MAKALAH FARMAKODINAMIKA OBAT

RESEPTOR SEROTONIN DAN OBAT PENGHAMBATNYA

(RISPERIDON)

Disusun Guna Melengkapi Tugas

Farmakokinatik dan Farmakodinamik

Disusun Oleh :

Fadilah Fazrin K11017R115

MAGISTER FARMASI KLINIK

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
SURAKARTA
2018
 Bagian I
Mekanisme aksi molekular obat dengan reseptor
Reseptor serotonin merupakan reseptor inotropik yang biasa disebut dengan 5-
dyhydroxytriptamine (5-HT), setrotonin merupakan senyawa neurotransmiter monoamina
yang terlibat dalam berbagai penyakit yang cukup luas cangkupannya, meliputi penyakit
psikiatrik, seperti depresi, kecemasan, skizofrenia, dan gangguan obsesif kompulsif; sampai
migrain, gangguan makan dan gangguan pencernaan. Serotonin dijumpai di jaringan
kardiovaskuler, sistem saraf perifer, sel darah dan sistem saraf pusat.
Diotak, serotonin di sekresikan oleh raphe nuclei yang berasal dari batang otak.
Serotonin berfungsi sebagai penghambat jalur nyeri di medulla spinalis dan memiliki aksi
inhibisi pada sistem saraf pusat yang di percaya mengontrol perasaan bdan mengontrol
tidaur. Di perifer, serotonin disekresikan oleh enterokromafin di mukosa usus dan saraf
enterik. Ia merupakan satu dari neurotransmiter yang terlibat dalam peningkatan motalitas
usus melalui kontraksi dan relaksasi otot polos usus. Serotonin juga bisa menyebabkan
kontraksi pada sel otot polos saluran pernafasan dan pembuluh darah.
Serotonin hasilkan dari sintesis prekusornya yaitu triptofan yang kemudian akan
dibantu oleh enzim triptofan hidroksilase dan asam amino aromatik dekarbosilase untuk
berubah menjadi neurotransmiter serotonin. Serotonin yang terberntuk kemudian akan di
simpan di dalam vesikel penyimpanan presinaptik dengan bantuan protein transporter
monoamine vesikuler (VMAT = vesicular monoamine transporter). Selanjutnya jika adanya
pacuaan yang menyebabkan neurotransmiter akan bocor dari vesikel dan di degradasi oleh
enzim pendegradasi dan neurotransmiter akan di lepaskan menuju celah sinaptik, potensial
aksi akan menyebabkan vesikel bergabung dengan membran presinaps dan melepasakn
neurotransmiter ke sinaps, kemudian neurotransmiter yang di lepaskan akan berikatan
dengan autoreseptor di presinaps yang akan menghambat pelepasan neurotransmiter
berikutnya, molekul neurotransmiter yang di lepaskan selanjutnya akan berikatan pada
reseptor post sinaps dan akan mengalami peristiwa re-uptake dengan bantuan transporter
serotonin presinaptik (SERT = Serotonin transporter).
 Gambar 1.1 jalur biosintesis serotonin

Gambar 1.2 biositesis dan proses reuptake serotonin

Pengambilan kembali serotonin ke dalam ujung presinaptik oleh SERT = Serotonin
transporter melalui proses re-uptake merupakan mekanisme utama penghentian signal
serotonin. Di mana obat yang bekerja menghambat aksi serotonin akan bekerja dengan cara
mengikat SERT = Serotonin transporter dan akan menghambat re-uptake serotonin sehingga
dapat memperpanjang aksi dari neurotransmiter serotonin di tempat aksinya. Penyakit
tertentu di mana kekurangan neurotransmiter serotonin, seperti depresi, dapat di dekati
dengan meningkatkan ketersediaan serotonin di tempat aksinya dengan cara menghambat
re-uptake nya. Contoh beberapa obat yang beraksi demikian adalah anti depresan golongan
SSRI (Selective serotonin re-uptake inhibitorI).
 Gambar 1.3 model sinap serotogenik
Reseptor 5-HT merupakan reseptor yang sangat kompleks karena memiliki sedikitnya
empat belas subtipe reseptor tersebut, hanya satu yang terkait dengan kanal ion (Reseptor
inotropik) yaitu 5-HT3, sedangkan sisanya adalah metabotropik. Kemudian yang akan
dibahas kali ini adalah reseptor 5-HT2A.
Reseptor 5-Hydroxytryptamine 2A (5-HT2A-Rs) adalah reseptor G-protein coupled.
Sesuai dengan lokasi mereka di otak, mereka telah terlibat tidak hanya dalam berbagai
fungsi fisiologis pusat termasuk memori, tidur, nosiseptif, perilaku makan, tetapi juga dalam
banyak gangguan neuropsikiatrik.
Serotonin merupakan modulator penting dari sejumlah fungsi fisiologis di otak. Efek
5-HT beragam dimediasi oleh tujuh kelas reseptor 5-HT (5-HT-Rs) dan, setidaknya, 15
subtipe. Studi farmakologi dan genetik telah menyoroti peran penting untuk 5-HT2A-Rs
dalam patologi CNS tertentu termasuk depresi dan epilepsi, Di CNS, 5-HT2AR melimpah di
korteks serebral, insula, beberapa nuklei batang otak, dan sistem limbik. 5-HT2ARdapat
melibatkan gangguan psikiatrik, termasuk skizofrenia, depresi, dan kecemasan. Antipsikotik
atipikal memiliki afinitas tinggi untuk 5-HT2AR, di mana mereka bertindak sebagai
antagonis. Memang, blokade 5-HT2AR telah diklaim berkontribusi terhadap efikasi
antipsikotik atipikal untuk mengurangi baik efek positif maupun negatif dari gejala
skizofrenia
5-HT2A-Rs adalah anggota dari tujuh reseptor transmembran-spanning
metabotropic superfamili yang sering disebut sebagai GPCRs. Secara khusus, 5-HT2A-Rs
milik subfamili 5-HT2 yang terdiri, dengan 5-HT2B dan 5-HT2C, dari tiga reseptor Gq / G11-
coupled, yang memediasi neurotransmisi rangsang. 5-HT2A-R mRNA atau protein telah
diidentifikasi di berbagai daerah otak yang terlibat dalam emosionalitas dan epilepsi, seperti
amigdala, hippocampus serta di beberapa area kortikal . 5-HT2A-Rs juga telah terdeteksi di
semua tingkat batang otak monoaminergik; yaitu, MRN / DRN, LC dan VTA, yang juga sangat
menyarankan peran tidak langsung mereka dalam suasana hati dan depresi dengan
mengatur sistem monoaminergik. Memang, 5-HT2A-Rs bertindak di monoaminergic
somatodendritic atau tingkat terminal saraf baik melalui tindakan langsung atau tidak
langsung yang melibatkan glutamatergic dan / atau neuron.
Aksi molekuler 5-HT2A dengan cara menggabungkan 5-HT2A ke Gαq / 11-protein
dan mengaktifkan PLC yang menghidrolisis phosphatidylinositol biphosphate (PIP2) menjadi
IP3 dan DAG. Intracellular IP3 berfungsi sebagai messenger kedua di sitosol untuk
merangsang pelepasan Ca2 + dari endoplasmic reticulum (ER), sedangkan DAG tetap
membranebound untuk mengaktifkan protein kinase C (PKC). Keluarga reseptor 5-HT2 juga
dapat mengaktifkan fosfolipase A2 (PLA2) untuk membangkitkan pelepasan asam
arakidonat (AA) atau menstimulasi MAPK, khususnya ERK1 dan ERK2. Meskipun ketiga tipe
reseptor 5-HT2 serupa dalam struktur dan profil farmakologi, dan sistem transduksi sinyal
yang digabungkan dengan reseptor ini telah dianggap sama, meningkatkan data untuk
membuktikan perbedaan parameter dalam sistem transduksi sinyal.
5-HT2AR mengaktifkan PLC-α di sebagian besar jaringan dan sel di mana mereka
diekspresikan, menghasilkan akumulasi intraseluler inositol fosfat dan elevasi Ca2 + sitosol
yang masuk, mengaktifkan saluran tipe Ca2 + dan PKC. Sebagian besar data yang berasal
dari studi in vitro dalam garis sel menunjukkan bahwa aktivasi 5-HT2AR dapat meningkatkan
pembentukan cAMP oleh dua jalur yang berbeda digabungkan dengan hidrolisis inositol
fosfat, yaitu, PKC dan Ca2 + / jalur CaM. Peningkatan 5-HT2AR-dimediasi pada Ca2 +
intraseluler dapat dihasilkan dari mekanisme yang berbeda, bergantung pada tipe-tipe.
Inisiisi untuk pelepasan + CCA dari retikulum sarkoplasma (SR), peningkatan Ca2 +
intraseluler dapat diakibatkan oleh fluks melalui saluran-saluran kalsium tegangan-
dependen Ltype, yang menyebabkan kontraksi vaskular atau trakea. otot polos pada
stimulasi 5-HT2AR, Ca2 + 5-HT2AR yang ditimbulkan terdiri dari puncak awal yang
disebabkan oleh pelepasan Ca2 + yang dimediasi IP3 dari penyimpanan internal, dan
sedetik, fluoresens Ca2 + dalam fluks melalui saluran Ca2 + tegangan-independen khusus
yang bergantung pada produksi IP3 dan pelepasan Ca2 + berikutnya dari internal. Di sisi lain,
aktivasi 5-HT2AR-dimediasi dari PLA2 dan pelepasan AA selanjutnya telah dijelaskan sebagai
hasil dari aktivasi Gα12 / 13-coupled.
 Bagian 2
Farmakokinetika obat
Nama Obat : Risperidone
Bentuk sediaan : Tablet, Injeksi
Indikasi :Risperidone termasuk
golongan obat yang dikenal sebagai
antipsikotik atipikal generasi kedua. Ini secara
luas digunakan dalam pengobatan skizofrenia
dan gangguan mood, termasuk gangguan
bipolar dan depresi dengan pyschosis.
Mekanisme aksi : Risperidone
menghambat reseptor D2 dopaminergik dan
reseptor serotonergik 5-HT2A di otak. Hal ini juga dikatakan untuk memblokir reseptor
histamin, dan reseptor saraf lainnya yang saat ini sedang dipelajari .Risperidone mengikat
dengan afinitas yang sangat tinggi hingga reseptor 5-HT2A, kira-kira 10-20 kali lipat lebih
besar daripada afinitas pengikatan obat terhadap reseptor D2
Absorpsi Obat : Risperidone Diserap dengan baik di saluran cerna. Bioavailabilitas
oral mutlak risperidone adalah 70% (CV = 25%). Bioavailabilitas oral relatif risperidone dari
tablet adalah 94% (CV = 10%) bila dibandingkan dengan Larutan. Kadar plasma puncak
dicapai dalam 1 jam, Farmakokinetik linier, Waktu untuk mencapai kondisi stabil 4 sampai 5
jam.
Distribusi Obat : Risperidone memilik Volume Distribusi di dalam tubuh sebesar 1
sampai 2 L/kg, dengan Ikatan protein : 88% terikat pada protein plasma.
Metabolisme Obat : Risperidone secara ekstensif dimetabolisme di hati dengan bantuan
enzim CYP 2D6 adalah enzim yang mengkatalisis hidroksilasi risperidone menjadi 9-
hydroxyrisperidone. Metabolit 9-hydroxyrisperidone memiliki aktivitas farmakologis yang
sama dengan risperidone
Eksresi Obat : Risperidone di ekresi di ginjal dengan waktu paruh eliminasi 3 jam.
Risperidone dibersihkan oleh ginjal, Clearance menurun pada lansia dan mereka dengan
bersihan kreatinin ginjal 15 mL / menit hingga 59 mL / menit, yang menurunkan klirens
sebesar 60%.
 Bagian 3
Penggunaan obat secara klinik
Pengembangan risperidone, turunan benzisoxazole, sebagai antipsikotik muncul dari
penelitian yang meneliti model obat skizofrenia asam lisergik diethylamide (LSD), karena
penelitian semacam itu menyebabkan para ilmuwan tidak hanya menargetkan blokade
reseptor dopaminergik (DA), tetapi juga serotoninergik. (5-HT) antagonisme. Risperidone
pertama kali disetujui oleh FDA untuk manajemen skizofrenia akut pada tahun 1993 dan
untuk perawatan jangka panjang skizofrenia pada tahun 2002. Risperidone sekarang
tersedia dalam berbagai formulasi, seperti tablet oral, larutan oral, tablet yang disintegrasi
secara oral, dan bubuk untuk larutan untuk injeksi long-acting (LAI). Formulasi LAI dari
risperidone (RLAI).
Selain skizofrenia, risperidone disetujui untuk digunakan baik sebagai agen ajuvan
atau sebagai monoterapi dalam fase akut manik dan episode campuran gangguan bipolar
tipe I pada pasien dewasa dan anak-anak berusia 10 tahun dan lebih tua. Ini juga disetujui
untuk mengobati iritabilitas (untuk memasukkan amarah, cedera diri yang disengaja, dan
agresivitas) yang terkait dengan autisme pada anak-anak dan remaja 5 tahun dan lebih tua.
Risperidone saat ini digunakan untuk pengobatan Agitasi Akut, Mania Akut,
Parasitosis Delusi, Gilles de la Tourette's Syndrome, Sifat lekas marah, Depresi episode
manik campuran, Gangguan Stres Pascatrauma, Psikosis, Gangguan skizofrenia, Gangguan
Depresi Besar yang Tahan Pengobatan, Jenis Demensia Alzheimer berat.
Risperidone juga dapat digunakan pada anak – anak dan remaja yang berkaitan
dengan gangguan pada sistem saraf di otak salah satunya adalah gangguan autistik.
Gangguan autistik adalah gangguan perkembangan seumur hidup, yang melibatkan masalah
komunikasi yang serius, gangguan hubungan sosial, minat dan perilaku yang terbatas.
Gangguan ini telah dipelajari paling banyak di antara berbagai gangguan perkembangan,
tetapi etiologi masih belum diketahui. Pendekatan psikososial seperti upaya psikoedukasi,
program promosi kelekatan ibu-anak dan perawatan perilaku telah digunakan untuk
mengobati gangguan autistik. Meskipun pengobatan obat telah dianggap sebagai suplemen,
berbagai obat termasuk inhibitor reuptake serotonin, psikostimulan, agen antipsikotik, obat
antiepilepsi, dan antianxiolytics telah berusaha untuk mengobati gejala perilaku dari
gangguan tersebut. Tidak ada satupun dari obat yang disebutkan di atas digunakan untuk
mengobati gangguan autistik itu sendiri. Namun, beberapa obat ini telah meringankan
gejala gangguan dan ini sangat membantu upaya psikoedukasi agar lebih efisien. Obat
antipsikotik paling sering diresepkan untuk gangguan autistik. Dengan kata lain, antipsikotik
telah digunakan untuk mengendalikan masalah perilaku gangguan autistik seperti self-
mutilation, agresivitas, dan stereotip. Haloperidol, agen yang paling sering diresepkan,
mengurangi stereotip, hiperaktif, dan amarah, dan sebagian meningkatkan hubungan sosial.
Namun, antipsikotik konvensional, termasuk haloperidol, sangat terbatas karena memicu
tardive dyskinesia pada sebagian besar pasien. Penelitian terbaru melaporkan bahwa sekitar
35% anak-anak autis, yang diobati dengan haloperidol, menunjukkan tardive dyskinesia baik
selama pemberian obat atau bahkan setelah penarikan obat setelah pemberian jangka
panjang. Selain itu, efek samping perilaku berlanjut untuk selama 8 bulan setelah
pemberhentian administrasi haloperidol dan dalam beberapa kasus beha ini
perubahan vioral ditemukan tidak dapat diubah. Oleh karena itu, pemberian obat
antipsikotik konvensional tidak lagi direkomendasikan. Obat antipsikotik atipikal yang baru
diperkenalkan melaporkan hasil yang lebih baik dengan lebih sedikit dyskinesia.7 Dan
risperidone telah dipelajari paling komprehensif. Selama pencarian literatur, ada sekitar 25
laporan, termasuk studi terbuka dan laporan kasus, berfokus pada kemanjuran antipsikotik
atipikal pada gangguan autistik. Dan 16 (64%) dari 25 laporan ini terlibat dengan
risperidone. Untuk menganalisis secara sistematis hasil penelitian ini, penulis membagi
efikasi dan keamanan risperidone yang ditunjukkan dalam studi ke dalam kategori berikut:
perilaku dan fungsi umum, gejala autistik inti, patopsikologi yang relevan, fungsi kognitif,
dan reaksi yang merugikan. Isi dasar dan dosis masing-masing penelitian disajikan dalam
bentuk tabel. Obat antipsikotik atipikal yang baru diperkenalkan melaporkan hasil yang lebih
baik dengan lebih sedikit dyskinesia. Dan risperidone telah dipelajari secara paling
komprehensif. Selama pencarian literatur, ada sekitar 25 laporan, termasuk studi terbuka
dan laporan kasus, dengan fokus pada kemanjuran antipsikotik atipikal.
Gejala autistik inti terdiri dari tiga elemen yang termasuk dalam kriteria diagnostik
untuk gangguan autistik seperti masalah yang dialami dalam hubungan sosial, kesulitan
komunikasi, dan kombinasi perilaku berulang dan minat terbatas. Hubungan sosial mereka
dinilai dengan menggunakan skala Ritvo-Freeman Real Life Rating (RF) atau Skala Analog
Visual yang dinilai Klinis (c-VAS) . McDougle et al. melaporkan bahwa peningkatan yang
signifikan dalam kontak mata dan interaksi sosial yang meningkat ditunjukkan pada minggu
ke-8 dari pengobatan, namun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perbandingan
statistik dengan kelompok plasebo. Dalam satu penelitian di mana Gejala Positif dan Negatif
Skala Skizofrenia (PANSS) digunakan, hubungan sosial dan hubungan dengan terapis
ditingkatkan setelah 7 bulan pemberian risperidone. Sebuah studi baru-baru ini melaporkan
bahwa perbaikan ditemukan dalam hubungan dengan orang-orang, imitasi, penggunaan
tubuh, penggunaan objek, adaptasi terhadap perubahan, respon visual dan respon
pendengaran ketika Child Autism Rating Scale (CARS) digunakan. Ada 7-8 studi yang menilai
perubahan dalam penggunaan bahasa, tetapi tidak ditemukan temuan yang konsisten.
Semua studi yang menilai bahasa menggunakan subskala RF, c-VAS, dan kegunaan bahasa
dari Conners Induk Rating Scale (CPRS) mengungkapkan tidak ada peningkatan yang luar
biasa.8,10,11,19 Di sisi lain, satu penelitian18 melaporkan bahwa stereotip linguistik
berkurang dan sekitar 70% pasien anak menunjukkan peningkatan kualitas dialog mereka,
dan peningkatan komunikasi linguistik dan non-linguistik. Sebuah laporan kasus yang
mengukur perubahan kognitif menyatakan bahwa satu dari dua anak menunjukkan
penurunan stereotip linguistik. Hasil sumbang telah dilaporkan tentang kemanjuran
risperidone pada pola perilaku minat berulang dan terbatas. McDougle et al. melaporkan
bahwa penilaian efek risperidone menggunakan Yale Brown Obsesive Compulsive Scale (Y-
BOCS) mengungkapkan penurunan signifikan dalam perilaku berulang pada minggu ke-4, 8
dan 12. Namun, tidak ada perubahan dalam perilaku stereotip
 Bagian 4
Toksisitas Obat
Gejala overdosis termasuk kelesuan, distonia / kejang, takikardia, bradikardia, dan kejang.
LD50 = 57,7 mg / kg (tikus, oral) dan 34 mg / kg (tikus, intravena). Dalam beberapa tahun
terakhir, telah didokumentasikan bahwa antipsikotik baru, seperti clozapine, olanzapine,
risperidone dan ziprasidone, dll. Berhubungan dengan efek samping kardiovaskular, seperti
fibrilasi ventrikel, perpanjangan interval QT, hipotensi postur tegak, yang dapat
menyebabkan insiden kematian mendadak yang tidak terjelaskan lebih tinggi pada pasien
skizofrenia dibandingkan pada populasi normal. Peningkatan toksisitas adalah karena efek
buruk obat pada sistem saraf otonom jantung yang abnormal dan repolarisasi ventrikuler.
Interval QT mewakili waktu depolarisasi ventrikel dan repolarisasi dan disebabkan oleh
aliran transmembran ion (misalnya arus depolarisasi ke dalam terutama melalui saluran Na
+ dan Ca2 +, dan arus repolarisasi ke luar terutama melalui saluran K +). Fowler dkk.
melaporkan bahwa perpanjangan interval QT (QTc) diamati dalam 3%, 4%, 3%, 5% dan 4%.
 Daftar Pustaka
Ikawati, Zullies. 2013. Farmakologi molekuler. UGM Press. Jogjakarta
Guiard BP and Di Giovanni G.(2015).Central serotonin-2A (5-HT2A) receptor dysfunction in
depression and epilepsy: the missing link?.Front. Pharmacol. 6:46. doi:
10.3389/fphar.2015.00046.Australia
Fengying Sun, dkk. 2010. Studies on the Acute Toxicity, Pharmacokinetics and
Pharmacodynamics of Paliperidone Derivatives – Comparison to Paliperidone and
Risperidone in Mice and Rats. Journal compilation Nordic Pharmacological Society.
Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 107, 656–662. China
Madaan Vishal, dkk. 2011. Clinical utility of the risperidone formulations in the management
of schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011; 7: 611–620. Amerika
Boong-Nyun Kim. 2003. The Clinical Use of Risperidone in Child & Adolescent Psychiatry.
Clinical Psychopharmacology and Neuroscience 2003; 1(Supplement): 178-87. Seoul
korea
Cecilio Álamo and Francisco López-Muñoz. 2013. The Pharmacological Role and Clinical
Applications of Antipsychotics’ Active Metabolites: Paliperidone versus Risperidone.
Clin Exp Pharmacol , 3:1. Madrid, Spain
Guzuman Flavio. Pharmacokinetics of risperidone: Clinical Summary.
Psychopharmacologyinstitue.
Masson Justine, dkk. 2012. Serotonergic signaling: multiple effectors and pleiotropic effects.
WIREs Membr Transp Signal researchgate. doi: 10.1002/wmts.50. Weinhem
Germany
Akses www.drugbank.ca/drugs/DB00734