PENDAHULUAN

Strok merupakan ganguan peredarah darah otak yang dapat

mengakibatkan kecacatan, bahkan kematian. Di negara-negara maju maupun

negara yang sedang berkembang, strok mempunyai angka kecacatan dan

kematian yang cukup tinggi. Menurut National Center for Health Statistic (1990)

di Amerika Serikat strok merupakan penyebab kematian ketiga yang paling lazim

terdapat setelah penyakit kardiovaskular dan menjadi penyebab utama dari

kecacatan yang berat. Di seluruh dunia sekitar 4,6 juta orang meninggal karena

strok per tahunnya dan tiga perempatnya terjadi di negara berkembang Stroke

iskemik merupakan satu penyebab utama kematian dan kecacatan 1. Dari data

Survei Kesehatan Rumah Tangga (1995) Departemen Kesehatan RI,

menunjukkan angka mortalitas nomor satu yang disebabkan oleh penyakit-

penyakit sirkulasi, termasuk di dalamnya strok 2.

A. Stroke

Stroke menurut definisi World Health Organization adalah suatu tanda

klinis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak fokal atau global,

dengan gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih dan dapat

menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain

vaskuler 1,2.

Strok iskemik atau yang biasa disebut non- hemoragik strok

disebabkan oleh oklusi arterial secara tiba-tiba yang mengganggu aliran

darah ke otak, sehingga terjadi jaringan nekrosis pada pusat area dimana

arteri mengalami oklusi yang dikenal sebagai infark core. 80 % angka

kejadian strok merupakan strok iskemik sedangkan 20% strok hemoragik .

1
Di negara maju angka prevalensi strok 85-95% dan pada negara sedang

berkembang persentasenya lebih tinggi. Penatalaksanaan strok iskemik yaitu

dengan mereperfusi kerusakan otak dan strategi perbaikan neuron untuk

memperbaiki disfungsi neurologis 1,2.

Pada daerah serebral yang mengalami iskemia terdapat kolateral di

sekitarnya disertai mekanisme kompensasi fokal berupa vasodilatasi

memungkinkan terjadinya pemulihan fungsi neurologik oleh karena terjadinya

regenerasi neuron. Jadi pada daerah iskemia tersebut terdapat tiga

perbedaan tingkat iskemia (daerah iskemia tidak homogen), terdiri dari tiga

lapisan (area) yang berbeda yaitu; 1). lapisan inti (ischemic-core), pada

lapisan ini terjadi degenerasi neuron (infark), 2). daerah ischemic penumbra

merupakan daerah di sekitar ischemic-core, sel neuron belum mati namun

fungsi sel terhenti. Daerah ini masih mungkin diselamatkan dengan resusitasi,

3). Daerah di sekeliling penumbra, pembuluh darah mengalami dilatasi

maksimal, kolateral maksimal cerebral blood flow (CBF) sangat tinggi, disebut

luxury perfusion 3.

Pengaruh sistemik akut yang disebabkan oleh penurunan suplai

sirkulasi ke otak akan berakibat pada perubahan tatanan biokimia otak. Hal ini

yang merupakan penyebab kematian dari jaringan otak. Dalam pengamatan

2
 neovaskularisasi di daerah infark dan peri/infark berkaitan dengan survival

penderita stroke membuktikan bahwa angiogenesis merupakan proses

kompensasi atau proteksi yang sekaligus merupakan target terapi

stroke. Neovaskularisasi yang akan terjadi bersamaan dengan meningkatnya

ekspresi dari neuron, sel mikroglia, astrosit, dan molekul angiogenik, vaskular

endothel growth factor merupakan faktor angiogenesis yang berperan lewat

reseptor VEGF tirosin kinase, VEGF 1 dan 2, dan lainnya 3.

B. Angiogenesis

Angiogenesis merupakan bentuk pembentukan pembuluh darah baru

yang luar biasa pada beberapa kondisi patologis termasuk strok.

Angiogenesis merupakan proses proliferasi lokal, migrasi dan remodeling dari

sel endotelial yang telah ada menjadi bentuk pembuluh darah yang baru.

Proses tersebut meliputi aktivitas kemotaktik, proteolitik dan mitogenik dari sel

endotelial dan interaksi antara sel endotelial dengan molekul ekstraseluler

dan sel supporting periendotelial. Suatu analisis imunihistokimia

mengindikasikan angiogenesis aktif pada hari ke 2 sampai 7 Angiogenesis

dimulai dengan peningkatan permeabilitas vaskular, diikuti oleh degradasi

membaran basal dan matrix ekstraselluler oleh matrix metalloproteinase

(MMPs). Sel endothelial kemudian memulai migrasi dimana terjadi

penumpukan sel endotelial pada jalur matrix ekstraceluller untuk

pembentukan pembuluh darah akhiirnya lumen berisi pembuluh darah baru

yang terbentuk dan bergabung pada sirkulasi 3-5.

Nitrit oksida endotelial memodulasi neovaskularisasi post strok. eNOS

yang merupakan turunan NO diperlukan untuk menginduksi neovaskularisasi

3
pada iskemia. Terjadi 2 proses neovaskularisasi, Angiogenesis yaitu

pertumbuhan pembuluh darah dari pembuluh darah yang telah ada

(sprouting) dan vaskulogenesis yaitu pembentukan pembuluh darah baru dari

sel prekursor. Pada vaskulogenesis orang dewasa, eNOS yang diekspresikan

oleh sel stromal sumsum tulang merupakan bagian penting untuk mobilisasi

sel progenitor dan sinyaling eNOS sel endotelial yang akan kemudian

berfungsi sebagai adhesi dari sel progenitor ke endotelium vaskular. NO dari

sel endotelial akan menyebabkann migrasi langsung dan merekrut sel

prekursor mural ke pembuluh darah yang sedang berkembang sehingga

terjadi maturasi dan stabilisasi pembuluh darah 3-5.

Tahapan angiogenesis tersebut diuraikan seara rinci sebagai berikut:

1). pelepasan faktor stimulus angiogenik dengan proses yaitu kumpulan sel

mengalami kerusakan, hipoksia, akan melepaskan faktor angiogenik yang

berdifusi ke sel-sel jaringan sekitarnya; proses ini disertai reaksi inflamasi

dimana sel endotel akan berinteraksi dengan faktor inflamasi dan angiogenik;

faktor angiogenik menarik dan mendorong proliferasi sel endotel dan sel

radang. 2). pelepasan enzim protease dari sel endotel yang teraktivasi: faktor

angiogenik berupa faktor pertumbuhan yang berikatan dengan reseptor

spesifik pada endotel di sekitar lokasi pembuluh darah lama. Sel endotel akan

teraktivasi, kemudian organel-organelnya memproduksi molekul baru antara

lain adalah enzim protease yang berperan penting dalam degradasi matriks

ekstraseluler untuk mengakomodasi percabangan pembuluh darah. 3).

disosiasi sel endotel dan degradasi matriks ekstraseluler yang melapisi

pembuluh darah lama. 4). migrasi dan proliferasi sel endotel; degradasi

proteolitik dari matriks ekstraseluler diikuti migrasi sel endotel ke matriks yang

4
terdegradasi, kemudian diikuti proliferasi sel endotel yang distimulasi oleh

faktor angiogenik. 5). pembentukan lumen dan pembentukan matriks

ekstraseluler baru. 6). fusi pembuluh darah baru dan inisiasi aliran darah 3.

Vaskularisasi sebagai therapeutic CNS telah menarik perhatian sejak

manusia menderita penyakit seperti strok, retinopati, kanker, autoimun

disease dan lainnya yang berhubungan dengan vaskulopathi. Satu proses

yang ditemukan pada angiogenesis adalah percabangan pembuluh darah

kapiler baru dari pembuluh darah kapiler yang telah ada. Sebagai hasil dari

proses yang sedang berlangsung, terbentuk pembuluh darah baru yang

meningkat secara bertahap pada ukuran dan model pembuluh darah tersebut

dalam jaringan kerja vaskuler yang pada akhirnya terbentuk sel endotelial

(EC) di dekat pembuluh darah disertai perisit dan sel otot polos yang

merupakan komposisi seluler tertinggi yang terpenting untuk fungsional

pembuluh darah baru yaitu antara lain kekuatan dinding dan regulasi aliran

darah. Menariknya setelah terjadinya strok, neuroblas yang selanjutnya

berdeferensiasi menjadi neuron yang berfungsi penuh telah diidentifikasi

berada di sekeliling pembentukan jaringan pembuluh darah baru yang masih

immatur. Hal ini menunjukkan bahwa neurogenesis bergantung pada

permulaan angiogenesis 4,5.

Dengan penemuan EPCs , telah ditunjukkan neovaskularisasi setelah

fokal cerebral iskemik dapat juga melalui vaskulogenesis yang membutuhkan

proses de novo untuk pembentukan pembuluh darah oleh differensiasi dan

migrasi EPCs respon dari area tersebut. EPCs bermigrasi dari tempat

tersebut ke jaringan yang mengalami injuri dan ikut telibat dalam

5
neovaskularisasi dan regenerasi endothelium yang mengalami injuri atau

penyembuhan luka 5.

Angiogenesis dan vaskulogenesis merupakan proses kunci dari pembentukan

pembuluh darah meliputi diferensiasi sel endotelial, migrasi dan pembentukan

tubular. Pembentukan jaringan arterial juga membutuhkan remodeling

vaskular dengan sel mural perivaskular meliputi perisit dan sel otot polos.

Vaskulatur diinduksi oleh satu atau kombinasi beberapa faktor. FGF-2 dan

PDGF-B secara sinergis menginduksi angiogenesis dan pembentukan

6
 vaskulatur baru menjadi stabil bahkan setelah adanya stimuli. Pajanan dua

faktor kepada pembuluh darah angiogenik mengakiubatkan maturasi

pembuluh darah dan remodeling arteri. Sedangkan satu angiogenik faktor

seperti FGF-2, PDGF-B atau VRGF pada jaringan iskemik hanya akan

menyebabkan angiogenesis sementara dan pembuluh darah menjadi tidak

stabil 5.

C. VEGF

Strok (hipoksia) menginduksi pelepasan faktor angiogenik seperti

VEGF yang mempunyai efek neuroprotektan . VEGF dijabarkan sebagai

faktor permeabilitas vaskular yang merupakan kunci regulasi dari

vaskulogenesis dan angiogenesis. VEGF, yang juga dikenal sebagai faktor

permeabilitas pembuluh darah, merupakan glikoprotein dimer yang mitogenik

untuk sel endotel dan meningkatkan permeabilitas vaskuler. Ada tujuh jenis

vascular endothelial growth factor (VEGF) yaitu VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C,

VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F dan placental growth factor (PIGF) yang memiliki

sifat biologis dan fisik yang berbeda. Pada angiogenesis, sel endotelial yang

mengekspresikan VEGF juga memproduksi plasminogen aktivator untuk

menginisiasi degradasi matriks ekstraseluler. VEGF memegang peranan

penting dalam stimulasi proliferasi dari sel endotelial . VEGF diekspresikan

oleh neuroektoderm embriogenik, stem sel epitelium dan daerah progenitor

dari otak . VEGF-A merupakan faktor permeabilitas vaskuler yang kuat

dengan aktivitas spesifik yang tinggi. VEGF-A merangsang sekresi faktor

pertumbuhan/kelangsungan hidup dari ECs. Tiga reseptor VEGF telah

diidentifikasi yaitu VEGFR-1, 2 dan 3. Reseptor VEGFR-1 diekspresikan

7
dalam sel-sel endotel, terutama di endotelium pembuluh darah. VEGFR-2

diekspresikan dalam sel endotel darah (EC) dan vena, serta pembuluh

limfatik. VEGFR-3 ada pada semua endotel, tetapi pada orang dewasa hanya

teramati dalam sel endotel limfatik VEGF A merupakan yang paling aktif,

melalui ikatan dengan VEGFR-1 dan VEGFR-2 yang terlibat dalam

pertumbuhan pembuluh darah baru, mitogenesis sel endotelial, vasodilatasi

(memalui jalur NO dependen) dan permeabilitas vaskular. Aktivasi VEGF dan

VEGFR-2 penting untuk meningkatkan pertumbuhan sel saraf, migrasi dan

ketahanan dan pertumbuhan dari aksonal serta dendritnya. Pada keadaan

hipoksia, peningkatan ekspresi VEGF menstimulasi angiogenesis yang

mengakibatkan peningkatan vaskularisasi. Peningkatan ekspresi VEGF dapat

menimbulkan edema dan perdarahan. Efek yang menguntungkan dari

peningkatan VEGF ini membantu stimulasi neurogenesis, menurunkan

apoptosis dan neuroprotektif Ang-1 pada otak penting untuk menstimuasi

pertumbuhan pembuluh darah dan percabangan, dan dieksperesikan oleh sel

endotelial, astrosit dan perisit 3,5,6.

Faktor-faktor angiogenik dapat dikategorikan menjadi tiga kelompok, yaitu :

1). kelompok faktor angiogenik yang memiliki target sel endotel, untuk

menstimulasi proses mitosis. Contohnya VEGF dan angiogenin yang

menginduksi pembelahan pada kultur sel endotel. 2). kelompok yang

merupakan molekul yang mengaktivasi sel target secara luas selain sel

endotel. Sitokin, kemokin dan enzim angiogenik, contohnya Fibroblast growth

factor (FGF) merupakan sitokin. 3). kelompok yang bekerja tidak langsung

yaitu faktor angiogenik yang dihasilkan oleh makrofag, sel endotel atau sel

tumor, misalnya tumor necrosis factor alfa (TNF- ) dan transforming growth

8
 factor beta (TGF-β) yang menghambat proliferasi endotel in vitro. Secara in

vivo, menginduksi angiogenesis dan menstimulasi TNF- , FGF-2, platelet

derived growth factor (PDGF) dan VEGF yang menarik sel-sel inflamatori 3.

Ringkasan mekanisme molekuler dan efek general angiogenesis setelah

strok :

Kemungkinan mekanisme molekular dan efek general angiogenesis setelah

strok. Strok menyebabkan kerusakan iskemik pada otak, mengaktifkan

respon mekanisme angiogenesis. Derajat respon dimodulasi oleh perubahan

neural dan respon vaskular yang dipengaruhi oleh proses penuaan, tapi

secara umum respon hampir sama. Growth factor , remodeling jaringan

tissue dan pelepasan protein inflamasi, diikuti pembentukan , perkembangan

baru dinding endothelial channel, yang membantu penyembuhan 5.

D. Perisit dan Neurogenesis

Perisit merupakan sel yang menyelimuti sel endotelial dan memberikan

support terhadap struktur, stabilitas dan integritas dari dinding pembuluh

darah. Perisit juga terlibat dalam autoregulasi serebral dengan

Mengekspresikan reseptor dan modulasi dari katekolamin, endotelin-1, dan

9
vasopresin. Perisit dan sel endotelial berkomunikasi melalui gap junction dan

interaksi mereka penting untuk induksi fungsi kontraktilitas yang mengatur

aliran darah otak 5.

Neurogenesis meliputi proses proliferasi, migrasi, diferensiasi, dan

integrasi sel. Terdapat dua area neurogenik utama otak mamalia dewasa

(neural stem cell) yaitu :subgranular zone dentate (SGZ) di hipokampus yang

akan bermigrasi ke lapisan granular kemudian berdiferensiasi sel neuron

matur mengeluarkan akson ke arah area Ammon CA3 dan sub ventricular

zone (SVZ) : anterior SVZ yang bermigrasi ke bulbus olfaktorius kemudian

berdiferensiasi ke dalam interneuron bulbus olfaktorius. Neurogenesis

membutuhkan pembuluh darah baru untuk bertahan hidup dalam waktu yang

lama sehingga memerlukanm proses angiogenesis

Stem cell, khususnya EPCs menunjukkan potensial yang besar

sebagai terapi neurorestoratif yang mana targetnya merupakan komponen

dasar dari unit neovaskularisasi (sel endothelial, astrosit, perisit, sel otot

polos, stem cell neural, oligidendrosit, dan neuron ) serta elemen seluler

dasar dari membran basal. EPCs sangat berguna untuk terapeutik

angiogenesis. VEGF, MMP-9 & EPO berperan dalam memindahkan EPCs

dari bone marrow ke dalam sirkulasi & EPCs menjadi bagian dalam

vaskularisasi. Disekitar pembuluh darah yang mengalami injuri, EPCs

bergabung dengan lapisan endothelial yang mengalami kerusakan dan

bergabung dengan endothelial sel aktif. Jadi adhesi molekul sebelumnya

yang dikenali sebagai bagian dari respon inflamasi terutama sekali adhesi

molekul leukosit (p- selectin, E- selectin, β 2-integrins) sekarang diidentifikasi

10
sebagai kunci regulator penempatan EPC. Pada percobaan, darah tali pusat

(umbilical cord blood) yang mengandung EPCs dimasukan pada tikus dewasa

menghasilkan proteksi yang signifikan terhadap injuri otak iskemik, dengan

mengurangi volume infark, mengurangi infiltrasi neutrofil, meningkatkan aliran

darah lokal 48 jam setelah iskemik. Menariknya, pada penelitian ini juga

dilaporkan bahwa level sirkulasi EPC berhubungan positif dengan aliran

darah regional pada area hipoperfusi pada otak setelah iskemi menunjukkan

bahwa EPCs sebagai prediktor fungsional untuk keutuhan dari vaskularisasi

cerebral. Tingkat sirkulasi EPCs dan aktivitas migrasinya mereka menjadi

marker penanda risiko penyakit kardivaskular, dan menjadi prediktor fungsi

vaskular pada beberapa penyakit 3,5,6.

11
 DAFTAR PUSTAKA

1. Hansen TM, Moss AJ, Brindle NPJ. 2008. Vascular endothelial growth factor

and angiopoietins in neurovascular regeneration and protection following

stroke. Current Neurovascular Research. 5:236-245.

2. Purba JS, Misbach J. 2011. Biomolekuler stroke. Dalam : Misbach J. Stroke

aspek diagnosis, patofisiologi, manajemen. Badan Penerbit FKUI. Jakarta.

hal: 41-52.

3. Folkman J, D’Amore PA. 2011. Blood vessel formation: what is its molecular

basis? Angiogenesis Foundation.

4. Hakim A, Thompson C. 2009. Gene induction, protein synthesis, and related

issues. In Fisher M, ed. Handbook of Clinical Neurology. Vol 92 (3rd series). p.

137-44.

5. Martin A. et.all. Imaging of perfusion, angiogenesis and tissue elasticity after

stroke. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2012. p.1296-1507.

6. Plate, Karl H. Mechanisms of angiogenesis in the brain. Journal of

Neuropathology and Experimental Neurology. 1999. p. 313.

7. M. Giacca and S. Zacchigna. VEGF gene therapy : therapeutic angiogenesis

in the clinic and beyond. Gene Therapy. 2012. p. 622-29.

12