konsentrasi plasma (Borzelleca dan Doyle, 1966

; Vergłh

Untuk obat-obatan yang sebagian disekresikan oleh kelenjar saliva, ada bukti bahwa konsentrasi
dalam cairan saliva mungkin mencerminkan Glynn dan Bastian, 1973; Graham dan Rowland, 1972;
Shopsin et al., 1969; Spring and Spirtes, 1969a). Ada beberapa studi yang berkaitan saliva dengan
konsentrasi plasma lithium, Tingkat korelasi telah diteliti serta rasio konsentrasi saliva-ke-plasma
darilithium baik pada pasien sehat atau diobati (Spring dan Spirtes, 1969a; Groth et al., 1974;
Shimizu dan Smith, 1977; Shopsin et al., 1969; Lazarus et al., 1973; Sims dan White, 1974; Neu et al .,
1975; Singlas et al., 1976; Beresewicz et al., 1977; 966; Verghese et al., 1977; Evrard dkk., 1978;
Ravenscroft dkk., 1978; Sims dkk., 1978; Pres- rtes, korn et al., 1978; Man, 1979

). Fluks lithium dari plasma ke urin (melalui ginjal) diperlakukan sebagai searah karena ekskresi baik-
fraksinya (rasio izin lithium untuk bersihan kreatinin) konstan selama rentang konsentrasi litium yang
luas (Thomsen dan Schou, 1968; Foulks et al., 1952). Konstanta rasio ini menunjukkan bahwa tingkat
ekskresi lithium berbanding lurus dengan konsentrasi lithium plasma. Selain itu, kandung kemih
telah terbukti sangat kedap terhadap hampir semua ion (Lewis dan Diamond, 1976), dan oleh karena
itu setiap litium yang masuk ke kandung kemih diperkirakan akan tetap di sana sampai berkemih.

Karena konsentrasi air liur dan tingkat ekskresi lithium pada urin secara langsung proporsional
terhadap konsentrasi plasma lithium, laju ekskresi urin diperkirakan akan proporsional terhadap
konsentrasi air liur. Dalam penelitian ini hubungan antara konsentrasi plasma, konsentrasi air liur
dan tingkat eksresi kemih dari litium diselidiki dan kemungkinan menggunakan konsentrasi air liur
atau tingkat eksresi urin dari ai lithium untuk pemantauan dosis dianggap

Bahan dan Metode

Bahan

Terkontrol-rilis pelet lithium sulfat banyak 10, 10A, 10,5, 11A dan 11B yang dipasok dengan baik oleh
Biovail SA; tablet pelepasan terkontrol lithium karbonat (Priadel lot 4289) yang disediakan dengan
baik oleh Delandale Laboratories.

Subyek

Subjek yang berpartisipasi dalam penelitian ini adalah sukarelawan yang mendapat informasi pria
atau wanita sehat, berusia antara 26 dan 62 tahun (usia rata-rata 35 tahun). Prosedur eksperimental
in vivo Lithium sulphate dalam bentuk larutan (500 mg) atau pelet terkontrol-terkendali (1 g) dan
lithium karbonat dalam bentuk tablet biasa (1 g) atau tablet pelepas terkontrol (400 mg) diberikan
pada waktu yang berbeda untuk subjek untuk studi bioavailabilitas dosis tunggal. Dosis itu diberikan

Hasil dan Diskusi

Hubungan antara air liur dan konsentrasi plasma lithium diselidiki dalam dua subjek. Gambar. 1
menunjukkan bahwa ada korelasi yang sangat baik antara profil konsentrasi plasma dan air liur;
Tabel 1 menunjukkan rasio daerah mereka di bawah kurva, dihitung dengan menggunakan metode
trapezoidal. Rasio rata-rata (dari 10.00 sampai 10.00) konsentrasi saliva-ke-plasma yang ditemukan
dalam penelitian ini sangat dekat dengan ransum tersebut. Diberikan oleh orang lain pada subyek
sehat (Spring and Spirtes, 1969a; Groth et al., 1974; Shimizu dan Smith, 1977). Dalam semua sampel
konsentrasi air liur ditemukan lebih tinggi daripada konsentrasi plasma yang diukur pada saat yang
sama. Ini (2 mungkin disebabkan oleh sekresi aktif lithium ke dalam saliva seperti yang ditunjukkan
oleh studi stop-flow yang dilakukandi kelenjar submaxillary kucing (Spring and Spirtes 1969b). Jika
litium diekskresikan ke dalam ludah manusia oleh satu proses aktif yang serupa, ini mungkin
menunjukkan bahwa mekanisme tidak jenuh pada rentang konsentrasi yang dipelajari (dari 1,69
hingga 5,96 ug / ml). Bagaimana pernah, pengukuran fluks sel darah merah in vitro menunjukkan
bahwa rasio Li diatur terutama oleh keseimbangan gerakan Li + ke dalam sel melalui kebocoran dan
keluar dari sel melalui Na + -Li + countertransport. Dari parameter transport yang diukur dalam sel
darah merah, rasio konsentrasi lithium sel-ke-plasma sekitar 3 diprediksi (Ehrlich dan Di-Rave
amond, 1980) untuk sel dengan resenial intraseluler dari 90 mV, di dalam negatif. Karena perbedaan
potensial pada lumen duktus saliva berkisar antara -80 dan -90 mV (Young, 1973), rasio saliva-to-
plasma yang diukur dalam penelitian ini adalah yang diharapkan. Tabel 1 juga menunjukkan bahwa
selama fase penyerapan (dari 10.00 hingga 13.00 h) rasio konsentrasi saliva-ke-plasma secara
signifikan lebih rendah dibandingkan dengan setelah jam ketiga. Ini menunjukkan bahwa waktu
tertentu diperlukan untuk menetapkan kesetimbangan antara plasma dan konsentrasi air liur.

Kemungkinan menggunakan konsentrasi air liur lithium untuk memantau dosis telah diinvestigasi
cukup luas sejak pertama kali disarankan sebagai alternatif yang nyaman untuk Plasma Plasma How-
tion (Sims and White, 1974). Sebagian besar pendapat merekomendasikan untuk berhati-hati dalam
penggunaan lithium saliva saat ini (Sims et al., 1978; Beresewicz et al., 1977; leakJohnson, 1980),
tetapi ada kemungkinan bahwa itu mungkin digunakan dengan aman pada pasien dengan fungsi
ginjal normal ketika rasio saliva-to-plasma telah dihitung untuk pasien individu (Neu et al., 1975;
Ravenscroft et al., 1978; Davis et al., 1978). Hasil dalam penelitian ini (variabilitas intra-subjek
rendah, misalnya dari 2,50-2,76 dalam SMC subjek dan duct3,06-3,46 pada subjek RD) mendukung
gagasan bahwa konsentrasi air liur lithium dapat berguna dalam pemantauan terapi di kasus
individual tetapi rasio saliva ke plasma bervariasi antar subjek.

Hubungan antara tingkat ekskresi urin dan konsentrasi plasma lithium diselidiki dalam penelitian ini
dalam 10 subyek (26 percobaan). Dalam dua uji coba sampel dianalisis dengan Spektrometri Serapan
Atom dan sisanya oleh Flame-photometry. Korelasi yang baik adalah-tween tingkat ekskresi urin dan
profil konsentrasi plasma diperoleh seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 1 (2 contoh). Penelitian
lebih lanjut dari hubungan antara tingkat ekskresi urin dan konsentrasi plasma dibuat dengan cara
pembersihan ginjal dihitung sebagai rasio daerah di bawah kurva (AUC). Tabel 1 dan 2 menunjukkan
rasio AUCs laju ekskresi urin ke profil konsentrasi plasma untuk subjek di mana sampel dianalisis
dengan Atom Serapan Histrometri Serapan dan Flame-photometry,

masing-masing Nilai renal renal rata-rata lithium (dari pukul 00.00 hingga 24.00. ) mulai dari 13,6
hingga 46,7 ti (Tabel 1 dan 2) sesuai dengan yang diperoleh oleh orang lain (Groth et al., 1974) dan
mayfr menunjukkan reabsorpsi tubular dari litium. Ada fluktuasi nilai pembersihan ginjal lithium
pada siang hari. . Dalam 8 dari 9 subyek nilai-nilai renal renal rata-rata lithium di siang hari secara
signifikan lebih tinggi daripada pada malam hari (lihat Tabel 1 dan 2). Oposisi benar hanya untuk
subjek JN (Tabel 2) dan ini mungkin disebabkan oleh pola tidur-bangun dari subjek ini, karena pada
tikus, di mana pola tidur-bangun berlawanan dengan manusia, pembersihan ginjal nilai-nilai lithium
pada siang hari ditemukan lebih rendah daripada pada malam hari (Smith, 1973). Fluktuasi ini dalam
klirens ginjal dapat mencerminkan variasi sirkadian dalam ekskresi lithium yang telah diamati pada
tikus (Smith, 1973) dan pada manusia (Ehrlich et al., 1980). Nilai renal renal rata-rata tertinggi
ditemukan selama 3 jam pertama setelah adminstrasi ketika penyerapan mendominasi (Tabel 2). Ini
mungkin disebabkan oleh fakta bahwa ekskresi ginjal berhubungan dengan konsentrasi plasma
darah arteri yang selama periode tingkat absorpsi yang lebih tinggi mungkin lebih tinggi daripada
darah vena dari mana sampel dikumpulkan untuk penentuan lithium. Faktor-faktor formulasi tidak
secara signifikan mempengaruhi variasi dari nilai-nilai pembersihan ginjal lithium, karena variasi
antar subjek tetap sama meskipun tanpa formulasi yang diberikan. Sebagai contoh, İn percobaan C
(Tabel 3) dua banyak pelet terkontrol-terkontrol (lot 10A dan 10.5) dengan karakteristik pelepasan
yang sama sekali berbeda diberikan kepada 8 subyek yang sama; koefisien variasi clearance ginjal
lithium tidak berbeda secara signifikan untuk dua formulasi ini. Hal yang sama dapat dikatakan untuk
dua eksperimen lainnya A dan R (Tahle 3), tetapi jumlah subjek yang sedikit dikombinasikan dengan
variasi intra-varian membuatnya kurang jelas. Variasi antar subjek mengenai pembersihan ginjal dari
lithium lebih besar daripada intra variasi -menjadi siang hari, tetapi tidak pada malam hari. Sebagai
contoh, koefisien variasi pada Tabel 3 (variasi antar subjek) berkisar dari 12,7 hingga 37,7 dan 10,8
hingga 48,2 untuk siang dan malam, masing-masing, sedangkan koefisien yang sesuai dari variasi
pada Tabel 4 (intra- variasi subjek) berkisar dari 2,5 hingga 23,2 dan 10,3 hingga 43,1, secara
berurutan. Hal ini dapat dihubungkan ke perubahan dalam pola tidur-bangun dari setiap subjek
selama dekat (lihat di atas).

di sini banyak kesulitan untuk diatasi dalam menggunakan tingkat ekskresi urin dari lithium untuk
memantau dosis dan ini karena variasi antar-variasi, variasi intra-subjek selama malam dan variasi
sirkadian pada ekskresi ginjal dari litium. Hasil dalam penelitian ini menunjukkan bahwa tingkat
ekskresi urin dapat berguna dalam pemantauan terapi dalam kasus individual asalkan variasi intra-
subjek dan sirkadian dipertimbangkan Hubungan antara tingkat ekskresi urin dan konsentrasi saliva
lithium adalah terjaga dalam penelitian ini dalam 5 subyek (32 percobaan) Dalam semua uji coba
sampel dianalisis dengan Spektroskopi Serapan Atom. Korelasi yang baik antara tingkat ekskresi urin
dan konsentrasi air liur-

profil Gambar. contoh). Penyelidikan lebih lanjut dilakukan dengan cara rasio (Ru / s) dari daerah di
bawah kurva (AUC) dari dua profil dihitung dengan menggunakan metode trapesium. Tabel 5, 6 dan
7 menunjukkan rasio AUCs dari konsentrasi ekskresi kadar-ke-saliva profil urin. Tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam nilai-nilai Ru / s lithium pada siang dan malam hari; beberapa percobaan
memberi nilai lebih tinggi pada siang hari dan yang lain lebih tinggi pada malam hari (lihat Tabel 5
dan 6). Variasi intra-subjek mengenai Ru / s tidak signifikan, karena koefisien variasi untuk subjek AK,
SM dan AA berkisar dari 9,2 hingga 27,6 (lihat Tabel 5 dan 6). Variasi antar-subjek mengenai mean
Ru / s juga tidak signifikan sejak coeffi-berbagai variasi bervariasi dari 9,7 hingga 21,0 (lihat Tabel 7)
Rasio rata-rata (Ru / p-30,3) dari konsentrasi ekskresi urin-ke-plasma konsentrasi urin (lihat Tabel 2)
dibagi dengan rerata rasio (Ru / s -9.6) konsentrasi konsentrasi lithium-to-saliva urin ke ludah (lihat
Tabel 7) memberikan nilai 3,15 yang hampir mendekati nilai rasio (Rs / p) dari saliva ke konsentrasi
plasma (lihat Tabel 1) yang diperoleh dalam penelitian ini. Ini menunjukkan bahwa persamaan Ru / p
= Ru / sx RS / P menggambarkan hubungan antara 3 rasio. Ini sangat menarik bahwa persamaan ini
berlaku untuk hasil penelitian ini di mana 3 rasio rata-rata dihitung dari subyek yang berbeda dan
sampel dianalisis dengan metode yang berbeda.