BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Di kalangan masyarakat pemakaian obat secara per oral merupakan sediaan yang paling
sering digunakan. Pemakaian yang mudah didapat dan mudah dikonsumsi menjadi salah satu
alasan mengapa pemakaian obat per oral paling sering digunakan. Sebagian besar pengobatan
per oral menggunakan dosis ganda, yakni penggunaan bisa 2 sampai 3 kali sehari. Pada
sebagian masyarakat enggan untuk mengkonsumsi obat berkali-kali dalam sehari.

Untuk mengatasi hal tersebut, saat ini sudah dikembangkan teknologi sediaan farmasi
dengan memodifikasi sistem penghantaran obat. Dengan adanya formulasi yang termodifikasi
maka sistem penghantaran obat dapat diatur kecepatan melepas obat. Salah satu contoh
modifikasi sistem penghantaran obat adalah sistem lepas lambat.

Sediaan lepas lambat merupakan sediaan yang dirancang untuk melepaskan obat ke
dalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap supaya pelepasannya lebih lama dan
memperpanjang aksi obat (Ansel,1989). Sehingga penggunaan obat yang sebelumnya 2
sampai 3 kali sehari dapat digunakan cukup satu kali sehari, atau bahkan berbulan-bulan
(contohnya implan KB) Sediaan lepas lambat mempunyai beberapa keuntungan dibanding
dengan sediaan konvensional antara lain efek terapi lama, efek obat lebih seragam, efek
samping dapat dikurangi dan mengurangi frekuensi pemberian obat dalam sehari.

Salah satu sediaan modifikasi lepas lambat adalah bentuk sediaan yang dapat
dipertahankan di dalam lambung disebut Gastro Retentive Drug Delivery System (GRDDS).
Keuntungan GRDDS diantaranya adalah mampu meningkatkan bioavailabilitas, mengurangi
obat yang terbuang dengan sia-sia, meningkatkan kelarutan obat-obatan yang kurang larut
pada lingkungan pH yang tinggi. GRDDS dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran
obat yang memiliki jendela terapeutik sempit, dan absorbsinya terlalu cepat di lambung.
GRDDS juga memiliki kemampuan untuk menghantarkan obat-obatan secara lokal di dalam
lambung (contoh: antasid dan anti Helicobacter pylori) dan usus kecil bagian atas. Beberapa
metode/sistem yang dapat meningkatkan waktu tinggal obat di lambung meliputi: sistem
penghantaran bioadhesive yang melekat pada permukaan mukosa, sistem penghantaran yang
dapat meningkatkan ukuran obat dengan cara mengembang (Swelling System) sehingga
tertahan karena tidak dapat melewati sfingter pylorus dan sistem penghantaran dengan
mengontrol densitas obat (Floating System dan Sedimentation System)

Swelling drug delivery system merupakan sistem yang membuat obat tertahan di
lambung untuk waktu yang lama sehingga dapat meningkatkan bioavalabilitasnya. Selain itu,
juga meminimalkan iritasi mukosa lambung karena obat dilepaskan secara perlahan-lahan
dan terkontrol. Salah satu kunci agar sediaan dapat bertahan didalam lambung adalah sediaan
tersebut harus mampu menahan gerak peristaltik serta grinding dan churning mechanism
dalam lambung.

1 | GRDDS Swelling
 Untuk lebih memahami tentang sistem penghantaran obat yang dimodifikasi dengan
membuat obat tertahan di lambung dengan sistem mengembang (Swelling System), maka
dalam makalah ini akan di bahas lebih dalam tentang sistem penghantaran obat Swelling
Gastroretentive Drug Delivery System.

1.2 Rumusan Masalah

1. Bagaimana mekanisme pelepasan obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery

System?
2. Bagaimana perjalanan obat di dalam tubuh pada sediaan obat Swelling
Gastroretentive Drug Delivery System?
3. Faktor apa saja yang mempengaruhi pelepasan obat Swelling Gastroretentive Drug

1.3 Tujuan

1. Mengetahui dan memahami mekanisme pelepasan obat Swelling Gastroretentive

Drug Delivery System
2. Mengetahui dan memahami perjalanan obat di dalam tubuh pada sediaan obat
Swelling Gastroretentive Drug Delivery System
3. Mengetahui dan memahami faktor yang mempengaruhi pelepasan obat Swelling
Gastroretentive Drug Delivery System

2 | GRDDS Swelling
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anatomi Gastrointestinal

Saluran pencernaan merupakan saluran dengan panjang kira-kira delapan meter dalam
tubuh mulai dari mulut, faring, esofagus, lambung, usus kecil (terdiri dari;
duodenum,jejunum dan ileum) dan usus besar (terdiri dari; cecum, appendix, kolon dan
rektum). Fungsi saluran pencernaan adalah untuk memperoleh nutrisi dan mengeliminasi sisa
makanan memalui berbagai proses fisiologis seperti; digestion, absorbsi, sekresi, mortalitas
dan ekskresi.
Lambung merupakan organ perncernaan berbentuk seperti huruf J yang yang terletak
pada bagian kiri atas dari perut. Lambung dapat dibagi menjadi tiga daerah anatomi yaitu;
cardia, fundus dan body. Fungsi utama dari lambung adalah menyimpan dan mencampur
makanan dengan cairan sekresi lambung sebelum mengosongkannya ke dalam usus halus
melalui pilorus spingter. Pada saat kosong volume cairan lampung 50 ml, dan akan
meningkat sebanyak satu liter saat penuh dengan makanan.

Anatomi Lambung
Sumber:http://iahealth.net/wp-content/uploads/2008/11/stomach-picture-low-acid.jpg

Dinding dari lambung sampai usus besar memiliki struktur dasar jaringan yang sama,
lapisan yang berbeda dari lapisan luar ke dalam; lapisan otot longitudinal, lapisan otot
circular dan lapisan otot oblique. Lapisan otot yang ketiga (lapisan yang paling dalam)
disebut oblique muscle layer terletak dari proximal lambung, bercabang ke fundus dan body
lambung. Perbedaan lapisan otot halus ini betanggungjawab terhadap fungsi pergerakan
saluran cerna seperti pengosongan lambung dan transit usus.

3 | GRDDS Swelling
2.2 Fisiologi Gatrointestinal
Secara anatomis, lambung dibagi dalam 3 bagian; fundus, body dan antrum (pylorus).
Bagian proximal terdiri dari fundus dan body yang berperan sebagai reservoir untuk bahan-
bahan yang tidak dicerna sedangkan antrum merupakan tempat utama untuk gerakan
pencampuran dan sebagai pompa untuk pengosongan lambung. Selama puasa suatu rangkai
yang interdigestive dari proses elektris berlangsung, yang siklusnya baik melalui lambung
dan usus setiap 2 hingga 3 jam. Ini disebut siklus mioelektrik interdigestive atau migrating
myoelectric cycle (MMC), yang selanjutnya dibagi kedalam 4 fase:

1. Fase I (fase dasar) berlangsung 40 - 60 menit dengan tidak ada atau sedikit
kontraksi

2. Fase II (fase preburst) berlangsung 40 - 60 menit dengan reaksi intermitten

potensial dan kontraksi.

3. Fase III (Fase burst) berlangsung selama 4 - 6 menit. Termasuk kontraksi yang
teratur dan intens selama periode yang pendek. Hal ini tergantung pada gelombang,
karena semua bahan-bahan yang tidak tercerna akan disapu dari perut dan
diturunkan ke usus kecil. Hal ini juga disebut sebagai housekeeper wave.

4. Fase IV berlangsung selama 0 - 5 menit dan terjadi antara fase III dan I dari dua
siklus yang berurutan.

Setelah proses pencernaan makanan yang telah bercampur, pola kontraksi berubah dari
puasa hingga makan. Hal ini juga disebut dengan pola motilitas pencernaan dan terdiri dari
kontraksi berkelanjutan seperti pada fase II dari keadaan puasa (Sharma, 2014)
Perbedaan fitur lambung, pH lambung pada saat puasa dan dalam keadaan sehat adalah
1.1 ± 0.15, pH lambung pada saat makan dan dalam keadaan sehat adalah 3.6 ± 0.4. Volume
lambung saat istirahat adalah 25 – 50 ml. Hasil sekresi lambung berupa; HCl, pepsin, gastrin,
mucus dan beberapa enzim sebanyak 60 ml.

2.3 Gastroretentive Drug Delivery System (GRDDS)

2.3.1 Definisi Gastroretentive Drug Delivery System

Drug Delivery system (DDS) didefinisikan sebagai formulasi atau alat yang dapat
menghantarkan agent terapeutik ke dalam tubuh dan meningkatkan efikasi dan keamanannya
dengan mengkontrol pelepasan, waktu, dan tempat lepas obat dalam badan. Banyak metode
yang dapat digunakan untuk membuat sediaan lepas terkendali, salah satunya adalah sediaan
yang dirancang untuk tetap tinggal dilambung. Bentuk sediaan yang dapat dipertahankan di
dalam lambung disebut gastroretentive drug delivery system (GRDDS). GRDDS dapat
memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang memiliki jendela terapeutik sempit, dan
absorbsinya baik di lambung.
2.3.2 Kriteria obat untuk Gastroretentive Drug Delivery System
Sistem tertahan di lambung memungkinkan sediaan bertahan pada bagian tertentu
lambung selama beberapa jam dan memperpanjang waktu tinggal sediaan secara bermakna di
lambung. Peningkatan waktu tinggal di lambung dapat memperbaiki bioavaibilitas dan

4 | GRDDS Swelling
mengurangi eliminasi obat. Obat yang dapat diformulasikan dalam bentuk sediaan tertahan
dilambung harus memenuhi beberapa kriteria agar didapatkan pengobatan yang optimal.
Berikut ini kriteria obat yang dapat diberikan dengan menggunakan sistem Gastroretentive
Drug Delivery System :
1. Obat yang tempat absorbsi utamanya di lambung, contoh; Amoxicillin
2. Obat yang memiliki kelarutan yang rendah pada pH Alkali, contoh; Furosemid,
diazepam
3. Obat yang memiliki jendela absorbsi yang sempit, contoh; Levopoda, Methotrexate
4. Obat yang tergegradasi di dalam kolon, contoh; Ranitidin, Metformin HCl
5. Obat yang menggangu flora normal kolon, contoh Antibiotik untuk membunuh
Helicobacter pylori
6. Obat yang diabsorbsi dengan cepat di GIT, contoh; Tetracycline
7. Obat yang bekerja lokal di dalam lambung, contoh; obat untuk penyakit peptic
ulser.
Tidak semua bahan obat dapat diformulasikan dalam bentuk sediaan gastroretentive
drug delivery system, yaitu :
1. Obat yang memiliki kelarutan yang terbatas dalam pH Asam (pH lambung),
contoh; Phenitoin
2. Obat yang tidak stabil dalam lingkungan lambung, contoh; Erytromycin
3. Obat yang ditujukan untuk diabsorbsi di usus, contoh; Kortikosteroid

2.3.3 Keuntungan Gastroretentive Drug Delivery System.

Beberapa keuntungan dari Gastroretentive Drug Delivery System adalah sebagai berikut :
1. Dapat meningkatkan kepatuhan pasien dengan menurunkan frekuensi dosis
2. Bioavaibilitas meningkat meskipun obat mengalami first pass effect, karena
konsentrasi yang diinginkan dari obat dalam darah dapat dikontrol dengan
pelepasan secara perlahan dan terus-menerus.
3. Meningkatkan efek terapi dari obat yang memiliki half life singkat
4. Meningkatkan efikasi pengobatan untuk obat yang ditujukan untuk bekerja lokal di
lambung
5. Meningkatkan absorbsi obat yang hanya larut dalam lambung
6. Dapat meminimalisir iritasi lambung dengan melepaskan zat aktif secara perlahan
7. Menurunkan kemungkinan obat terbuang percuma

2.3.4 Efektifitas dan Toksisitas Gastroretentive Drug Delivery System

Efektifitas dan toksisitas dari sediaan Gastroretentive Drug Delivery Sistem tergantung
sistem difusi terkendali dari sediaan itu sendiri. Penghantaran obat dengan sistem tertahan di
lambung ini akan menjadi efektif saat obat dapat dilepaskan secara perlahan dengan kadar
yang konsisten dan dalam jangka waktu yang diinginkan. Namun, ini akan menjadi sangat
berbahaya saat sistemnya bocor yang akan menyebabkan terjadinya over dosis.
Sistem difusi terkendali mencakup 2 tipe, yaitu : tipe sistem reservoir dan tipe matriks.
Tipe reservoir secara umum berbentuk spheris/silindris dan mengandung bahan obat

5 | GRDDS Swelling
didalamnya. Lapisan polimer nonbiodegradabel yang mengelilingi, melepaskan obatnya
melalui difusi lambat. Untuk menjaga keseragaman penghantaran obat, ketebalan polimer
yang digunakan harus konsisten. Masalah yang mungkin terjadi pada sistem itu adalah bahwa
reservoir harus dikeluarkan dari dalam tubuh setelah obat keluar sempurna karena
polimernya tetap utuh. Pada sediaan oral, reservoir yang telah melepaskan seluruh bahan aktif
akan dikeluarkan bersama dengan feses. Masalah lain yang mungkin terjadi pada sistem itu
adalah jika membran reservoir bocor, sejumlah besar obat akan dilepaskan ke aliran darah.
Akhirnya, kadar obat dalam darah mencapai kadar toksik.
Pada sistem matriks, obat didistribusikan secara seragam ke dalam seluruh matriks
polimer dan dilepaskan dari matriks pada kecepatan seragam sehingga partikel obat bergerak
keluar dari jaringan polimer. Pada sistem itu, tidak ada kemungkinan terjadinya pelepasan
obat dalam jumlah besar ke aliran darah bila terjadi kebocoran membran.

2.3.5 Jenis Gastroretentive Drug Delivery System

Beberapa sistem dengan pendekatan-pendekatan yang telah dikembangkan untuk
memperpanjang waktu tinggal sediaan di lambung.
1. Sistem penghantaran mukoadhesif (Mucoadhesive Drug Delivery System). Sediaan
akan melekat pada permukaan mukosa lambung atau usus halus proksimal.
2. Sistem penghantaran dengan ukuran yang diperbesar (Swelling and Expanding
Drug Delivery System) sehingga obat dapat tertahan dan tidak melewati sfingter
pylorus
3. Sistem penghantaran dengan pengaturan densitas, terdiri dari sediaan yang dapat
mengendap (Sedimentation Drug Delivery System) dengan densitas sediaan yang
lebih besar dari densitas cairan lambung dan sediaan yang dapat mengapung
(Floating Drug Delivery System) dengan densitas yang lebih kecil dari densitas
cairan lambung.

6 | GRDDS Swelling
 2.3.6 Perbedaan Sistem Penghantaran Konvensional dan GRDDS

S.No Conventional DDs GRDDs

1 Toxicity High risk of toxicity Low risk of toxicity

Improves patient
2 Patient compliance Less
compliance
Drug with narrow absorption
3 Not suitable Suitable
window in small intestine
Drugs having rapid Not much Very much
4
absorption through GIT advantageous advantageous
Drug which degrades in the Not much Very much
5
colon advantageous advantageous
Drugs acting locally in the Not much Very much
6
stomach advantageous advantageous
Drugs which are poorly Not much Very much
7
soluble at an alkaline pH advantageous advantageous
High risk of dose No risk of dose
8 Dose dumping
dumping dumping

Sumber : The Pharma Inovation Vol. 1 No. 8 2012

7 | GRDDS Swelling
2.4 Sistem Swelling Drug Delivery System
2.4.1 Definisi Swelling Drug Delivery System
Swelling drug delivery system merupakan sistem yang membuat obat tertahan di
lambung untuk waktu yang lama sehingga dapat meningkatkan bioavalabilitasnya. Selain itu,
juga meminimalkan iritasi mukosa lambung karena obat dilepaskan secara perlahan-lahan
dan terkontrol. Salah satu kunci agar sediaan dapat bertahan didalam lambung adalah sediaan
tersebut harus mampu menahan gerak peristaltik serta grinding dan churning mechanisms
dalam lambung.

2.4.2 Mekanisme Mengembang Swelling Agent

Saat polimer mengalami kontak dengan cairan lambung, maka polimer tersebut akan
mengimbibisi air dan mengembang. Luas pembengkakan dari polimer tergantung sifat fisika
kimia ikatan silang (crosslink) pada bagian hidrofiliknya, yang mencegah terjadinya
pelarutan polimer dan menjaga integritas fisik dari sediaan. Keseimbangan antara tingkat dan
durasi pembengkakan tergantung dari jumlah ikatan silang antar ikatan polimer.
Setelah terpapar dengan air, tiga bagian dalam matriks hidrogel dapat dibedakan.
Pertama, bagian yang paling cepat mengembang dalam air, secara mekanik lemah lapisan
hidrogel ini akan bertindak sebagai barrier difusi untuk air yang tersisa. Kedua, bagian ini
dicirikan dengan mengembang sedang dan relatif kuat. Ketiga, bagian yang belum
mendapatkan air dan hampir dalam bentuk glassy untuk waktu yang lama.
Difusi air ke dalam matriks hidrogel akan membedakan matriks dalam 3 bagian: “glass”
(mostly hydrogel), “tough rubber” (significant proportion of water and hydrogel) and “soft
rubber” (mostly water) regions.
Mekanisme dasar yang mempengaruhi pelepasan obat yaitu kandungan air dari hidrogel
bertambah dari inti ke permukaan sementara kandungan hidrogel berkurang. Pelepasan obat
secara umum dipengaruhi oleh ukuran obat dan polimer, kelarutan obat, jenis polimer,
interaksi obat-polimer dan transisi glass-rubber dari partikel hidrogel. Dua hal utama yang
penting dalam pelepasan obat dengan sistem swelling yaitu, penetrasi air ke dalam matriks
hidrogel dan pelepasan obat dari matriks hidrogel. pelepasan obat akan lebih dikendalikan
oleh difusi (untuk obat-obat yang larut dalam air) atau dikontrol oleh erosi (untuk obat yang
tidak larut dalam air).

(Mekanisme Sweling GRDDS)

Kekuatan yang mengendalikan absorpsi atau proses swelling umumnya adalah
keseimbangan dari 3 kekuatan yaitu osmotik, elektrostatik dan disolusi-entropi polimer

8 | GRDDS Swelling
dalam air. Tiga elemen yang mengontrol proses mengembang dari suatu swelling Agent
berupa polymer (hidrogel), yaitu :
1. Konten cross-link
Untuk hidrogel yang cross-link, bila rasio air terhadap hidrogel rendah dan waktu
kontak singkat, proses pembentukan gel mirip dengan proses swelling dan bila rasio air
terhadap hidrogel sangat tinggi dan waktu kontak panjang, maka rantai hidrogel
mengalami hidrasi dan akhirnya larut.
Polimer yang memiliki jumlah ikatan silang banyak akan menghambat kemampuan
pembengkakan sistem tetapi dapat menjaga integritas fisik sediaan dalam waktu yang
lama, sedangkan polimer yang memiliki jumlah ikatan silang sedikit akan lebih mudah
mengembang namun polimer lebih cepat terpecah atau terdisolusi. Untuk mengatasi hal
tersebut maka dibutuhkan jumlah ikatan silang yang optimal untuk menjaga
keseimbangannya.

Gambar 1. Perbedaan entropy antara Non-cross-linked and Highly cross-linked

2. Konten ionik dari sistem dan sekitarnya

Berdasarkan struktural, hidrogel swellable dapat dibagi menjadi dua kelompok
besar ionik dan non-ionik. Jika jumlah ion dalam struktur hidrogel bertambah, maka
kekuatan osmotik dan elektrostatik hidrogel akan lebih tinggi, sehingga hidrogel menjadi
seperti cairan yang dapat mengisi space di sekelilingnya. Rantai hidrogel ionik umumnya
berperilaku seperti molekul solid dalam larutan air yang kekuatan ioniknya tinggi. Rantai
hidrogel ionik akan berperilaku seperti molekul semi solid dalam larutan air dengan
kekuatan ionik rendah.

3. Konten hidrofilik
Bagian hidrofilik hidrogel akan mempengaruhi gaya antarmolekul yang
bertanggung jawab untuk difusi dan pengembangan (swelling). Dengan meningkatnya
hidrofilisitas hidrogel, interaksi antara air dan hidrogel akan meningkat juga, ini
memudahkan difusi air dan mengarah ke pembengkakan lebih besar

9 | GRDDS Swelling
 2.4.3 Faktor dari Swelling Agent dalam pelepasan obat
1. Sifat mekanik dari gel
Sifat mekanik merupakan faktor penting dalam menentukan onset erosi untuk
nonbiodegradable swellable polymers. Sebuah swellable matrix akan mulai mengerosi
ketika hidrasi yang tinggi terjadi (highly swollen) karena kekuatan antar rantai antar
molekul tidak lebih panjang dapat menahan kekuatan luar.
Sekali hidrogel mengerosi, ia akan pecah menjadi partikel-partikel yang lebih
kecil, kemudian permukaan akan lebih terpapar oleh medium dan menyebabkan lebih
banyak obat akan dilepaskan.
Untuk satu swellable matrix seperti yang ditunjukkan dalam gambar di bawah ini,
sifat mekanik dari lapisan gel akan berbeda tergantung pada laju air atau cairan dapat
diabsorpsi ke dalam struktur hidrogel.

2. Rasio swelling agent terhadap medium swelling

Cepat atau lambat pengembangan, hidrogel memerlukan air untuk mengembang.
Jumlah maksimum air yang dapat diabsorpsi oleh swellable hydrogel disebut
kesetimbangan kapasitas pengembangan (equilibrium swelling capacity). Hal ini
bergantung pada beberapa faktor termasuk hydrogel structure, cross-link density, ionic
content, and hydrophilic content.

2.4.4 Perjalanan Obat dengan Swelling Gastroretentive Drug Delivery System

Perjalanan obat dalam bentuk sediaan Swelling Gastroretentive Drug Delivery System
baik itu kapsul maupun tablet yang diberikan secara oral dimulai dari Fase farmasetik, Fase
farmakokinetik dan Fase Farmakodinamik.

10 | GRDDS Swelling
 a. Fase Farmasetik
Fase ini meliputi mulai penggunaan sediaan obat melalui mulut hingga pelepasan zat
aktif ke dalam cairan tubuh. Setelah masuk kedalam lambung dan berkontak dengan cairan
lambung, sediaan akan mengembang menjadi 12-18 mm dari ukuran awalnya (diameter
menjadi lebih besar dibandingkan diameter sfingter pilorus) sehingga tidak dapat meneruskan
perjalanan kedalam usus dan tertahan didalam lambung dalam waktu yang lama. Pelepasan
obat secara terus menerus dan terkontrol dapat dicapai dengan pemilihan polimer yang sesuai
dilihat dari berat molekul serta swelling properties dari polimer tersebut.
b. Fase Farmakokinetik
Fase ini meliputi waktu selama obat diangkut ke organ yang ditentukan, setelah obat
dilepas dari bentuk sediaan. Obat harus diabsorbsi ke dalam darah, yang akan segera
didistribusikan melalui tiap-tiap jaringan dalam tubuh. Dalam darah obat dapat mengikat
protein darah dan mengalami metabolisme, terutama dalam melintasi hepar (hati). Meskipun
obat akan didistribusikan melalui badan, tetapi hanya sedikit yang tersedia untuk diikat pada
struktur yang telah ditentukan.
c. Fase Farmakodinamik
Bila obat telah berinteraksi dengan sisi reseptor biasanya protein membran akan
menimbulkan respon biologik. Tujuan pokok dari fase ini adalah optimasi dari efek biologik
(Anief, 1990).

2.4.5 Faktor yang Mempengaruhi Absorsi Sediaan Obat Swelling Gastroretentiv

Drug Delivery System
1. Ukuran
2. Bentuk Sediaan
3. Dalam keadaan puasa atau tidak
4. Sifat Makanan
5. Konten kalori
6. Frekuensi makan
7. Gender
8. Umur
9. Keadaan penyakit
.
2.4.6 Profil Kadar Obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery System dalam Darah
Gastroretentive Drug Delivery System merupakan salah satu bentuk sediaan lepas lambat
(Sustained Realeas). Dalam sediaan lepas lambat obat akan dilepaskan dari sediaannya
dengan kecepatan lambat dan konstan dalam jangka waktu tertentu, sehingga akan sangat
menguntungkan untuk tujuan pengobatan tertentu yang memerlukan kadar obat dalam plasma
relative konstan pada jangka waktu lama.

11 | GRDDS Swelling
 Gambar 1 menunjukkan perbandingan profil kadar obat di dalam darah yang diperoleh
dari pemberian bentuk sediaan konvensional, terkontrol (prolonged release), lepas lambat
(sustained-release). Tablet konvensional atau kapsul hanya memberikan kadar puncak
tunggal dan sementara (transient). Efek farmakologi kelihatan sepanjang jumlah obat dalam
interval terapetik. Masalah muncul ketika konsentrasi puncak dibawah atau diatas interval
terapetik, khususnya untuk obat dengan jendela terapetik sempit. Pelepasan orde satu yang
lambat yang dihasilkan oleh sediaan lepas lambat dicapai dengan memperlambat pelepasan
dari bentuk sediaan obat. Pada beberapa kasus, hal ini dapat diperoleh melalui proses
pelepasan yang kontinyu (Jantzen dan Robinson, 1996).

Kurva Hubungan antara Kadar Obat dalam Darah/Aktivitas

Obat terhadap Waktu dari Sediaan A: Conventional; B:
Sustained release; C: Prolonged Action (Sulaiman, 2007)

Kebanyakan bentuk sustained release dirancang supaya pemakaian satu unit dosis
tunggal menyajikan penglepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat
menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus
melepaskansejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode
waktu yang diperpanjang, biasanya 8 sampai 12 jam. Keunggulan tipe bentuk sediaan ini
menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengurangi pemberian unit
dosis.

Gambar Profil kadar obat versus waktu yang

menunjukkan perbedaan antara pelepasan sediaan
konvensional danpelepasan pada sediaan lepas
lambat (Ansel, 1989).

12 | GRDDS Swelling
 BAB III

PEMBAHASAN

3.1 Mekanisme Pelepasan Obat

Swelling drug delivery system merupakan sistem yang membuat obat tertahan di
lambung untuk waktu yang lama sehingga dapat meningkatkan bioavalabilitasnya. Selain itu,
juga meminimalkan iritasi mukosa lambung karena obat dilepaskan secara perlahan-lahan
dan terkontrol. Salah satu kunci agar sediaan dapat bertahan didalam lambung adalah sediaan
tersebut harus mampu menahan gerak peristaltik serta grinding dan churning mechanisms
dalam lambung.

Swelling adalah suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air yang
menyebabkan polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi di dalam polimer
akan berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat bergantung pada dua proses kecepatan yang
simultan yaitu antara proses berdifusinya air ke dalam polimer dan peregangan rantai
polimer, sehingga dapat bertahan didalam lambung dalam waktu lebih lama.
Pada sistem swelling, obat yang telah ditelan akan dipertahankan berada di lambung
dengan cara meningkatkan ukuran sediaan lebih besar dari pylorus, sehingga obat dapat
bertahan lama di lambung. Pada sistem swelling, sediaan akan mengembang setelah berada
dalam lambung dalam waktu cepat dan sediaan tidak terbawa bersama gerakan lambung
melewati pylorus. Sediaan ini membutuhkan polimer yang akan mengembang dalam waktu

13 | GRDDS Swelling
tertentu ketika kontak dengan cairan lambung, kemudian akan tererosi menjadi ukuran yang
lebih kecil. Polimer yang digunakan harus memiliki berat molekul yang tepat dan dapat
mengembangkan sediaan obat. Contoh polimer yang dapat digunakan seperti senyawa
selulosa, poliakrilat, poliamida, poliuretan. Cross linking (pautan silang) pada sistem swelling
harus optimum sehingga tautan silang ini dapat menjaga keseimbangan antara mengembang
dan disolusi.

System Swelling di Lambung

Mekanisme dasar yang mempengaruhi pelepasan obat yaitu kandungan air dari
hidrogel bertambah dari inti ke permukaan sementara kandungan hidrogel berkurang.
Pelepasan obat secara umum dipengaruhi oleh ukuran obat dan polimer, kelarutan obat, jenis
polimer, interaksi obat-polimer dan transisi glass-rubber dari partikel hidrogel. Dua hal
utama yang penting dalam pelepasan obat dengan sistem swelling yaitu, penetrasi air ke
dalam matriks hidrogel dan pelepasan obat dari matriks hidrogel. pelepasan obat akan lebih
dikendalikan oleh difusi (untuk obat-obat yang larut dalam air) atau dikontrol oleh erosi
(untuk obat yang tidak larut dalam air).

14 | GRDDS Swelling
 Pengembangan meningkat pelepasan obat yang larut air atau tidak larut air akan lebih
mengontrol difusi atau erosi-terkontrol seperti pada Gambar II.4

Gambar II.4. Suatu matrik yang mengembang yang mengandung partikel obat

Ketika suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air yang
menyebabkan polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi di dalam polimer
akan berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat bergantung pada dua proses kecepatan
yang simultan yaitu antara proses berdifusinya air ke dalam polimer dan peregangan
rantai polimer.

Setelah dikonsumsi di dalam lambung, hidrokoloid dalam sediaan berkontak dengan

cairan lambung dan menjadi mengembang. Karena jumlahnya hidrokoloidnya banyak
(sampai 75%) dan mengembang maka berat jenisnya akan lebih kecil dari berat jenis cairan
lambung. Hidrokoloid yang mengembang akan menjadi gel penghalang yang akan membatasi
masuknya cairan lambung ke dalam sistem dan berkontak dengan bahan aktif obat, sekaligus
akan mengatur pelepasan bahan aktif obat ke dalam cairan lambung.

Rancangan sistem pelepasannya berdasarkan kemampuan mengembang dari sediaan

tiga lapis. Sistem ini dapat digambarkan sebagai berikut. Sediaan dibuat menjadi 3 lapis.
Lapis pertama berisi garam bismut yang diformulasikan untuk pelepasan segera. Bahan aktif
berada di lapis kedua, dimasukkan sebagai komponen tablet inti yang pelepasannya
dikendalikan oleh matriks. Lapis ketiga berisi komponen pembentuk gas. Efek mengapung
disebabkan oleh lapisan pembentuk gas yang terdiri dari natrium bikarbonat : kalsium
karbonat (1:2).

15 | GRDDS Swelling
 Saat berkontak dengan cairan lambung, karbonat pada komponen pembentuk gas
bereaksi dengan asam lambung membentuk karbondioksida. Karena diformulasikan untuk
pelepasan segera, lapis pertama akan segera terdiintegrasi dan garam bismut akan segera
terlepas dari sediaan tablet itu. Sedangkan lapis kedua, hidrokoloidnya akan mengembang.
Adanya karbondioksida yang terperangkap dalam hidrokoloid yang mengembang
menyebabkan sistem menjadi mengapung. Dan hidrokoloid yang mengembang itu akan
menjadi gel penghalang pelepasan bahan aktif ke dalam cairan lambung, sehingga
pelepasannya dikatakan diperlambat.

3.1.1 Faktor dari Swelling Agent dalam pelepasan obat

1. Sifat mekanik dari gel
Untuk satu swellable matrix seperti yang ditunjukkan dalam gambar di bawah ini,
sifat mekanik dari lapisan gel akan berbeda tergantung pada laju air atau cairan dapat
diabsorpsi ke dalam struktur hidrogel. Semakin banyak air atau cairan yang diserap oleh
hidrogel maka hidrogel semakin mengembang dan kekuatan rantai molekul dari hidrogel
semakin pendek. Hal ini yang dapat menyebabkan hidrogel mengerosi dan akan pecah
menjadi partikel-partikel kecil, dan obat yang berada di dalam tablet akan dilepaskan secara
perlahan.

Sebaliknya, jika hidrogel menyerap air atau cairan yang sedikit, maka sifat hidrogel
kuat dan sulit mengerosi. Hal ini menyebabkan semakin panjang waktu pelepasan obat dari
struktur hidrogel.

2. Rasio swelling agent terhadap medium swelling

Cepat atau lambat pengembangan, hidrogel memerlukan air untuk mengembang.

Semakin banyak air yang diserap maka semakin cepat hidrogel mengembang dan semakin
cepat pelepasan obat dari hidrogel. Jumlah maksimum air yang dapat diabsorpsi oleh

16 | GRDDS Swelling
swellable hydrogel disebut kesetimbangan kapasitas pengembangan (equilibrium swelling
capacity). Hal ini bergantung pada beberapa faktor termasuk hydrogel structure, cross-link
density, ionic content, and hydrophilic content.

3.2 Mekanisme perjalanan obat

Perjalanan obat dalam bentuk sediaan Swelling Gastroretentive Drug Delivery System
baik itu kapsul maupun tablet yang diberikan secara oral dimulai dari Fase farmasetik, Fase
farmakokinetik dan Fase Farmakodinamik.

a. Fase Farmasetik
Fase ini meliputi mulai penggunaan sediaan obat melalui mulut hingga pelepasan zat
aktif ke dalam cairan tubuh. Setelah masuk kedalam lambung dan berkontak dengan cairan
lambung, sediaan akan mengembang menjadi 12-18 mm dari ukuran awalnya (diameter
menjadi lebih besar dibandingkan diameter sfingter pilorus) sehingga tidak dapat meneruskan
perjalanan kedalam usus dan tertahan didalam lambung dalam waktu yang lama. Pelepasan
obat secara terus menerus dan terkontrol dapat dicapai dengan pemilihan polimer yang sesuai
dilihat dari berat molekul serta swelling properties dari polimer tersebut.

Mekanisme mengembang swelling agent :

Setelah terpapar dengan air, tiga bagian dalam matriks hidrogel dapat dibedakan.
Pertama, bagian yang paling cepat mengembang dalam air, secara mekanik lemah lapisan
hidrogel ini akan bertindak sebagai barrier difusi untuk air yang tersisa. Kedua, bagian ini
dicirikan dengan mengembang sedang dan relatif kuat. Ketiga, bagian yang belum
mendapatkan air dan hampir dalam bentuk glassy untuk waktu yang lama.

17 | GRDDS Swelling
 Difusi air ke dalam matriks hidrogel akan membedakan matriks dalam 3 bagian: “glass”
(mostly hydrogel), “tough rubber” (significant proportion of water and hydrogel) and “soft
rubber” (mostly water) regions.

Kekuatan yang mengendalikan absorpsi atau proses swelling umumnya adalah

keseimbangan dari 3 kekuatan yaitu osmotik, elektrostatik dan disolusi-entropi polimer
dalam air. Tiga elemen yang mengontrol proses mengembang dari suatu swelling Agent
berupa polymer (hidrogel), yaitu :

1. Konten cross-link
Polimer yang memiliki jumlah ikatan silang banyak akan menghambat kemampuan
pembengkakan sistem tetapi dapat menjaga integritas fisik sediaan dalam waktu yang
lama, sedangkan polimer yang memiliki jumlah ikatan silang sedikit akan lebih mudah
mengembang namun polimer lebih cepat terpecah atau terdisolusi. Untuk mengatasi hal
tersebut maka dibutuhkan jumlah ikatan silang yang optimal untuk menjaga
keseimbangannya.

Gambar 1. Perbedaan entropy antara Non-cross-linked and Highly cross-linked

2. Konten ionik dari sistem dan sekitarnya

Hidrogel yang memiliki jumlah ion yang banyak maka memiliki kekuatan osmotik
dan elektrostatis yang tinggi. Hal ini dapat menyebabkan hidrogel mudah menyerap air
dan hidrogel akan mudah tererosi. Sehingga obat dapat dilepaskan dengan cepat. Maka
dapat disimpulkan bahwa jumlah ionik berbanding lurus dengan kecepatan pelepasan
obat.
3. Konten hidrofilik
Bagian hidrofilik hidrogel akan mempengaruhi gaya antarmolekul yang
bertanggung jawab untuk difusi dan pengembangan (swelling). Dengan meningkatnya

18 | GRDDS Swelling
 hidrofilisitas hidrogel, interaksi antara air dan hidrogel akan meningkat juga, ini
memudahkan difusi air dan mengarah ke pembengkakan lebih besar

b. Fase Farmakokinetik

Fase ini meliputi waktu selama obat diangkut ke organ yang ditentukan, setelah obat
dilepas dari bentuk sediaan. Kecepatan absorbsi obat ke sirkulasi sistemik tergantung dari
pelepasan obat dari bentuk sediaannya. Hal ini juga tergantung pada kecepatan difusi obat
dan kecepatan erosi dari hidrogel. Semakin cepat hidrogel mengerosi, semakin banyak obat
yang dilepaskan, dan semakin cepat proses absorbsi yang kemudian masuk ke sirkulasi
sistemik.

Obat harus diabsorbsi ke dalam darah, yang akan segera didistribusikan melalui tiap-
tiap jaringan dalam tubuh. Dalam darah obat dapat mengikat protein darah dan mengalami
metabolisme, terutama dalam melintasi hepar (hati). Meskipun obat akan didistribusikan ke
seluruh tubuh, tetapi hanya sedikit yang tersedia untuk diikat pada reseptor yang dituju.

Berikut ini adalah profil obat di dalam darah

Kurva Hubungan antara

Kadar Obat dalam
Darah/Aktivitas Obat
terhadap Waktu dari Sediaan
A: Conventional; B:
Sustained release; C:
Prolonged Action
(Sulaiman, 2007)

Kurva B
menunjukkan profil
obat dalam darah pada sediaan sustained release. Pelepasan obat pertama mencapai
efek terapi, dan pelepasan obat selanjutnya secara perlahan-lahan sehingga profil

19 | GRDDS Swelling
kadar obat dalam darah berada pada efek terapi pada waktu yang cukup lama. Hal
ini yang menjadi alasan mengapa sustained release dirancang untuk pemakaian
tunggal .

c. Fase Farmakodinamik

Bila obat telah berinteraksi dengan sisi reseptor biasanya protein membran akan
menimbulkan respon biologik. Tujuan pokok dari fase ini adalah optimasi dari efek biologik
(Anief, 1990).

3.3 Faktor yang Mempengaruhi Absorsi Sediaan Obat Swelling Gastroretentiv

Drug Delivery System

1. Ukuran – Bentuk sediaan yang memiliki diameter lebih besar dari diameter sfingter
pilorus membuat obat tetap di wilayah lambung dan tidak bisa bergerak pergi
bersama dengan isi lambung ke dalam usus atau ukuran diameter yang lebih besar
dari sfingter pilorus tidak dapat dipengaruhi oleh waktu pengosongan lambung .

2. Bentuk Sediaan - Tetrahedron dan bentuk cincin dengan modulus lentur dari 48 dan
22,5 kilo pound per square inch ( KSI ) dilaporkan memiliki retensi yang lebih baik
GRT 90 % sampai 100 % pada 24 jam dibandingkan dengan bentuk lainnya .

3. Dalam keadaan puasa atau tidak - dalam keadaan puasa, mortilitas gastrointestinal
memiliki aktivitas gerak yang kuat atau MMC terjadi setiap 1.5 sampai 2 jam. MMC
menyapu material yang tidak dicerna dari lambung, jika waktu pemberian formulasi
bertepatan dengan MMC , GRT dapat menjadi sangat pendek . Namun, pada saat
makan , MMC tertunda dan GRT menjadi lebih lama lagi
4. Sifat Makanan - Makan makanan polimer atau asam lemak dapat meruba pola
mortilitas dari lambung, waktu pengosongan lambung menjadi lebih lama dan
pelepasan zat aktif menjadi lebih lama
5. Konten kalori - GRT dapat ditingkatkan menjadi 4 sampai 10 jam dengan makanan
yang tinggi protein dan lemak
6. Frekuensi makan - GRT dapat meningkat lebih dari 400 menit ketika makanan
diberikan berturut-turut dibandingkan dengan makan sekali karena frekuensi rendah
dari MMC
7. Gender - GRT pada laki-laki ( 3,4 ± 0,6 jam ) lebih cepat dibandingkan dengan
perempuan ( 4,6 ± 1,2 jam ) , terlepas dari berat badan , tinggi badan dan luas
permukaan tubuh.
8. Umur - Orang tua , terutama yang lebih dari 70 tahun , memiliki GRT signifikan
lebih lama.
9. Keadaan penyakit - Penyakit seperti diabetes , Penyakit Crohn dan lain-lain
mengubah Waktu Retensi Lambung

20 | GRDDS Swelling
 BAB IV

KESIMPULAN

1. Mekanisme pelepasan obat

Ketika suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air yang menyebabkan
polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi di dalam polimer akan
berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat bergantung pada dua proses kecepatan yang
simultan yaitu antara proses berdifusinya air ke dalam polimer dan peregangan rantai
polimer.
Faktor yang mempengaruhi pelepasan obat
 Sifat mekanik dari gel
Semakin banyak hidrogel mengandung air, maka kecepatan erosi semakin besar,
dan semakin cepat pelepasan obat dari bentuk sediaan
 Rasio swelling agent terhadap medium swelling
2. Mekanisme perjalanan obat
Terdiri dari 3 fase yaitu:
a. Fase farmasetik
Fase ini meliputi mulai penggunaan sediaan obat melalui mulut hingga pelepasan zat
aktif ke dalam cairan tubuh. Setelah masuk kedalam lambung dan berkontak dengan
cairan lambung, sediaan akan mengembang menjadi 12-18 mm dari ukuran awalnya
(diameter menjadi lebih besar dibandingkan diameter sfingter pilorus) sehingga tidak
dapat meneruskan perjalanan kedalam usus dan tertahan didalam lambung dalam
waktu yang lama.
b. Fase Farmakokinetik
Fase ini meliputi waktu selama obat diangkut ke organ yang ditentukan, setelah obat
dilepas dari bentuk sediaan. Kecepatan absorbsi obat ke sirkulasi sistemik tergantung
dari pelepasan obat dari bentuk sediaannya. Hal ini juga tergantung pada kecepatan
difusi obat dan kecepatan erosi dari hidrogel. Semakin cepat hidrogel mengerosi,
semakin banyak obat yang dilepaskan, dan semakin cepat proses absorbsi yang
kemudian masuk ke sirkulasi sistemik.
c. Fase Farmakodinamik
Bila obat telah berinteraksi dengan sisi reseptor biasanya protein membran akan
menimbulkan respon biologik. Tujuan pokok dari fase ini adalah optimasi dari efek
biologik
21 | GRDDS Swelling
3. Faktor yang Mempengaruhi Absorsi Sediaan Obat Swelling Gastroretentiv Drug Delivery
System
1. Ukuran
2. Bentuk Sediaan
3. Dalam keadaan puasa atau tidak
4. Sifat Makanan
5. Konten kalori
6. Frekuensi makan
7. Gender
8. Umur
9. Keadaan penyakit

22 | GRDDS Swelling
 DAFTAR PUSTAKA

1. Adlina, F. Bayu. 2008. Kombinasi Pragelatinisasi Pati Singkong Propionat dan

Hidroksipropil Metilselulosa Sebagai Matrik Tablet Mengapung. Skripsi: Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam UI

2. Anief, Moh. 1990. Perjalanan dan Nasib Obat dalam Badan. Jakarta: Gadjah Mada
University Press

3. Badoni, A et al. 2012. Review on Gastro Retentive Drug Delivery System. Dalam
THE PHARMA INNOVATION Vol. 1 No. 8 2012. Online Available at
www.thepharmajournal.com

4. Omidian, H and K. Park. 2008. Swelling agents and devices in oral drug delivery.
Dalam JOURNAL DRUG DEL. SCI. TECH., 18 (2) 83-93 2008

5. Kumar, Sunil et al. 2012. Gastro Retentive Drug Delivery System: Features and
Facts. Dalam International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical
Sciences IVol. 3 (1) Jan – Mar 2012.

6. Reddy, B. Venkateswara et al. 2013. GASTRORETENTIVE DRUG DELIVERY

SYSTEM- A REVIEW. Dalam Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciences
Volume .4, Issue 1, pp -1018-1033, January–March 2013

7. Sharma, Devkant and Anjali sharma. 2014. Gastroretentive Drug Delivery System – A
Mini Review. Dalan Asian Pac. J. Health Sci., 2014; 1(2): 80-89

8. Shep, Santosh dkk. 2011. Swelling System: A Novel Approach Towards

Gastroretentive Drug Delivery System. Dalam Indo-Global Journal of Pharmaceutical
Sciences, 2011, Vol 1., Issue 3: Page No. 234-242

9. Shargel, L., Andrew, B.C. dan YU. (2005). Biofarmaseutika dan Farmokokinetika
Terapan. Edisi Kedua. Surabaya: Airlangga University Press.
10. Sulaiman, T.N.S. (2007). Teknologi dan Formulasi Sediaan Tablet, Cetakan Pertama.
Yogyakarta: Mitra Communications Indonesia. Halaman 149-153

23 | GRDDS Swelling