Laringomalasia, yang meningkatkan risiko mikroaspirasi, relatif
terjadi pada bayi. Aspirasi berulang mikroorganisme pneumoniagenic, dengan jumlah
organisme yang banyak yang disebabkan penekanan asam dan reaksi anti-inflamasi atau
perubahan pada mukosa, dapat mendukung mekanisme potensial untuk meningkatkan risiko
infeksi saluran pernapasan bawah pada pasien PPI.

Meta-analisis dari 31 studi menemukan peningkatan risiko CAP terkait dengan penggunaan
PPI, dengan aOR 1,27 (95% CI, 1.11- 1,46). Studi kohort prospektif menyebutkan sebelumnya
dari 186 anak-anak yang sehat berusia 4-36 bulan menegaskan peningkatan yang signifikan
dalam CAP setelah inisiasi terapi PPI. HAP, yang didefinisikan sebagai pneumonia diperoleh
≥ 48 jam setelah masuk rumah sakit, sebelumnya berkaitan dengan PPI, tapi tidak ada histamin-
2 reseptor antagonis yang digunakan, dalam studi kohort prospektif dewasa besar (OR 1,3;
95% CI, 1,1-1,4). Saat ini, tidak ada studi populasi yang besar untuk menilai risiko HAP pada
pasien anak yang dirawat di rumah sakit dengan terapi PPI jangka pendek atau panjang. VAP,
bagian dari HAP yang terjadi ≥ 48 jam setelah intubasi endotrakeal pada pasien dengan bantuan
ventilator, menyebabkan morbiditas yang signifikan, mortalitas, dan beban keuangan. Pasien
dengan sakit kritis sering menerima PPI sebagai profilaksis pencernaan stres ulkus. Penelitian
kohort prospektif dari 38, 96, dan 58 pasien anak dalam perawatan intensif dengan VAP, gagal
menemukan hubungan dengan penggunaan PPI. Namun, sebuah penelitian kohort prospektif
dari 911 pasien anak dalam perawatan intensif menemukan bahwa terapi penekanan asam
dengan histamin-2 reseptor antagonis dikaitkan dengan peningkatan tingkat VAP pediatrik.
Bukti berkualitas tinggi untuk mendukung penggunaan PPI rutin pada pasien anak yang sakit
kritis sangat kurang. Studi prospektif besar secara acak diperlukan untuk menentukan risiko
HAP atau VAP pada pasien anak dengan PPI.

Infeksi Saluran Pernapasan Atas

Walaupun penelitian sebelumnya mengimplikasikan PPI sebagai faktor risiko independen
untuk infeksi saluran pernapasan pencernaan dan bawah, ada beberapa studi populasi yang
secara langsung menilai risiko infeksi saluran pernapasan atas. Studi farmakologis terbaru dan
data klinis menunjukkan bahwa PPI memiliki efek seluler dan sistemik selain pengurangan
sekresi asam. Postnasal drip adalah sindrom saluran napas bagian atas yang didefinisikan
sebagai produksi lendir yang berlebihan. Satu studi menemukan bahwa PPI dapat
meningkatkan gejala yang berhubungan dengan Postnasal drip terkait gejala refluks dan pH
fisiologis esofagus atau impedansi variabel. Temuan ini menunjukkan bahwa gejala dapat
meningkat melalui mekanisme farmakologis akibat sekresi asam. Mikrobiom hidung dan sinus
paranasal diakui memainkan peran integral dalam kesehatan dan penyakit. Dysbiosis kini
diakui sebagai kekuatan potensial untuk potensi banyak penyakit, termasuk rinosinusitis
kronis. Microbiome, inflamasi, dan perubahan sekresi mukosa lokal cenderung memiliki efek
klinis yang signifikan pada kesehatan saluran pernapasan bagian atas, dan dapat berdampak
pada anak-anak dengan terjadinya peningkatan tingkat infeksi saluran pernapasan atas. Studi
sebelumnya telah menetapkan bahwa anak-anak dengan otitis media akut dan otitis media
kronis berulang yang tidak berat dengan efusi memiliki flora nasofaring dan pola resistensi
bakteri yang secara substansial berbeda terkait kesehatannya. Temuan ini menunjukkan bahwa
perubahan flora bakteri “sehat” dapat memiliki dampak negatif pada kesehatan pernapasan
bagian atas. Tidak ada studi yang mengevaluasi hubungan antara PPI dan sinusitis atau otitis
media pada anak-anak.

Sebuah analisis dari 271 anak-anak dengan asma dengan efek samping pernapasan selama uji
klinis lansoprazole menemukan bahwa anak-anak dengan subset metabolisme yang buruk,
dengan sitokrom spesifik P450 2C19 haplotype, memiliki tingkat lebih tinggi untuk infeksi
saluran pernapasan atas terkait obat-obatan (OR, 2,46; 95% CI, 1,02-5,96) dan sakit
tenggorokan (OR, 2,94; 95% CI, 1,23-7,05). Temuan ini menunjukkan bahwa tingkat efek
samping obat mungkin berhubungan dengan haplotype CYP2C19, dan bahwa penyesuaian
dosis mungkin menjadi faktor penting untuk mengurangi potensi efek samping pada populasi
tertentu. Polimorfisme nukleotida tunggal CYP2C19 dapat mengurangi efektivitas
pembuangan PPI dan menyebabkan paparan obat yang berkepanjangan. Menariknya, aktivitas
CYP2C19 tidak mencapai tingkat dewasa atau hanya sampai kira-kira 6 bulan setelah lahir.

Spontaneous Bacterial Peritonitis

Peran PPI pada Spontaneous Bacterial Peritonitis (SBP) telah dipelajari secara luas pada
populasi dewasa. Sebuah meta-analisis dari 8 studi observasional (n = 3815 pasien) menilai
SBP pada pasien dengan sirosis dengan terapi penekan asam menemukan bahwa risiko pasien
rawat inap dengan sirosis untuk mengembangkan SBP meningkat secara signifikan pada pasien
dengan terapi PPI (OR, 3,15; 95% CI, 2,09 -4,74). Sebuah studi kohort retrospektif dari 1965
orang dewasa dengan sirosis menemukan bahwa tingkat kejadian SBP tahunan secara
signifikan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan PPI vs pasien yang tidak diobati (vs
5,8% 10,6%, P = 0,002), dan menemukan bahwa penggunaan PPI merupakan faktor risiko
independen untuk SBP (rasio hazard, 1,40; 95% CI, 1,057-1,84). SBP adalah komplikasi umum
pada anak-anak dengan asites; Namun, tidak ada penelitian menilai risiko SBP pada anak-anak
dengan asites yang menggunakan PPI.
Penyakit Gastrointestinal

Celiac Disease/penyakit celiac

Penggunaan PPI telah dievaluasi sebagai faktor risiko potensial untuk mengembangkan
penyakit celiac. Sebuah studi populasi kontrol kasus di Swedia pada 2934 pasien dengan
penyakit celiac dengan 14 584 kontrol usia dan pencocokan jenis kelamin menemukan bahwa
pemberian PPI dikaitkan secara signifikan dengan penyakit celiac yang dibuktikan biopsi pada
semua kelompok umur (OR, 4,79; 95% CI, 4,71-5,51) . Hubungan lebih kuat terdapat pada
pasien yang lebih muda dari 20 tahun (OR, 14,66; 95% CI, 8,04-26,75). Hubungan ini bertahan
bahkan setelah pemberian di tahun sebelum diagnosis mereka tidak termasuk, menunjukkan
bahwa pemberian PPI bukan acuan untuk pengobatan empiris pada gejala penyakit celiac
sebelum diagnosa. Patofisiologi penggunaan PPI dan perkembangan penyakit celiac mungkin
karena pencernaan yang tidak sempurna protein, perubahan permeabilitas usus, atau
kecenderungan perubahan respon imun pada individu. Evaluasi lebih lanjut diperlukan tapi,
sekali lagi, mungkin terkait dengan perubahan imunologi usus atau perubahan microbiome.

Gastric Fundic Gland Polyps/polip kelenjar fundus lambung

Studi terbaru telah menemukan bahwa penggunaan PPI berkepanjangan adalah prediktor
independen dari polip kelenjar fundus (FGPS). Penekanan asam diteorikan dapat menghasilkan
hiperplasia sel parietal, menyebabkan perubahan histologis dan akhirnya poliposis dari kelenjar
fundic. Sebuah tinjauan retrospektif dari 31 anak yang menerima terapi PPI jangka panjang
ditemukan peningkatan kejadian atau alur yang tetap persisten untuk terjadinya FGPS pada
mereka dengan alur pengobatan yang lebih lama (rata-rata 54 bulan, kisaran 38-72)
dibandingkan dengan anak tanpa polip (rata-rata 24 bulan, kisaran 6- 90). FGPS biasanya
berhubungan dengan familial adenomatous polyposis (FAP), suatu kondisi yang menyebabkan
peningkatan risiko keganasan gastrointestinal. pasien anak dengan FAP dan FGPS dengan
terapi PPI mungkin memiliki peningkatan risiko mengembangkan displasia polip lambung
yang dapat dikonfirmasi secara histologis. Poliposis yang diinduksi-PPI pada pasien tanpa FAP
diyakini jinak.

Rebound hipersekresi asam

Rebound hipersekresi asam (RAHS) adalah efek samping klinis penting dari penggunaan
jangka panjang PPI. Paparan dari PPI untuk waktu yang panjang memicu kompensasi
hiperplasia sel parietal dan hipergastrinemia yang berkelanjutan, yang pada gilirannya
menyebabkan kadar asam diatas nilai fisiologis pada penghentian pengobatan. RAHS dapat
menginduksi refluks seperti gejala pada populasi sehat tanpa gejala. RAHS dapat berkontribusi
pada kesulitan penghentian terapi PPI. Bimbingan terhadap antisipasi yang tepat harus
diberikan ketika menghentikan terapi empiris PPI karena gejala refluks mungkin mulai atau
memburuk dan pasien dan penyedia mungkin merasa perlu untuk me-restart /mengulagn dari
awal terapi PPI yang tidak perlu. Sebuah penghentian terapi bertahap dapat mengurangi klinis
RAHS yang signifikan, dan menggunakan obat penekan asam alternatif selama periode
penyapihan dapat membantu membatasi gejala RAHS.

Malabsorpsi
Penyerapan kalsium
Ada bukti yang signifikan untuk menunjukkan bahwa penggunaan PPI dapat mengubah
metabolisme kalsium dan tulang. Hewan dan manusia telah menunjukkan bahwa
penghambatan asam lambung dapat mengurangi penyerapan kalsium dan kepadatan tulang.
studi populasi yang besar telah menemukan bahwa penggunaan PPI dikaitkan dengan
peningkatan risiko patah tulang pinggul pada orang dewasa yang lebih tua. Selain itu, sebuah
studi kohort prospektif dewasa menemukan bahwa penggunaan PPI mengakibatkan penurunan
yang signifikan dari kepadatan tulang, seperti yang ditunjukkan oleh penurunan T-skor
densitometri mineral tulang dari tulang lumbar dan femur. Beberapa penelitian telah melihat
efek PPI pada pertumbuhan tulang pada populasi pediatrik. Sebuah studi kecil dari 34 anak-
anak pada 2 minggu pengobatan omeprazole tidak menemukan perbedaan pada variabel
biokimia dari tulang pada anak-anak pada terapi. Yang penting, hanya 15 pasien dalam
penelitian ini yang prepubertas. PPI-yang menginduksi perubahan dalam metabolisme kalsium
dan tulang bisa memiliki efek klinis yang signifikan pada perkembangan tulang dan gigi,
terutama selama periode pertumbuhan yang cepat. Hal ini juga harus dipertimbangkan bahwa
kepadatan puncak tulang sepanjang hidup terjadi selama usia dewasa muda, dan masuk akal
untuk berhipotesis bahwa pemberian PPI selama masa remaja dan awal dewasa bisa
menurunkan puncak kepadatan tulang individu dari potensi genetik mereka. Tidak ada
penelitian saat ini yang menilai efek ini pada bayi, anak usia dini, atau populasi remaja.

Hipomagnesemia
Hypomagnesemia, yang jarang pada pasien anak yang sehat, dapat menyebabkan
hipereksitabilitas sistem saraf dan gangguan influks ion jantung yang signifikan secara klinis.
dalam studi in vitro sebelumnya telah menemukan bahwa PPI dapat menghambat aktivitas H
+ / K + ATPase, menyebabkan penurunan ekstrusi proton. reseptor Potensial transien
melastatin 6, yang dirangsang oleh proton ekstraseluler, adalah saluran usus dominan untuk
penyerapan Mg2+. Penggunaan PPI dihipotesiskan bertindak melalui mekanisme ini untuk
mengurangi H aktivitas + / K + ATPase dan potensi penyerapan melastatin 6 Mg2+ yang
dimediasi reseptor proton transien. Serangkaian kasus dari 10 pasien dewasa menemukan
bahwa terapi PPI berkepanjangan dapat menyebabkan gejala parah hipomagnesemia yang
diselesaikan ketika terapi ditarik. Sebuah studi dari 366 pasien Kanada yang dirawat di rumah
sakit dengan hipomagnesemia dan ditemukan 1464 kontrol yang cocok bahwa paparan PPI
dikaitkan dengan 43% peningkatan risiko rawat inap (AOR 1,43, 95% CI 1,06 1,93). Penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah pasien anak-anak pada terapi PPI berada
pada peningkatan risiko hipomagnesemia.

Vitamin dan Mineral lainnya

penyerapan Besi, vitamin B12, dan vitamin C mungkin semuanya akan terpengaruh oleh PPI
karena peran penting dari pH lambung dalam penyerapan. Ada kekurangan dari studi khusus
mengevaluasi hubungan antara PPI dan penyerapan zat besi, dan hasil dari sejumlah studi ini
digabung. Ada dasar gangguan biologis yang disuga, karena asam lambung membantu
memfasilitasi pengurangan besi ke bentuk besi yang dapat diserap. Meskipun saat ini tidak ada
penelitian yang telah menemukan hubungan antara PPI dan kekurangan zat besi, satu laporan
kasus yang ditamoilkan 2 pasien dengan anemia yang gagal untuk merespon dengan tepat
terhadap terapi besi sampai menghentikan pengobatan PPI. Sebelumnya secara in vivo manusia
telah menunjukkan bahwa penggunaan PPI telah dikaitkan dengan penurunan konsentrasi
serum asam askorbat. Hal ini kemungkinan terjadi karena PPI mengurangi bioavailabilitas
vitamin C. penggunaan jangka panjang PPI telah terlibat sebelumnya sebagai penyebab
kekurangan vitamin B12 pada orang dewasa dan populasi lanjut usia. Tidak ada penelitian yang
membahas penggunaan PPI dan risiko zat besi, vitamin B12, atau kekurangan vitamin C pada
populasi pediatrik

Efek lainnya
Outcome Kardiovaskular
Pada populasi dewasa, penggunaan PPI telah dikaitkan dengan keadaan jantung yang
merugikan. Meskipun hasil ini jarang terjadi pada populasi pediatrik, diidentifikasi biologi di
balik hubungan ini mungkin memiliki implikasi pediatrik. Ghebremariam et al menjelaskan
mekanisme hubungan PPI dengan peningkatan kejadian kardiovaskular. Plasma asimetris
dimetilarginin (ADMA) merupakan inhibitor endogen oksida nitrat sintase. Peningkatan
ADMA dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular karena redaman efek
vasoprotective dari sintase nitrat oksida endotel. Mereka menemukan bahwa PPI meningkatkan
plasma ADMA dan mengurangi kadar nitrat oksida dan vasodilatasi tergantung endothelium
di murine dan jaringan manusia. Hassinger et al menemukan bahwa peningkatan ADMA serum
pra operasi dikaitkan dengan hasil buruk setelah pembedahan pada anak. Anak-anak dengan
peningkatan ADMA lebih mungkin untuk mendapatkan ventilasi mekanis berkepanjangan,
mengalami peningkatan perawatan di unit intensif dan rawat inap di rumah sakit lebih lama,
memicu sindrom curah jantung rendah, dan membutuhkan operasi berulang yang tidak
direncanakan. Sebuah studi kontrol -kasus dari 23 anak-anak dengan displasia bronkopulmoner
terkait hipertensi pulmoner ditemukan pada pasien ini memiliki tingkat signifikan lebih besar
pada plasma ADMA dibandingkan pasien dengan displasia bronkopulmoner saja. Selain itu,
PPI telah ditemukan secara in vitro dan in vivo untuk menghambat karbonat anhidrase eritrosit,
enzim penting dalam mempertahankan pH darah. Implikasi klinis dari perubahan PPI-diinduksi
ADMA, kadar oksida nitrat, metabolisme pH, dan hasil yang merugikan pada anak dengan
sakit kritis memerlukan evaluasi lebih lanjut.

Nefritis interstitial Akut

komplikasi potensial ginjal yang terkait dengan PPI telah diakui. nefritis interstitial akut (AIN)
adalah penyakit inflamasi dari interstitium ginjal yang sering disebabkan oleh reaksi infeksi
atau obat-obatan. Sebuah tinjauan baru-baru menilai beberapa studi epidemiologi dewasa dan
menyimpulkan bahwa PPI tampaknya memiliki peran sebagai agen penyebab dalam timbulnya
AIN. Tidak ada studi yang mengevaluasi AIN -diinduksi PPI pada populasi pediatrik.

Implikasi pada Perubahan PPI dari mikrobiom

Baru-baru bukti yang mengenmparkan pada interaksi antara mikrobiom manusia dan penyakit.
Dengan bukti yang muncul bahwa PPI mengubah mikrobiom, potensi risiko yang belum diakui
sebelumnya dari kelas obat ini meningkat sangat. Segudang kondisi yang mengalami
penurunan keanekaragaman mikrobiom telah dikaitkan termasuk didalamnya autisme,
pankreatitis akut, diabetes tipe 2, hasil yang lebih buruk pada pasien dengan fibrosis kistik dan
pada pasien dengan gagal usus, hipertensi, penyakit hati berlemak non alkoholikk /
steatohepatitis, necrotizing enterocolitis, sindrom kematian bayi mendadak, dan kanker, dan
daftar penyakit terus meningkat. Temporalitas dari disbiosis dan munculnya penyakit
selanjutnya belum sepenuhnya dieksplorasi untuk sebagian besar kondisi. Antibiotik, yang
aktifitasnya mengubah mikrobiom usus, bagaimanapun, menawarkan perbandingan yang ker
arah baik untuk peran potensial PPI-diinduksi perubahan mikrobiom dapat bermain dalam
pengembangan penyakit nantinya. paparan antibiotik pada Anak usia dini dikaitkan dengan
perkembangan selanjutnya dari kondisi seperti penyakit inflamasi usus, obesitas, dan atopi.
Bukti aktifitas kerja antara PPI, diubah oleh mikrobiom, dan pengembangan penyakit memang
ada di antara kondisi lain dibahas sebelumnya, seperti CDI. studi masa depan yang
menghubungkan PPI dengan penyakit yang berhubungan dengan perubahan mikrobiom
karenya perlu diantisipasi.

Diskusi
PPI merupakan kelas obat yang efektif yang dapat digunakan untuk mengobati anak-anak
dalam spektrum yang ditetapkan sesusai indikasi. Ada kecenderungan meningkat pesat dalam
peresepan PPI pada anak-anak tanpa tren proporsional dalam tingkat terjadinya penyakit yang
PPI telah dibuktikan manfaat. Sebagaimana dibahas dalam ulasan ini, PPI bukan tanpa risiko,
dan keputusan untuk meresepkan mereka untuk indikasi harus dilakukan dengan evaluasi yang
cermat terhadap keseimbangan antara manfaat yang diharapkan terhadap potensi bahayanya.
Kekhawatiran komplikasi akut tertentu, seperti infeksi yang terkait dengan pertumbuhan
berlebih bakteri adalah sesuatu yang penting, tapi mungkin lebih lanjut mengenai studi baru
yang menunjukkan gejala sisa jangka panjang yang berhubungan dengan paparan pengendalian
pada PPI. Dengan pemahaman komunitas medis yang secara cepat berkembang interaksi antara
mikrobiom manusia dan kesehatan, penyebab potensi disbiosis harus banyak diteliti sebagai
penyebab potensial yang merugikan kesehatan jangka panjang. Mengingat bukti yang ada, PPI
tidak boleh diresepkan tanpa pertimbangan untuk semua efek samping jangka pendek dan
jangka panjangnya. Studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan peran potensial dari PPI
dalam kondisi yang dibahas, yang mungkin berhubungan dengan perubahan dalam mikrobiom
tersebut.