KAJIAN JURNAL

Efek Probiotik pada Diare di Anak-Anak Dengan

Malnutrisi Akut Berat: Sebuah Penelitian
Terkontrol Secara Acak di Uganda

Disusun oleh:
Adyzka Marshalivia
1102013011

Pembimbing :
dr. Christina Nugrahani Sp. A

KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK

RS TK.II MOH. RIDWAN MEURAKSA
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
PERIODE 14 OKTOBER – 22 DESEMBER 2018
 ABSTRAK

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efek probiotik pada diare selama
perawatan rawat inap dan rawat jalan pada anak-anak dengan malnutrisi akut berat
(MAB).
Metode: Sebuah penelitian terkontrol plasebo acak, buta ganda, dilakukan melibatkan
400 anak yang dirawat dengan MAB. Pasien menerima 1 dosis harian campuran
Bifidobacterium animalis subsp lactis dan Lactobacillus rhamnosus (10 miliar unit
pembentuk koloni, 50:50) atau plasebo selama rawat inap diikuti dengan periode
perawatan rawat jalan 8 hingga 12 minggu, tergantung pada rasio pemulihan pasien.
Semua hasil dilaporkan untuk perawatan rawat inap dan rawat jalan secara terpisah. Hasil
utama adalah jumlah hari dengan diare selama rawat inap. Hasil sekunder termasuk hasil
diare lainnya, pneumonia, berat badan, dan pemulihan.
Hasil: Tidak ada perbedaan dalam jumlah hari dengan diare antara kelompok probiotik
(n=200) dan plasebo (n=200) selama perawatan rawat inap (perbedaan yang disesuaikan
+0,2 hari, 95% CI -0,8 hingga 1.2, P=0,69); Namun, selama perawatan rawat jalan,
probiotik mengurangi hari dengan diare (perbedaan yang disesuaikan -2,2 hari 95% CI
-3.5 sampai -0.3, P=0,025). Tidak ada efek probiotik pada kejadian diare dan keparahan
atau pneumonia, berat badan atau pemulihan selama perawatan rawat inap atau rawat
jalan. Dua puluh enam pasien meninggal dalam probiotik versus 20 pada kelompok
plasebo (P=0,38).
Kesimpulan: Bifidobacterium animalis subsp lactis dan Lactobacillus rhamnosus tidak
berpengaruh pada diare pada anak-anak dengan MAB selama rawat inap, tetapi
mengurangi jumlah hari dengan diare dalam pengobatan rawat jalan sebesar 26%.
Probiotik mungkin memiliki peran dalam tindak lanjut dari anak-anak yang dirawat di
rumah sakit dengan MAB atau dalam pengobatan berbasis komunitas pada anak-anak
yang kekurangan gizi, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi hal
ini.
Kata Kunci: diare, negara berpenghasilan rendah, probiotik, malnutrisi akut berat, anak
kecil

1
 LATAR BELAKANG

Malnutrisi akut berat (MAB) merupakan tantangan besar di negara-negara

berpenghasilan rendah dan menghasilkan 0,5 hingga 1 juta kematian anak setiap tahun.
Anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan MAB adalah khusus tingkat kematian
yang rentan dan kasus di banyak rumah sakit sub-Sahara sering di atas 20%. Diare adalah
komplikasi utama untuk MAB terkait dengan peningkatan morbiditas, rawat inap yang
lebih lama, dan kematian.
Meta-analisis telah menunjukkan bahwa probiotik mengurangi durasi diare infeksi
akut oleh sekitar 1 hari dan mengurangi risiko diare akut yang berlangsung 4 hari atau
lebih. Dosis dan strain yang digunakan berbeda. Investigasi efek spesifik strain telah
menyebabkan rekomendasi 2 strain, Lactobacillus rhamnosus (LGG) dan Saccharomyces
boulardii, dalam pengobatan gastroenteritis akut pada anak-anak. Kedua strain
tampaknya mengurangi durasi diare akut oleh 1 hari dan risiko mengalami diare pada hari
ke 3 atau 4 sekitar 50%. Probiotik juga dapat mengurangi risiko diare terkait antibiotik
dan durasi diare persisten.
Pneumonia adalah penyebab infeksi yang paling sering menyebabkan kematian
pada anak-anak di bawah 5 tahun dan risiko kematian jika malnutrisi berat adalah
beberapa kali lipat lebih tinggi. Studi tentang efek probiotik pada pneumonia langka;
Namun, sejumlah penelitian menunjukkan bahwa probiotik dapat mengurangi risiko
infeksi respiratorik atas. Selain itu, beberapa penelitian probiotik menunjukkan
peningkatan kecil dalam pertumbuhan.
Beberapa penelitian yang disebutkan di atas termasuk anak-anak yang menderita
kekurangan gizi ringan hingga sedang dari negara-negara berpenghasilan rendah, tetapi
kebanyakan penelitian dilakukan pada anak-anak yang bergizi baik dari negara-negara
berpenghasilan tinggi. Studi ProNUT besar (studi intervensi yang menguji probiotik dan
prebiotik yang dipasok di Plumpy'Nut untuk anak-anak dengan MAB) menyelidiki efek
campuran pro-dan prebiotik pada anak-anak Malawi dengan MAB. Tidak ada efek pada
penyembuhan nutrisi, atau pada kematian, berat badan, atau waktu untuk
menyembuhkan, tetapi kecenderungan ke arah kematian yang lebih rendah (risiko relatif

2
[RR] 1⁄40.65, P1⁄40.06) di antara pasien yang menerima pro dan prebiotik pada pasien
rawat jalan periode diamati.
Bifidobacterium animalis subsp lactis (BB-12) dan LGG adalah salah satu strain
probiotik yang paling banyak dikonsumsi dan dipelajari. Penelitian sebelumnya telah
menunjukkan bahwa strain ini mengurangi diare dan infeksi saluran pernapasan atas pada
anak-anak yang bergizi baik (15-18) dan LGG dapat mengurangi diare pada anak-anak
yang agak kurang gizi (19-21). Kami bertujuan untuk menilai efek dari kombinasi BB-12
dan LGG pada diare, pneumonia, dan pertumbuhan pada anak-anak yang dirawat dengan
MAB.
Apa yang Dikenal
Malnutrisi akut yang parah bertanggung jawab atas 0,5 hingga 1 juta kematian
anak setiap tahun dan diare adalah morbiditas umum yang terkait dengan mortalitas.
Probiotik mengurangi durasi diare akut 1 hari pada anak-anak dengan gizi baik
atau kurang gizi ringan dan mengurangi risiko diare terkait antibiotik.
Apa yang baru
Probiotik Lactobacillus rhamnosus dan Bifido-bacterium animalis subsp lactis
tidak berpengaruh pada diare selama perawatan rawat inap anak-anak dengan gizi buruk
akut, tetapi mengurangi hari dengan diare selama perawatan rawat jalan sebesar 26%.
Hasil studi tidak mendukung penggunaan probiotik untuk perawatan pasien
rawat inap dengan gizi buruk akut, tetapi mungkin memiliki peran dalam pengobatan
rawat jalan.

3
 METODE

Desain dan Etika

Penelitian ProbiSAM adalah penelitian yang dilakukan secara acak, double-blind,
placebo terkontrol, 2-lengan kelompok penelitian paralel pada anak-anak dengan MAB.
Penelitian dilakukan di Unit Gizi Mwanamugimu (MNU), Departemen Pediatri
dan Kesehatan Anak, Rumah Sakit Rujukan Mulago Nasional, Kampala, Uganda. Angka
kematian di unit adalah sekitar 20%.
Penelitian dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip dalam Deklarasi Helsinki.
Persetujuan etis diperoleh dari Komite Etika Penelitian Obat Universitas Makerere di
Uganda dan persetujuan konsultatif diberikan oleh Komite Etik Penelitian Kesehatan
Nasional di Denmark. Informasi lisan dan tertulis tentang penelitian ini disediakan dan
ditulis; informed consent diperoleh dari semua pengasuh sebelum pendaftaran dalam
penelitian. Sebuah dewan pemantauan keamanan data independen (DSMB) didirikan
untuk memantau keselamatan pasien selama penelitian.

Peserta
Anak-anak usia 6 hingga 59 bulan mengaku dengan MAB (pertengahan lingkar
lengan atas <11,5 cm atau skor berat badan-untuk-tinggi / berat-untuk-Panjang skor z
(WHZ / WLZ) <-3 atau bipedal pitting edema) memenuhi syarat. Pasien dengan syok
atau kesulitan pernapasan berat saat masuk, berat badan di bawah 4,0 kg, kecacatan yang
jelas atau penyakit bawaan atau ganas yang signifikan dan pasien yang dirawat dengan
MAB 6 bulan sebelumnya dikeluarkan.

Randomisasi, Penyembunyian Alokasi, dan Blinding

Produk penelitian diberi label dengan nomor 4-digit. Ada 4 nomor dengan 4-digit
yang berbeda, 2 untuk plasebo dan 2 untuk probiotik. Hanya koordinator pasokan studi di
Chr. Hansen A/S yang memiliki akses ke kode yang di butakan. Daftar pengacakan
dihasilkan oleh seseorang yang tidak terlibat dalam penelitian menggunakan situs web
Randomization.com (http://www.randomization.com, diakses 6 Februari 2014).
Pengacakan untuk perawatan probiotik atau plasebo dilakukan dengan rasio 1: 1: 1: 1 di

4
blok 4 dan 8 dalam urutan acak. Daftar pengacakan disimpan oleh kepala MNU dan
hanya tersedia bagi staf yang bertanggung jawab untuk pra-pengemasan produk studi.
Anggota staf ini tidak terlibat dalam pendaftaran atau perawatan pasien. Alokasi subjek
dilakukan dengan menugaskan subjek yang memenuhi syarat ke nomor pengacakan yang
tersedia pertama secara berurutan. Semua peserta, pengasuh, peneliti, dan staf yang
terlibat dalam penelitian itu dibutakan sampai database terkunci. Penampilan, rasa, dan
bau dari produk itu identik, kecuali untuk nomor 4-digit.

Intervensi dan Prosedur

Pasien menerima 1 sachet produk studi setiap hari selain pengobatan standar
MAB. Produk studi diberikan dari masuk rumah sakit untuk dibuang dan selama periode
perawatan rawat jalan minimal 8 minggu dan maksimum 12 minggu, tergantung pada
pemulihan gizi setiap anak. Setiap sachet mengandung 1 g serbuk putih: maltodekstrin
dengan atau tanpa kombinasi dari 2 strain probiotik BB-12 dan LGG (dosis 10 miliar unit
pembentuk koloni [CFU], 50:50). Produk studi diproduksi oleh Chr. Hansen A/S,
Hørsholm, Denmark.
Selama perawatan di rumah sakit, staf penelitian mengelola, mendaftarkan dan
mengawasi konsumsi produk-produk studi, yang disediakan bersama dengan makanan
pagi. Pengobatan standar MAB diberikan sesuai dengan rekomendasi Organisasi
Kesehatan Dunia (WHO) dan protokol nasional Uganda. Perawatan standar melibatkan
fase stabilisasi di mana anak-anak menerima formula F-75 (Nutriset, Malaunay, Perancis)
diikuti oleh fase rehabilitasi dengan transisi bertahap menuju makanan terapeutik siap
pakai (RUTF; Plumpy'Nut, Nutriset ) atau formula F-100 (Nutriset) jika RUTF tidak
ditoleransi dengan baik. Susu formula bayi berbasis komersil tanpa laktosa (Isomil,
Abbott, Chicago, IL) digunakan jika pasien diduga mengalami intoleransi laktosa
berdasarkan pH tinja asam dan diare hebat dengan >10 tinja per hari. Menyusui
dianjurkan selama penelitian. Staf studi mengukur berat badan setiap hari dan menilai
anak-anak setiap hari untuk tanda-tanda vital, tanda-tanda pneumonia (respiratory rate,
chest in-drawing, auskultasi pernafasan, saturasi oksigen), tingkat edema dan dehidrasi,
dan tanda-tanda lain dari penyakit atau kejadian buruk. Pengukuran tiga kali berat dan
panjang/tinggi dilakukan setiap minggu dan pemeriksaan fisik menyeluruh dan

5
antropometri dilakukan saat masuk dan keluar. Antibiotik diberikan sebagai bagian dari
perawatan standar selama minimal 5 hari. Ampisilin dan gentamisin adalah antibiotik lini
pertama, dan antibiotik lini kedua dan ketiga termasuk kloramfenikol, ceftriakson,
cloxacillin, dan ciprofloxacin.
Data diare dikumpulkan menggunakan buku harian di mana pengasuh
mencentang setiap kali anak mereka buang air besar. Setiap tinja dikategorikan sebagai
berair, lembek abnormal, lembek, atau normal menurut skala foto. Pengasuh dilatih
secara menyeluruh tentang cara menggunakan buku harian dan ahli gizi yang didukung
dan dievaluasi kemampuan pengasuh untuk menilai konsistensi tinja dan mengisi buku
harian tinja dengan benar. Muntah, demam, dan konsumsi produk studi juga dicatat
dalam buku harian. Pengembangan dan validasi buku harian tinja dijelaskan di tempat
lain. Frekuensi tinja dan penilaian konsistensi memiliki validitas yang tinggi, keandalan
yang baik, dan sensitivitas yang tinggi.
Selama perawatan rawat jalan, anak-anak menerima RUTF pada 200 kkal/kg
berat badan per hari. Follow-up kunjungan dijadwalkan setiap minggu kedua untuk
menilai anak-anak sehubungan dengan antropometri, riwayat medis, pemeriksaan fisik,
tindak lanjut pada data buku harian tinja, dan untuk memberikan persediaan baru RUTF,
produk studi, dan buku harian kotoran. Staf studi tidak berusaha mengisi buku harian
bersama dengan pengasuh jika data hilang. Pengasuh dihubungi melalui telepon
seminggu sekali untuk menanyakan status anak mereka dan mengingatkan mereka
tentang prosedur belajar dan tanggal kunjungan. Jika pengasuh melewatkan kunjungan
follow-up yang dijadwalkan, mereka dihubungi lagi melalui telepon atau kunjungan
rumah dilakukan untuk menilai alasan kegagalan untuk kembali untuk kunjungan tindak
lanjut. Kepatuhan studi produk selama perawatan rawat jalan diperkirakan berdasarkan
centang dalam buku harian kotoran, mengembalikan sachet kosong atau tidak digunakan,
dan perbedaan antara tanggal kunjungan dan jumlah sachet yang disediakan.

Outcome
Hasil utama adalah durasi diare selama rumah sakit. Durasi didefinisikan sebagai
'jumlah hari dengan diare' dari masing-masing pasien. Diare didefinisikan sebagai 3 tinja
yang lembek atau berair setiap 24 jam berdasarkan data buku harian tinja. Episode diare

6
dimulai ketika definisi diare terpenuhi dan dianggap telah berhenti ketika anak melewati
<3 tinja yang lembek atau berair setiap hari. Jika diare muncul kembali setelah <48 jam,
itu dianggap sebagai bagian dari episode diare yang sama, tetapi hanya beberapa hari
dengan 3 tinja yang lembek atau berair dihitung sebagai hari diare. Protokol ini diubah
selama studi klinis dan disetujui oleh komite etik. Dalam protokol asli, hasil utama
diutarakan sebagai 'durasi episode diare ’tanpa spesifikasi perawatan rawat inap atau
rawat jalan. Kami menganggap jumlah hari dengan diare setiap anak secara klinis lebih
penting daripada durasi setiap episode. Selain itu, kami memutuskan untuk membagi
analisis dalam pengobatan rawat inap dan rawat jalan karena populasi dan pengumpulan
data berbeda dalam 2 periode dengan lebih banyak pasien sakit kritis dan pemantauan
lebih dekat pasien selama perawatan rawat inap.
Hasil sekunder adalah, pertama, jumlah hari dengan diare selama pengobatan
rawat jalan dan kejadian dan keparahan diare selama perawatan rawat inap dan rawat
jalan. Kejadian diare didefinisikan sebagai proporsi anak dengan minimal 1 hari diare.
Keparahan didefinisikan sebagai skor Vesikari untuk pasien rawat inap dan skor Vesikari
yang dimodifikasi untuk pasien rawat jalan. Skor Vesikari adalah skor keparahan episode
diare multidomain yang mencakup penilaian frekuensi tinja, durasi diare, frekuensi
muntah dan durasi, suhu, dehidrasi, dan kebutuhan rawat inap. Dehidrasi atau suhu
selama perawatan rawat jalan tidak dinilai. Untuk menjadi konservatif, anak-anak
dianggap tidak mengalami dehidrasi dan jika pengasuh menandai 'demam' di buku harian
tinja, itu dianggap sebagai skor demam terendah pada skala Vesikari. Skala Vesikari
mengkategorikan episode diare menurut rentang berikut: ≤ 7 ringan, 7 sampai 10 sedang,
dan ≥ 11 berat. Kedua, kejadian pneumonia, durasi dan keparahan untuk pasien rawat
inap, dan kejadian pneumonia untuk pasien rawat jalan. Pneumonia didiagnosis
berdasarkan penilaian klinis oleh dokter anak. Tingkat keparahan pneumonia
dikatagorikan sebagai '' ringan-sedang '' atau berat. Durasi dan keparahan tidak dapat
dinilai selama perawatan rawat jalan karena anak-anak hanya diamati pada kunjungan
follow-up setiap minggu kedua. Ketiga, pertambahan berat badan (g/kg berat badan per
hari) untuk pasien rawat inap dan rawat jalan, dan pemulihan didefinisikan sebagai
WHZ/WLZ >- 2 pada penghentian studi. Keempat, hasil lainnya termasuk hari-hari

7
dengan demam atau muntah selama perawatan rawat inap dan rawat jalan serta durasi
rawat inap.
Hasil keselamatan termasuk kematian dan kejadian buruk lainnya. Karena latar
belakang morbiditas dan mortalitas yang tinggi dalam populasi penelitian, hanya kondisi
medis yang dinilai oleh dokter anak peneliti menjadi tidak umum pada populasi ini
dicatat sebagai efek samping lainnya.

Analisis statistik
Perhitungan Ukuran Sampel
Untuk memiliki kekuatan 80% pada tingkat signifikansi 5% untuk mendeteksi
pengurangan 0,3 SD dalam jumlah hari dengan diare, 178 anak diperlukan per study-arm.
Untuk memperhitungkan mangkir, 200 anak direkrut per study-arm. Dengan asumsi
bahwa SD hari dengan diare di MNU adalah 3 hari, akan mungkin untuk mendeteksi
pengurangan 1 hari dalam hari dengan diare, yang mirip dengan apa yang ditemukan
dalam meta analisis.

Analisis Statistik
Data dimasukkan dua kali dalam EpiData v.3.1 (EpiData, Odense, Denmark) dan
dianalisis menggunakan perangkat lunak statistik R versi 3.1.1 (2014-07-10).
Hasil utama dan hasil sekunder keparahan diare, berat badan, rawat inap, demam,
dan muntah dianalisis menggunakan model linier campuran dengan efek acak subjek
tertentu. Sisa hasil sekunder dianalisis baik menggunakan regresi logistik (efek
campuran) model (kejadian diare dan pneumonia, demam, pemulihan) atau model
Poisson log-linear dengan penyesuaian untuk overdispersion (hari diare pada pasien
rawat jalan, durasi pneumonia, dan keparahan pasien rawat inap ). Semua model
disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, status HIV (human immunodeficiency virus),
edema awal, dan WHZ/WLZ. Mortalitas dianalisis menggunakan Cox-regresi
disesuaikan untuk jenis kelamin dan usia hanya karena data HIV hilang untuk sejumlah
pasien yang meninggal. Selain itu, analisis data rawat inap termasuk penyesuaian untuk
durasi rawat inap dan garis dasar diare atau pneumonia. Semua analisis data rawat inap
diare diulang dengan penyesuaian tambahan untuk pengobatan Isomil dan pengurangan

8
hari dengan diare selama pengobatan rawat jalan diulang dengan disesuaikan untuk
durasi pengobatan rawat jalan. Modifikasi efek juga diselidiki untuk usia, jenis kelamin,
status HIV, durasi rawat inap dan edema awal, WHZ/WLZ, dan diare. Pengecekan model
didasarkan pada residu dan efek acak yang diprediksi, yang dievaluasi secara visual
menggunakan plot residu (kumulatif) dan plot probabilitas normal.
Analisis niat-untuk-mengobati dilakukan pada semua pasien dengan data yang
tersedia terkait dengan hasil spesifik, dengan asumsi bahwa drop-out terjadi secara acak.
Nilai yang hilang intermiten dalam data diare yang tidak lancar diperhitungkan untuk
mendapatkan episode lengkap, yang diperlukan untuk hasil primer dan untuk perhitungan
skor Vesikari. Secara khusus, dekomposisi dekrit deterministik digunakan: celah dalam
buku harian tinja diperhitungkan menggunakan data dari beberapa pasien yang
dicocokkan dengan data lengkap untuk hari yang sama dari rumah sakit sebagai terjadi
kesenjangan dan pola diare yang sama sebelum/setelah kesenjangan sebagai pasien
memiliki celah. Untuk hasil primer, analisis per-protokol juga dilakukan dan analisis
subkelompok dilakukan untuk menyelidiki apakah subkelompok anak yang boleh pulang
dan dianalisis dalam fase rawat jalan menunjukkan hasil yang berbeda dalam hasil utama
daripada total populasi.
Pada interval reguler yang telah ditentukan, DSMB memantau keamanan dengan
fokus khusus pada kematian dengan mengevaluasi laporan kasus kematian individu yang
tidak diblokir, efek samping yang serius, dan alasan pasien yang tidak dapat
ditindaklanjuti. Penelitian ini terdaftar di www.isrctn.com sebagai ISRCTN16454889.

9
 HASIL

Dari 757 anak yang diskrining, 400 anak secara acak menerima probiotik (n=200)
atau plasebo (n=200) (Gambar 1). Pasien direkrut antara 10 Maret 2014 dan 8 Juli 2015
dan diikuti hingga Oktober 2015.
Karakteristik dasar sebanding antara 2 kelompok belajar (Tabel 1). Usia rata-rata
adalah 17.0 bulan, 58% adalah anak laki-laki, 66% mengalami kekurangan gizi
edematosa, 14% adalah HIV seropositif, dan 34% memiliki ibu HIV-positif. Total untuk
loss follow-up, termasuk pasien yang meninggal, adalah 18% (n=73/400) dan 12%
(n=38/327) selama perawatan rawat inap dan rawat jalan, masing-masing. Jumlahnya
sama-sama terdistribusi antara 2 kelompok penelitian. Tidak ada pasien yang
dipulangkan ke rawat jalan dengan edema, tetapi 44% masih memiliki MAB tanpa
komplikasi medis (lihat Tambahan Konten Digital 1, Tabel,
http://links.lww.com/MPG/A882). Durasi rawat inap rata-rata adalah 181±9,2 hari dan
sebagian besar pasien (> 80%) dipulangkan dari perawatan rawat jalan setelah 8 minggu.
Jumlah pasien yang termasuk dalam analisis diare dengan niat-untuk-mengobati selama
perawatan rawat inap dan rawat jalan adalah n =369 (probiotik n =187, plasebo n =182)
dan n=289 (probiotik n=147, plasebo n=145), masing-masing. Alasan utama pasien yang
tidak termasuk dalam model statistik adalah kurangnya data tentang status HIV atau
kurangnya buku harian tinja pada periode rawat jalan.
Kepatuhan untuk mempelajari konsumsi produk adalah 98% untuk kedua
kelompok selama perawatan rawat inap berdasarkan pendaftaran staf studi. Selama fase
rawat jalan, kepatuhan diperkirakan 93% dan 96% untuk probiotik dan plasebo, masing-
masing, berdasarkan perbandingan jumlah produk studi yang dikirim dan jumlah hari
antara kunjungan follow-up.
Tidak ada perbedaan dalam hasil utama antara kelompok probiotik dan plasebo
dengan perbedaan yang disesuaikan dari jumlah hari rata-rata dengan diare +0,2 hari
(95% interval kepercayaan [CI] 0.8-1.2, P=0,69) (Tabel 2). Selama perawatan rawat
jalan, jumlah hari dengan diare lebih rendah di probiotik dibandingkan dengan kelompok
plasebo dengan perbedaan yang disesuaikan 2,2 hari (95% CI 3,5 hingga 0,3, P=0,025).
Konten Digital Tambahan 2, Gambar, http://links.lww.com/MPG/A883, menunjukkan

10
distribusi hari diare dalam kelompok probiotik versus plasebo selama perawatan rawat
jalan. Seperti yang terlihat, proporsi pasien dengan diare selama 20 hari atau lebih
berkurang pada kelompok probiotik.
Insiden diare adalah 89% dibandingkan 85% pada kelompok probiotik versus
plasebo selama rawat inap, rasio odds (OR) 1,6 (95% CI 0,8-3,3, P=0,17) dan 70%
dibandingkan 76% pada periode rawat jalan, OR 0,7 (95% CI 0,4 hingga 1,2, P=0,17).
Tingkat keparahan episode diare yang diukur dengan skor Vesikari sebanding antara
kelompok studi selama perawatan rawat inap dan rawat jalan. Episode yang diamati
selama perawatan rawat inap lebih parah (592 episode, skor rata-rata 10,0 (5-20))
dibandingkan dengan episode rawat jalan (752 episode, skor rata-rata 4.3 (3-13)).
Insiden pneumonia, durasi, dan keparahan tidak berbeda antara kelompok studi
selama perawatan rawat inap. Insiden selama pengobatan rawat jalan adalah 5% (n=8)
pada kelompok probiotik dan 10% (n=16) pada kelompok plasebo, tetapi perbedaannya
tidak signifikan (OR 0,5, 95% CI 0,2 sampai 1.3, P=0,17). Pemulihan nutrisi,
pertambahan berat badan total (g / kg berat badan per hari), demam, muntah, dan durasi
rawat inap tidak berbeda secara signifikan di antara kelompok.
Empat puluh enam pasien meninggal selama penelitian; 39 (23 probiotik, 16
plasebo) selama rawat inap dan 7 (3 probiotik, 4 plasebo) selama perawatan rawat jalan.
Tidak ada perbedaan antara kelompok probiotik dan plasebo selama seluruh penelitian
(rasio hazard [HR]=1.3, 95% CI 0.7 hingga 2.3, P=0,38). Efek samping lain tidak
dilaporkan.
Analisis per-protokol (probiotik n=176, placebo n=169) menghasilkan perbedaan
yang disesuaikan dari hasil utama +0,2 hari (95% CI 0,8 hingga 1,2, P=0,68) dan analisis
subpopulasi pasien rawat inap yang dimasukkan dalam analisis rawat jalan menunjukkan
perbedaan yang disesuaikan dari +0.1 hari (95% CI 1,1 hingga 1,2 hari, P=0,91). Tidak
ada efek pada modifikasi hasil primer oleh salah satu kovariat (data tidak ditampilkan).
Hari dengan diare selama perawatan rawat jalan menghasilkan hasil yang sama setelah
penyesuaian untuk durasi pengobatan rawat jalan (data tidak ditampilkan).

11
12
13
14
 DISKUSI

Probiotik tidak mengurangi jumlah hari dengan diare selama rawat inap,
sedangkan hari dengan diare berkurang 2,2 hari sesuai dengan 26% dari jumlah hari rata-
rata dengan diare pada fase rawat jalan. Hasil yang berbeda dapat dijelaskan oleh
penyakit yang lebih parah dan gangguan usus kompromi pada anak-anak selama rawat
inap. Anak-anak yang dirawat di MNU sering sakit dengan beberapa kondisi yang
mengancam jiwa dan mungkin telah mempengaruhi kemampuan mereka untuk merespon
perawatan probiotik. Lebih khusus lagi, fungsi usus mereka mungkin terganggu sehingga
menyebabkan perlekatan probiotik yang buruk ke mukosa.
Penggunaan antibiotik juga berbeda selama perawatan rawat inap dan rawat jalan.
Antibiotik spektrum luas diberikan secara intravena sebagai bagian dari pengobatan
standar selama rawat inap sedangkan antibiotik oral hanya digunakan ketika anak-anak
timbul pernapasan atau infeksi lain selama pengobatan rawat jalan. Antibiotik oral dan
intravena diketahui menyebabkan diare pada beberapa pasien mungkin dengan
mengganggu mikrobiota usus dan mengurangi resistensi kolonisasi terhadap patogen. 2
strain probiotik sensitif terhadap sebagian besar antibiotik yang digunakan dan antibiotik
dapat mempengaruhi efektivitas probiotik. Sebaliknya, penelitian probiotik termasuk
LGG telah terbukti mengurangi risiko diare terkait antibiotik setelah pemberian antibiotik
spektrum luas.
Akhirnya, diare lebih parah dengan frekuensi tinja yang lebih tinggi, lebih banyak
dehidrasi, demam, dan muntah selama rawat inap dibandingkan dengan perawatan rawat
jalan. Meta-analisis probiotik secara umum atau LGG sendiri telah mengindikasikan
bahwa efek pada diare akut lebih tinggi pada penelitian berbasis komunitas dibandingkan
dengan rawat inap. Hasilnya, bagaimanapun, bervariasi dan studi dengan LGG pada
anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan diare akut menunjukkan efek pada pasien
dengan diare yang banyak.
Studi ProNUT menyelidiki kombinasi pro-dan prebiotik pada anak-anak dengan
MAB dan juga mengamati perbedaan selama periode rawat inap dan rawat jalan. Mereka
menemukan lebih banyak muntah, diare berat (6 tinja per hari) dan batuk, dan
peningkatan mortalitas pada pasien rawat inap yang kecil dan tidak signifikan, sementara

15
mereka melaporkan kecenderungan ke arah penurunan mortalitas dan lebih sedikit kasus
diare berat pada pasien rawat jalan yang menerima pro-dan prebiotik. Peningkatan diare
berat di antara pasien rawat inap disarankan untuk berhubungan dengan asupan prebiotik.
Berdasarkan hasil kami, tidak mungkin untuk menyimpulkan jika efek pada pasien rawat
jalan tergantung pada pemberian probiotik yang dimulai sebelum pulang. Namun,
penelitian tentang pengobatan atau pencegahan diare baik mulai pengobatan probiotik
bersama-sama atau maksimal 2 hari sebelum terpapar penyebab diare.
Meta-analisis studi probiotik dengan LGG pada pengobatan diare akut telah
menunjukkan pengurangan durasi diare oleh 1 hari dan studi tentang diare persisten
mengurangi durasi hingga 4 hari. Meta-analisis pada diare akut menemukan bahwa LGG
tampaknya memiliki efek yang sedikit lebih tinggi dalam studi dengan dosis 10 miliar
CFU/ hari dibandingkan dengan penelitian dengan dosis yang lebih rendah dan ada
kecenderungan terhadap efek yang lebih rendah di negara-negara non-Eropa
dibandingkan dengan negara-negara Eropa. Beberapa penelitian yang lebih tua dengan
BB-12 menemukan efek pada diare, tetapi 2 studi baru yang lebih besar pada anak-anak
yang di-rumah sakit dan berbasis masyarakat tidak menunjukkan efek pada diare.
Diare pada fase rawat jalan biasanya ringan menurut skala Vesikari, tetapi
sejumlah pasien mengalami periode diare yang berkepanjangan, terutama pada kelompok
plasebo (Tambahan Konten Digital 2, Gambar. Http://links.lww.com/MPG/ A883). Ini
bisa dikaitkan dengan adanya disfungsi enterik lingkungan (EED), yang melibatkan
permeabilitas usus yang meningkat, kapasitas penyerapan berkurang dan peradangan.
Pengurangan dalam jumlah anak-anak dengan periode diare panjang dapat meningkatkan
status gizi jangka panjang dan mengurangi risiko penerimaan rumah sakit pada anak-anak
berbasis komunitas dengan MAB.
Mengenai infeksi saluran pernapasan probiotik terutama dilaporkan untuk
mencegah infeksi saluran pernapasan atas. Baik BB-12 dan LGG telah dilaporkan
mengurangi infeksi saluran pernapasan bagian atas; Namun, terkadang dengan hasil yang
bertentangan.
Kami tidak menemukan perbedaan dalam peningkatan berat badan antara
kelompok probiotik dan plasebo, baik selama rawat inap maupun selama perawatan rawat
jalan. Bukti keseluruhan mengenai efek probiotik pada pertumbuhan langka. Onubi

16
melakukan review sistemik efek probiotik pada pertumbuhan pada anak-anak dan
dievaluasi 12 studi. Lima studi dari negara-negara berpenghasilan rendah, termasuk 4
studi dengan anak-anak kurang gizi, menunjukkan efek positif pada kenaikan berat badan
sedangkan 7 studi dari negara-negara berpenghasilan tinggi tidak. Kedua studi pada BB-
12 atau strain lain milik subspesies yang sama BB-12 dan LGG dimasukkan dalam
tinjauan.
Keamanan probiotik pada pasien berkompromi kekebalan dan kritis sakit telah
dibahas terutama karena kekhawatiran tentang risiko sepsis terkait probiotik. Oleh karena
itu tingkat kematian diikuti dengan hati-hati selama periode penelitian oleh peneliti dan
DSMB. Dalam penelitian ini, ada jumlah pasien yang kecil dan lebih banyak namun tidak
signifikan yang meninggal pada kelompok probiotik (26 pasien) dibandingkan dengan
kelompok plasebo (20 pasien) (P=0,38). Laporan kematian menunjukkan beberapa
komplikasi medis yang parah pada sebagian besar anak-anak, penilaian yang rumit dari
penyebab pasti kematian. Penyebab kematian yang paling umum, menurut laporan
kematian, adalah kegagalan pernafasan/pneumonia berat dan syok/dehidrasi yang terkait
dengan diare berat. Sepicicemia dianggap sebagai penyebab langsung kematian pada 4
pasien di masing-masing kelompok dan berkontribusi pada penyebab kematian yang
mendasari pada 6 pasien di masing-masing kelompok. Tidak ada tanda-tanda perbedaan
yang konsisten di antara kelompok-kelompok itu.
Kekuatan penelitian meliputi desain acak, double-blind terkontrol, penggunaan
buku harian bangku yang divalidasi dan pelatihan serta pemantauan pengasuh yang teliti
ketika mereka merekam pola tinja anak-anak. Kurangnya data pada etiologi diare adalah
keterbatasan studi. Pada anak-anak dengan MAB, diare dapat disebabkan oleh agen
menular dan tidak menular. Ini termasuk infeksi dengan bakteri, virus atau parasit dan
diare karena malabsorpsi, misalnya, intoleransi laktosa sekunder dan enteropati. Probiotik
cenderung memiliki efek yang berbeda pada etiologi diare ini, tetapi ini tidak dinilai.
Hilangnya tindak lanjut mungkin menghasilkan kekuatan yang lebih rendah, perkiraan
efek yang tidak tepat, dan bias kemunduran. Namun, drop-out terdistribusi merata pada
kelompok probiotik dan plasebo. Akhirnya, hasilnya mungkin tidak dapat
digeneralisasikan untuk semua anak dengan MAB sebagai anak di bawah 6 bulan, anak-
anak dengan berat badan masuk di bawah 4 kg dan anak-anak dalam syok atau dengan

17
gangguan pernapasan yang parah dikeluarkan dari penelitian. Anak-anak dengan salah
satu kriteria ini termasuk anak-anak yang paling rentan dengan MAB.
Hasil saat ini tidak mendukung penggunaan probiotik untuk pengobatan anak-
anak yang dirawat di rumah sakit dengan MAB dan komplikasi medis yang berat.
Pengurangan hari-hari dengan diare dalam fase rawat jalan, terutama di kalangan anak-
anak dengan durasi diare yang panjang, mungkin, bagaimanapun, menjadi penting dalam
pengobatan berbasis masyarakat di masa depan anak-anak dengan MAB dan dapat
mengurangi penerimaan dan kematian. Tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
memperjelas efek potensial ini.

18