BAB I

PENDAHULUAN
1.1.Latar Belakang
Sistim imun ialah semua mekanisme yang digunakan tubuh untuk mempertahankan
keutuhan tubuh sebagai perlindungan terhadap bahaya yang dapat ditimbulkan berbagai
bahan di lingkungan. Sistem imun dapat dibagi menjadi sistem imun spesifik dan nonspesifik.
Fungsi sistem imun antara lain adalah, melindungi tubuh dari invasi penyebab
penyakit,menghancurkan & menghilangkan mikroorganisme atau substansi asing (bakteri,
parasit, jamur, dan virus, serta tumor) yang masuk ke dalamtubuh, menghilangkan jaringan
atau sel yg mati atau rusak (debris sel)untuk perbaikan jaringan, mengenali dan
menghilangkan sel yang abnormal.
Sistem imun membutuhkan waktu untuk mengenal antigen terlebih dahulu sebelum
dapat memberikan responnya. Sel-selnya terdiri dari sel-sel limfosit T dan B. Sel makrofag
sebagai sel APC (Antigen Presenting Cell) mempunyai molekul MHC klas II. Melalui MHC
klas II, sel B akan menerima antigen, kemudian antigen ini disajikan ke permukaan sel untuk
mengaktivasi sel T helper.sel sel ini akan mensekresikan sitokin. Produksi sitokin yang tepat
merupakan dasar untuk perkembangan perlindungan
Sitokin adalah protein yang dibuat oleh sel-sel yang mempengaruhi perilaku sel-sel
lain. Sitokin diproduksi oleh berbagai sel, termasuk sel-sel kekebalan tubuh
seperti makrofag , limfosit B , limfosit T dan sel mast , serta sel-sel endotel , fibroblas , dan
berbagai sel stroma. Sitokin merupakan protein-protein kecil sebagai mediator dan pengatur
immunitas, inflamasi dan hematopoesis. Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang
disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara
sel-sel lokal, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain Sitokin dihasilkan sebagai
respon terhadap stimulus sistem imun.
1.2 Rumusan masalah
1. Apa yang dimaksud sitokin
2. Bagaimana klasifikasi sitokin
3. Bagaimana ciri umum dan fungsi sitokin
4. Apa saja bentuk dari interleukin, MIP,, IFN, TGF
5. Apa saja penyakit autoimun yang berhubungan dengan sitokin dan apa saja peranan sitokin
dalam bidang farmasi ?
1.4 Maksud Dan Tujuan
Maksud dari penyusunan majalah ini adalah untuk mengetahui peranan sitokin dalam sitem
imun. Sedangkan tujuanya adalah sebagai berikut:
1. Mengetahui definisi dari sitokin
2. Mengetahui klasifikasi sitokin
3. Mengetahui ciri umum dan fungsi sitokin
4. Mengetahui bentuk dari interleukin , MIP,IFN dan TGF
5. Mengetahui penyakit autoimun yang berhubungan dengan sitokin dan peranan sitokin dalam
bidang farmasi
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Sistem Imun

Tubuh manusia dilengkapi dengan sederetan mekanisme pertahanan yang bekerja untuk
mencegah masuk dan menyebarnya agen infeksi yang disebut sebagai sistem imun.6 Sistem
imun diperlukan tubuh untuk mempertahankan keutuhannya terhadap bahaya yang dapat
ditimbulkan berbagai bahan dalam lingkungan hidup. Sistem imun dapat dibagi menjadi
sistem imun alamiah atau non spesifik (natural/innate/native) dan didapat atau spesifik
(adaptive/acquired).2
Respon imun diperantarai oleh berbagai sel dan molekul larut yang disekresi oleh sel-sel
tersebut. Sel-sel utama yang terlibat dalam reaksi imun adalah limfosit (sel B, sel T, dan sel
NK), fagosit (neutrofil,eosinofil, monosit, dan makrofag), sel asesori (basofil,sel mast, dan
trombosit), sel-sel jaringan, dan lain-lain. Bahan larut yang disekresi dapat berupa antibodi,
komplemen, mediator radang, dan sitokin. Walaupun bukan merupakan bagian utama dari
respon imun, sel-sel lain dalam jaringan juga dapat berperan serta dengan memberi isyarat
pada limfosit atau berespons terhadap sitokin yang dilepaskan oleh limfosit dan makrofag.6 8
2.1.1 Sistem Imun non Spesifik
Imunitas non spesifik fisiologik berupa komponen normal tubuh, selalu ditemukan pada
individu sehat dan siap mencegah mikroba masuk tubuh dan dengan cepat
menyingkirkannya.2 Semua mekanisme pertahanan ini merupakan bawaan (innate), artinya
pertahanan tersebut secara alamiah ada dan tidak adanya pengaruh secara intrinsik oleh
kontak dengan agen infeksi sebelumnya. Mekanisme pertahanan ini berperan sebagai garis
pertahanan pertama dan penghambat kebanyakan patogen potensial sebelum menjadi infeksi
yang tampak.6
a. Pertahanan fisik/mekanik

Kulit, selaput lendir, silia saluran napas, batuk dan bersin, merupakan garis pertahanan
terdepan terhadap infeksi.
b. Pertahanan biokimia

pH asam keringat, sekresi sebaseus, berbagai asam lemak yang dilepas kulit, lizosim dalam
keringat, ludah, air mata, dan air susu ibu, enzim saliva, asam lambung, enzim proteolitik,
antibodi, dan empedu dalam usus halus, mukosa saluran nafas, gerakan silia.
c. Pertahanan humoral

Pertahanan humoral terdiri dari komplemen, protein fase akut, mediator asal fosfolipid,
sitokin IL-1, IL-6, TNF-α.
Komplemen terdiri atas sejumlah besar protein yang bila diaktifkan akan memberikan
proteksi terhadap infeksi dan berperan dalam respons 9
inflamasi. Komplemen berperan sebagai opsonin yang meningkatkan fagositosis, sebagai
faktor kemotaktik dan juga menimbulkan destruksi/lisis bakteri dan parasit.
Protein fase akut terdiri dari CRP, lektin, dan protein fase akut lain α1-antitripsin, amyloid
serum A, haptoglobin, C9, faktor B dan fibrinogen.
Mediator asal fosfolipid diperlukan untuk produksi prostaglandin dan leukotrien. Keduanya
meningkatkan respons inflamasi melalui peningkatan permeabilitas vaskular dan vasodilatasi.
d. Pertahanan seluler

Fagosit, sel NK, sel mast, dan eosinofil berperan dalam sistem imun non spesifik seluler. Sel-
sel imun tersebut dapat ditemukan dalam sirkulasi atau jaringan.Contoh sel yang dapat
ditemukan dalam sirkulasi adalah neutrofil, eosinofil, basofil, monosit, sel T, sel B, sel NK,
sel darah merah, dan trombosit. Contoh sel-sel dalam jaringan adalah eosinofil, sel mast,
makrofag, sel T, sel plasma, dan sel NK.2
2.1.2 Sistem Imun Spesifik
Sistem pertahanan ini sangat efektif dalam memberantas infeksi serta mengingat agen infeksi
tertentu sehingga dapat mencegah terjadinya penyakit di kemudian hari. Sistem imun spesifik
terdiri atas sistem humoral dan sistem seluler.2 10
a. Sistem imun spesifik humoral

Pemeran utama dalam sistem imun spesifik humoral adalah limfosit B atau sel B. Sel B yang
dirangsang oleh benda asing akan berproliferasi, berdiferensiasi, dan berkembang menjadi sel
plasma yang memproduksi antibodi. Fungsi utama antibodi ialah pertahanan terhadap infeksi
ekstraseluler, virus, dan bakteri serta menetralkan toksinnya.2
b. Sistem imun seluler

Limfosit T atau sel T berperan pada sistem imun spesifik seluler. Sel T terdiri atas beberapa
subset sel dengan fungsi yang berlainan yaitu sel CD4+ (Th1, Th2), CD8+ atau CTL atau Tc
dan Ts atau sel Tr atau Th3. Fungsi utama sistem imun spesifik seluler ialah pertahanan
terhadap bakteri yang hidup intraseluler, virus, jamur, parasit, dan keganasan. Sel CD4+
mengaktifkan sel Th1 yang selanjutnya mengaktifkan makrofag untuk menghancurkan
mikroba. Sel CD8+ memusnahkan sel terinfeksi.2
Th1 memproduksi IL-2 dan IFN-γ.7 Th2 memproduksi IL-4 dan IL-5.7 Treg yang dibentuk
dari timosit di timus mengekspresikan dan melepas TGF-β dan IL-10 yang diduga merupakan
petanda supresif.2 IL-10 menekan fungsi APC dan aktivasi makrofag sedang TGF-β menekan
proliferasi sel T dan aktivasi makrofag.2 11
2.2 Sel T
Progenitor asal sumsum tulang yang bermigrasi ke timus berdiferensiasi menjadi sel T. Sel T
merupakan imunitas selular yang berperan pada sistem imun spesifik. Sel T terdiri atas sel
CD4+, CD8+, sel T naif, NKT, dan Tr/Treg/Ts/Th3. Sel T naif yang yang terpajan dengan
kompleks antigen MHC dan dipresentasikan APC atau rangsangan sitokin spesifik, akan
berkembang menjadi subset sel T berupa CD4+ dan CD8+ dengan fungsi efektor yang
berlainan. Dari timus, sel T naif dibawa darah ke organ limfoid perifer.2 Sel naif yang
terpajan dengan antigen akan bekembang menjadi sel Th0 yang dipengaruhi oleh mekanisme
autokrin dari IL-2 untuk berproliferasi yang akan berdiferensiasi menjadi Th1 dan Th2.8 Sel
efektor Th1 yang berperan pada infeksi dan Th2 yang berperan pada alergi.2
2.2.1 Sel Th1
Diferensiasi Th1 terutama dipacu oleh sitokin IL-12 dan IFN-γ dan terjadi sebagai respon
terhadap mikroba yang mengaktifkan sel dendritik, makrofag, dan sel NK.9 Proses
diferensiasi Th1 melibatkan reseptor sel T, IL-2 dan T-bet, STAT1, STAT4 sebagai faktor
transkripsi.8 IL-12 yang dilepas makrofag dan sel dendritik menginduksi perkembangan Th1
melalui jalur yang STAT4 dependen. Faktor transkripsi T-bet yang diproduksi sebagai respons
terhadap IFN-γ meningkatkan respons Th1.2 Sitokin terpenting yang dihasilkan sel Th1 pada
fase efektor adalah IFN-γ. IFN-γ akan memacu aktifitas pembunuhan mikroba sel-sel fagosit
dengan 12
meningkatkan destruksi intrasel pada mikroba yang difagositosis. Fungsi pokok efektor Th1
adalah sebagai pertahanan infeksi dimana proses fagositosis sangat diperlukan. Th1 juga
mengeluarkan IL-2 yang berfungsi sebagai faktor pertumbuhan autokrin dan memacu
proliferasi dan diferensiasi sel T CD8+. Jadi Th1 berfungsi sebagai pembantu (helper) untuk
pertumbuhan sel limfosit T sitotoksik yang juga meningkatkan imunitas terhadap mikroba
intrasel. Sel-sel Th1 memproduksi LT yang meningkatkan pengambilan dan aktifasi
neutrofil.3 Fungsi utama Th1 sebagai pertahanan dalam melawan infeksi terutama oleh
mikroba intraseluler, mekanisme efektor ini terjadi melalui aktivasi makrofag, sel B, dan sel
neutrofil.2

Gambar 1. Fungsi Sel-sel Th18

2.2.2 Sel Th2
Atas pengaruh sitokin IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 yang dilepas sel mast yang terpajan dengan
antigen, Th0 berkembang menjadi sel Th2 yang merangsang sel B untuk meningkatkan
produksi antibodi.2 Diferensiasi Th2 muncul sebagai respon terhadap alergi dan parasit,
melibatkan reseptor sel T, IL-4, faktor transkripsi GATA-3 dan STAT6. IL-4 menstimulasi
produksi IgE yang berfungsi dalam opsonisasi parasit.8 Sehingga Th2 adalah mediator untuk
reaksi alergi dan pertahanan infeksi terhadap parasit. Th2 juga memproduksi sitokin seperti
IL-4, IL-13, dan IL-10 yang bersifat antagonis terhadap IFN-γ dan menekan aktivasi
makrofag. Jadi Th2 kemungkinan berfungsi sebagai regulator fisiologis pada respon imun
dengan menghambat efek yang mungkin membahayakan dari respon Th1. Pertumbuhan yang
berlebihan dan tak terkontrol dari Th2 berhubungan dengan berkurangnya imunitas seluler
terhadap infeksi mikroba intraseluler.3 Pada beberapa kondisi, seperti infeksi cacing, IL-4
yang diproduksi sel mast dibawa ke organ limfoid dan eosinofil, yang ikut terlibat dalam
perkembangan Th2. Kemungkinan lain adalah antigen yang menstimulasi sel CD4+
mensekresi sejumlah kecil IL-4 dari aktivasi awal sel tersebut. Jika antigen tetap ada dan
dengan konsentrasi yang tinggi, maka konsentrasi lokal IL-4 berangsur-angsur akan
meningkat. Jika antigen tidak memicu inflamasi dengan disertai produksi IL-12, maka akan
menghasilkan peningkatan diferensiasi sel ke subset Th2. Apabila sel Th2 14 telah
berkembang, maka IL-4 akan memperkuat reaksi dan menghambat perkembangan sel Th1
dan sel Th17.9
Gambar 2. Fungsi Sel-sel Th28

Definisi Sitokin
Sitokin berasal dari bahasa yunani yaitu cyto yang artinya sel dan kinos yang
artinya gerakan. Secara harfiah sitokin merupakan salah satu dari sejumlah zat yang
disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara
sel-sel lokal, sehingga memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin adalah senyawa protein,
dengan berat molekul kira-kira 8-80 kDa, yang merupakan mediator larut fase efektor imun
natural dan adaptif.
Sitokin diproduksi oleh berbagai sel, termasuk sel-sel kekebalan tubuh
seperti makrofag , limfosit B , limfosit T dan sel mast , endotel , fibroblas , dan berbagai sel
stroma (Lackie,2010). Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun.
Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, yang kemudian
membawa sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah
aktivitasnya (ekspresi gen). Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau
menurunkan ekspresi protein-protein membran termasuk reseptor-reseptor sitokin, proliferasi,
dan sekresi molekul-molekul efektor (Horst ,2013). Sitokin bisa bereaksi pada sel-sel yang
mensekresikanya disebut juga aksi autokrin, atau pada sel-sel terdekat dari sel sel yang
mensekresikanya atau disebut juga aksi parakrin. Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis jika
dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama atau secara antagonis jika aktivitas
sitokinya berlawanan.
7.2 CIRI UMUM SITOKIN
1. Diproduksi oleh sel-sel yang terlibat dalam respon imun natural dan
respon imun spesifik.
2. Merupakan mediator dan regulator respon imun dan inflamatori.
3. Sekresinya singkat dan terbatas.
a. Sitokin tidak disimpan sebagai bentuk pre-molekul.
b. Sintesisnya diinisiasi oleh transkripsi gena baru yang hidupnya
singkat.
c. Produksinya dilakukan jika diperlukan.
4. Beberapa macam sitokin diproduksi oleh beberapa tipe sel dan beraksi
pada berbagai tipe sel (pleiotropik). Lihat Gambar 1.
5. Dalam beberapa kasus, beberapa sitokin mempunyai aksi yang sama
(redundan). Lihat Gambar 1. Redundansi ini berdasar pada : reseptor
untuk sitokin adalah heterodimer (kadang-kadang heterotrimer) yang
dapat dikelompokkan kedalam famili, dimana satu subunit untuk seluruh
anggota. Karena subunit tersebut untuk semua anggota, fungsi dalam
mengikat sitokin dan dalam signal transduksi, maka reseptor satu sitokin
seringkali dapat merespon sitokin yang lain dalam famili yang sama.
6. Dapat meningkatkan atau menghambat sintesis sitokin lainnya.
7. Dapat meningkatkan atau menghambat aksi sitokin lainnya. Efek ini dapat
berupa: antagonis, aditif maupun sinergis. Lihat Gambar 1
8. Mengikat reseptor spesifik dengan afinitas yang tinggi.
9. Sel yang dapat merespon suatu sitokin adalah : autokrin, parakrin dan
endokrin.
10. Respon seluler terhadap sitokin, pada umumnya lambat dan memerlukan
sintesis mRNA dan protein baru.
Gambar 1 : Beberapa Sifat Umum Sitokin
7.3 FUNGSI UMUM SITOKIN
1. Mediator dan regulator imunitas natural
Tumor Necrosis Factor (TNF)
Interleukin-1 (EL-1)
Khemokin-khemokin
Interleukin-10 (IL-10)
Interferon-gamma (IFN-gamma)
2. Mediator dan regulator imunitas spesifik
Interleukin-2 (IL-2)
Interleukin-4 (IL-4)
Interleukin-5 (IL-5)
Interleukin-10 (IL-10)
Interferon-gamma (INF-gamma)
3. Stimulator hematopoisis
Interleukin-3 (IL-3)
Colony-Stimulating Factors (CSFs)
7.4 BEBERAPA SITOKIN TERPILIH DALAM FUNGSINYA SEBAGAI
MEDIATOR DAN REGULATOR IMUNITAS NATURAL
1. Tumor Necrosis Factor (TNF) atau juga disebut TNF-gamma
a. diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan
b. penting sebagai mediator inflamasi akut dalam responnya terhadap
bakteri Gram-negatif dan mikroba infeksius lainnya
c. mediator pengumpulan leukosit polimorfonuklear dan monosit pada
 tempat terjadinya infeksi
i. menstimulasi sel endothelial untuk mengekspresikan molekul
adesi baru yang menyebabkan permukaan sel "sticky" untuk PMN
dan monosit
ii. menstimulasi sel endothelial dan makrofag untuk memproduksi
khemokin yang menginduksi khemotaksis dan pengumpulan
leukosit.
d. beraksi pada hipotalamus untuk memproduksi demam
e. mempromosi produksi protein fase akut oleh hati (lihat Gambar 7)
2. Interleukin-1
a. diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan
b. efeknya sama dengan TNF (lihat Gambar 7)
3. Khemokin (sitokin-khemotaktik)
a. merupakan kelompok besar senyawa (lebih dari 50) diproduksi oleh sel
leukosit dan sel jaringan
b. mengumpulkan leukosit pada tempat terjadinya infeksi
c. memegang peranan yang penting dalam lalu lintas makrofag
4. Interleukin-10
a. diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan
b. beraksi sebagai inhibitor makrofag yang diaktifkan,dengan menghambat
produksi TNF

2.2 Klasifikasi
a. Berdasarkan sel yg mensekresikanya, sitokin diklasifikasikan sebagai berikut yaitu:
1. limfokin (sitokin yang dihasilkan limfosit)

2. monokin (sitokin yang dihasilkan monosit)

3. kemokin (sitokin dengan aktivitas kemotaktik)

4. interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada leukosit lainnya)

b. Berdasarkan fungsi , sitokin dapat diklasifikasikan sebagai berikut:

1. tipe 1 (Inf-γ, TNF, dll),

2. tipe 2 (TGF-β, IL-4 , IL-10 , IL-13 , dll), yang mendukung respon antibodi .
c. Berdasarkan struktur tiga dimensi , sitokin dapat diklasifikasikan sebagai berikut:.
· superfamili Imunoglobulin (Ig) ,ada di seluruh beberapa sel dan jaringan tubuh vertebrata.
Strukturnya homologi dengan imunoglobulin (antibodi ), molekul adhesi sel , dan bahkan
beberapa sitokin. Contoh tipe reseptor: IL-1.
· Family Hemopoietic Growth Factor (tipe 1),
· Family Interferon (tipe 2), yang anggotanya adalah reseptor untuk IFN β dan γ.
  Family Tumor Necrosis Faktor (TNF) (tipe 3), yang anggotanya
berbagi sistein domain ekstraselular mengikat beberapa non-sitokin
lainnya seperti CD40 , CD27 dan CD30 , selain ligan yang keluarga TNF.
· Family Reseptor interleukin-17 (IL-17R), sedikit homolog dengan keluarga reseptor sitokin
lainnya. Para anggota family ini dikenal adalah sebagai berikut: IL-17RA, IL-17RB, IL-
17RC, IL17RD dan IL-17RE.(gaffen, 2009)
Interleukin-12 (IL-12), yang disekresikan oleh makrofag dan bertindak pada T H 0 (T-helper
sel 0) dan mengkonversi menjadi T H 1 (T-helper sel 1) yang menghasilka IFN γ. IFN γ
mengaktifkan makrofag, sehingga memulai respon imun diperantarai sel.

2.3.1 Interleukin
Interleukin merupakan kelompok sitokin ( disekresi hormon ) yang pertama kali
diekspresikan oleh sel darah putih (leukosit). Fungsi dari sistem kekebalan tubuh tergantung
pada interleukin. Mayoritas interleukin disintesis oleh helper CD4+ T lymphocytes, serta
melalui monosit, makrofag, dan sel endotel. Interleukin mempromosikan
pengembangan dan diferensiasi T, B, dan sel-sel hematopoietik. Peran interleukin
didasarkan pada sinyal dari beberapa jenis sel yang berbeda. Mereka berinteraksi untuk
mengontrol sistem kekebalan tubuh sel.
Secara garis besar peranan sitokin dapat dilihat pada tabel berikut ini:

Nama Penghasil Target receptors Sel Target Fungsi

Sel T helper co-stimulasi
Sel B maturasi & proliferasi
Sel NK Aktivasi
magrofag, sel B, makrofag, sejumlah kecil peradangan men
monosit ,sel CD121a/IL1R1, endothelium, dan reaksi fase akut, sedangkan dala
IL-1 dendritik CD121b/IL1R2 lainya besar menyebabkan demam
 merangsang pertumbuhan dan d
respon sel T. Juga dapat diguna
Aktifasi sel t dan immunotherapy untuk mengoba
CD25/IL2RA, sel b , sel NK, Selain itu telah digunakan dalam
CD122/IL2RB, makrofag, (ESPIRIT. Stalwart) untuk men
IL-2 Sel Th1 CD132/IL2RG oligodendrocytes jumlah CD4 pada pasien positif H
diferensiasi dan proliferas
sel mast, sel NK, sel induk progenitor myeloid misalnya
endotelium, CD123/IL3RA, hematopoietik granulosit
IL-3 eosinofil CD131/IL3RB Sel mast pertumbuhan dan histamin
Sel Th2, , proliferasi dan diferensiasi, sin
memori CD4 + Sel b aktif dan IgE. respon alergi (IgE)
sel, sel mast, CD124/IL4R, Sel T Proliferasi
IL-4 makrofag CD132/IL2RG endothelium
Sel Th2, sel mast, CD125/IL5RA, Eosinofil Produksi
IL-5 eosinofil CD131/IL3RB Sel B Diferensasi , produksi IgA
Sel B aktif diferensiasi menjadi sel plasma
Plasma sel Sekresi antibodi
makrofag, sel Sel induk
Th2, sel B, hematopoitik Diferensasi
astrosit, CD126/IL6RA, menginduksi reaksi fase
IL-6 endothelium CD130/IR6RB Sel T hematopoiesis, diferensiasi, infla
diferensiasi dan proliferasi sel
Sel sumsum limfoid, terlibat dalam kel
tulang stroma pre/pro-sel B, hidup sel B, T, dan sel
dan sel stroma CD127/IL7RA, pre/pro- sel T, sel homeostasis, meningkatkan pr
IL-7 thymus CD132/IL2RG NK sitokin
makrofag,
IL-8 or limfosit, sel-sel CXCR1/IL8RA, neutrofil, basofil,
CXCL8 epitel, sel endotel CXCR2/IL8RB/CD128 limfosit Kemotaksis neutrofil
Sel Th2,
khususnya oleh
sel-sel helper
IL-9 CD4 + CD129/IL9R Sel T ,sel B Merangsang sel mast
Macrofag Produksi sitokin
Sel B Aktivasi
monosit, sel Th2, Sel mast
sel CD8 + T, sel menghambat produksi sitokin T
mast, makrofag, CD210/IL10RA, Sel Th1 TNF-β, IL-2)
IL-10 bagian sel B CDW210B/IL10RB Sel Th2 Stimulasi
sumsum tulang sumsum tulang produksi protein fase akut, pem
IL-11 stroma IL11RA stroma osteoklas
diferensiasi menjadi sel T
sel dendritik, sel dengan IL-2, merangsang pem
B, sel T, CD212/IL12RB1, Sel T aktif, IFN-γ, TNF-α, menurunkan IL-1
IL-12 makrofag IR12RB2 Sel NK Merangsang IFN-γ dan TNF-α
 Merangsang pertumbuhan dan d
sel-sel B (IgE), menghambat se
menghambat produksi sitokin
sel Th2 aktif, sel Sel TH2, sel B, makrofag (misalnya IL-1, IL-6),
IL-13 mast, sel NK IL13R makrofag 10, IL-12
Sel T dan sel B mengontrol pertumbuhan dan
IL-14 tertentu Sel B aktif sel B, menghambat sekresi Ig
fagosit
mononuklear
(dan beberapa
sel lainnya),
terutama
makrofag setelah
diinfeksi oleh
IL-15 virus IL15RA Sel T, sel B aktif Menginduksi produksi sel-sel NK
limfosit, sel
epitel, eosinofil, CD4+ sel T (Th-
IL-16 sel CD8 + T CD4 cells) CD4+ chemoattractant
T helper 17 CDw217/IL17RA, epitel, endothelium, osteoklastogenesis, an
IL-17 (Th17) IL17RB lainnya meningkatkan inflamasi sitokin
Menginduksi produksi
IL-18 Magrofag CDw218a/IL18R1 Sel Th1 , sel NK meningkatkan aktivitas sel NK
IL-19 - IL20R -
mengatur proliferasi dan d
IL-20 - IL20R keratinosit
proliferasi sel CD8 + T, m
sel T helper, sel Semua limfosit, sel sitotoksisitas NK, menambah
IL-21 NKT IL21R dendritik sel B CD40-driven, diferensiasi s
Mengaktifkan STAT1 dan ST
meningkatkan produksi protein
seperti serum amyloid A,
antichymotrypsin dan haptoglo
IL-22 - IL22R sel hepatoma
Meningkatkan angiogenesis
IL-23 - IL23R mengurangi infiltrasi CD8 T-sel
Memainkan peran penting
supressor tumor, penyembuhan
psoriasis dengan mem
IL-24 - IL20R kelangsungan hidup sel.
Menginduksi produksi IL-4, IL
IL-25 - LY6E 13, yang merangsang ekspansi eo
Meningkatkan sekresi IL-10 dan
ekspresi permukaan sel CD54
IL-26 - IL20R1 epitel
Mengatur aktivitas limfosit B d
IL-27 - IL27RA T
IL-28 - IL28R Berperan dalam pertahanan
 tubuh terhadap virus
Berperan dalam pertahana
IL-29 - terhadap mikroba
IL-30 - Membentuk rantai IL-27
IL-31 - IL31RA berperan dalam peradangan kul
Menginduksi monosit dan makro
IL-32 - mengeluarkan TNF-α, IL-8 dan C
Menginduksi sel T helpe
IL-33 - menghasilkan sitokin tipe 2
regulatory T
IL-35 cells Supressor T helper sel

Dari 35 bentuk interleukin ada 17 interleukin yang telah di identifikasi (keterangan

tabel) yaitu:
a. Interleukin 1
Interleukin 1 dihasilkan oleh sel B, monosit ,sel dendritik , magrofag pada sel Kupfer,
sel Langerhans, maupun makrofag yang terdapat pada paru-paru, limpa dan tempat lain
bahkan hampir semua sel berinti, tetapi IL-1 tidak diproduksi oleh eritrosit. Pada manusia
makrofag terutama mensekresikan IL-1-beta, sedangkan sel lain memproduksi IL-1-alfa.
Sifat substansi stimulan menentukan apakah IL-1 yang dibentuk akan dilepaskan atau tetap
berada intraselular. Lateks dan lipopolisakarida meningkatkan pembentuan IL-1 baik
intraseluler maupun pelepasan IL-1. Faktor yang mengatur pelepasan IL-1 belum jelas tetapi
diduga kerusakan sel merupakan salah satu faktor yang menyebabkan pelepasan IL-1 oleh
sel-sel tersebut.
Beberapa substansi diketahui menghambat produksi IL-1 yaitu hidrokortison, obat
imunosupresif lain yaitu siklosporin yang mengintervensi fungsi limfosit T, tetapi obat
tersebut tidak dapat menghambat produksi IL-1 yang dirangsang oleh
Dampak IL-1 pada sel T
Diketahui bahwa IL-1 yang diproduksi oleh makrofag akan merangsang ekspresi
reseptor IL-2 pada permukaan limfosit T (resting T) sehingga limfosit T tersebut dapat
memberikan respon terhadap IL-2. Memacu pembentukan IL-2 baik oleh sel T yang sama
maupun oleh sel T yang lain, sehingga sel T berproliferasi dan berdiferensiasi lebih lanjut.
Ekspresi reseptor IL-2 dapat terjadi dalam kurun waktu kurang lebih 6 jam, mencapai jumlah
maksimum dalam waktu 2-3 hari, kemudian menurun dan pada hari ke-14 jumlah reseptor
IL-2 sudah sangat menurun sehingga sel T tidak dapat memberikan respon lagi terhadap IL-2.
Sel T kemudian tidak dapat berdiferensiasi dan kembali dalam keadaan istirahat. Untuk
mengekspresikan kembali reseptor IL-2 harus ada rangsangan baru. Beberapa percobaan
juga mengungkapkan bahwa IL-1 diperlukan untuk meningkatkan fungsi sel T sitotoksik,
misalnya untuk membunuh sel tumor. Selain itu IL-1 dapat mengurangi aktivitas sel T
penekan dengan cara meningkatkan aktivitas sel T penolong atau menekan fungsi sel T
penekan sendiri. Pada keadaan lain IL-1 dapat meningkatkan aktivitas sel penekan.
 Dampak IL-1 pada sel B
Memberikan rangsangan pada sel B sehingga terjadi proliferasi dan diferensiasi yang disusul
dengan produksi antibodi. Rangsangan produksi antibodi di atas terjadi baik secara langsung
kepada sel B maupun melalui peningkatan aktivitas sel T helper yang memproduksi BCGF.
Karena sel B sendiri mampu memproduksi IL-1, maka IL-1 diduga berperan sebagai sinyal
untuk fungsi autoregulasi pada sel B. Stimulasi IL-1 pada sel pre-B mengakibatkan ekspresi
sIg pada permukaan sel. Selain mempunyai dampak terhadap limfosit, IL-1 juga mempunyai
dampak terhadap sel-sel non limfosit. Dampakya pada makrofag banyak yaitu mengiduksi
pembentukan prostaglandin E2 (PGE2), colony stimulating factor (CSF) dans sitokin lain,
serta pembentukan kolagenase disamping memacu sitotoksisitas.
Fungsi lainya :
o meningkat pada gingiva periodontitis dewasa dibandingkan dengan individu yang secara
klinis sehat atau mengalami gingivitis ringan
o meningkat pada periodontitis aktif dibandingkan dengan inflamasi yang stabil.
o Sitokin-sitokin ini meningkatkan ekspresi faktor-faktor adhesi pada sel-sel endotel untuk
memungkinkan transmigrasinya leukosit-leukosit, sel-sel yang melawan patogen, ke tempat
infeksi dan berkumpul di pusat pengatur suhu hipotalamus, dan menyebabkan peningkatan
suhu tubuh atau demam
o pengaturan hematopoesis
o menstimulasi fibroblas untuk menghasilkan kolagenase
b. Interleukin 2
IL-2 diproduksi terutama oleh sel Th atas rangsangan IL-1 yang dilepaskan makrofag.
Selain diproduksi oleh sel Th, IL-2 juaga dapat diproduksi oleh Ts dan Tc atas rangsangan
yang sesuai misalnya rangsangan PHA atau MHC kelas I. Demikian pula timosit
imunokompeten yang terdapat dalam medula kelenjar timus dapat memproduksi IL-2 bila
dirangsang oleh PHA.
Interleukin-2 adalah sejenis sitokin yang disebut hormon leukositotropik, yang
berperan sebagai stimulan dalam proliferasi sel B dan sel T. IL-2 ditelisik mempunyai fungsi
yang serupa dengan IL-15. IL-2 berperan dalam apoptosis sel T yang teraktivasi bukan
oleh antigen, hal ini penting untuk mencegah autoimunitas, sedangkan IL-15 berperan dalam
pemeliharaan sel T memori . IL2 adalah protein yang mengatur aktivitas sel-sel darah
putih (leukosit, sering limfosit ) yang bertanggung jawab untuk kekebalan. IL-2 merupakan
bagian dari respon alami tubuh terhadap mikroba infeksi. IL-2 menengahi efek dengan carac
mengikat reseptor IL-2 , yang diekspresikan oleh limfosit.
IL-2 berfungsi untuk pertumbuhan, proliferasi, dan diferensiasi limfosit thymus. IL-2
biasanya diproduksi oleh sel T selama respon imun (Cantrell, 2004). Selain itu IL-2 juga
diperlukan selama pengembangan sel T di timus untuk pematangan subset sel T yang
disebut regulatory sel T (T-regs) ( Saguchi et al, 1995). Setelah keluar dari timus, T -Regs
berfungsi untuk mencegah sel T lainnya dari mengenali dan bereaksi terhadap antigen diri,
yang dapat mengakibatkan autoimunitas. IL-2 dapat menginduksi proliferasi sel T dengan
 cara autocrine sehingga dengan adanya kemampuan ini sel T dapat dirangsang untuk
membentuk klon sel T in vitro.
IL-2 ternyata juga memberikan rangsangan pada sel-sel non T, misalnya
meningkatkan proliferasi dan diferensasi sel B dan produksi antibodi, serta meningkatkan
aktivitas sel NK. IL-2 memerlukan bantuan limfokin lain. Konsentrasi IL-2 turut
menentukan sel B mana yang lebih responsif, walaupun sel B yang teraktivasi mempunyai
lebih banyak kemungkinan untuk bereaksi.
IL-2 dapat dideteksi dalam cairan sendi penderita arthritis rheumatoid. Pada
keganasan sel T dapat dijumpai kadar IL-2 yang cukup tinggi dalam serum. Penurunan
produksi IL-2 dijumpai pada imunodefisiensi selular misalnya pada AIDS dan SLE . Reseptor
IL-2 dalam bentuk terlarut telah dijumpai dalam serum penderita dengan penyakit autoimun,
penyakit alergi dan penderita yang mengalami reaksi graft versus host. Adanya reseptor IL-2
bentuk terlarut dalam serum merefleksikan aktivasi sel T dan fase aktivasi penyakit
c. Interleukin 3
IL-3 diproduksi oleh sel T, sel NK dan mastosit, dan mempunyai pengaruh yang jelas
pada pertumbuhan dan diferensiasi semua lineage sel hemopoetik. Umumnya IL-3 disekresi
oleh sel T yang teraktivasi sebagai respon imunitas untuk menstimulasi lebih banyak sel T
dari sumsum tulang. Interleukin-3 adalah sebuah hormon berjenis sitokina dari
kelompokinterleukin yang mempunyai potensi untuk memicu proliferasi beragam sel
hemotopoetik menjadi sel progenitor mieloid, termasuk memicu proliferasi beragam
sel mieloid sepertieritrosit, megakariosit, granulosit, monosit dan sel dendritik. IL-3 berperan
dalam pelbagai aktivitas selular, seperti perkembangan sel, diferensiasi sel dan apoptosis,
serta memiliki potensi neurotropik.
Fungsi Interleukin-3 (IL-3) lainya adalah dalam meningkatkan respon alami tubuh
terhadap penyakit sebagai bagian dari sistem kekebalan tubuh. IL-3 juga merangsang
diferensiasi sel induk hematopoietik multipoten menjadi sel progenitor myeloid dengan
penambahan IL-7 pada sel-sel progenitor limfoid . Selain itu mengatur hubungannya dengan
sitokin lain, misalnya, Erythropoietin (EPO), granulosit macrophage colony-stimulating
factor (GM-CSF), dan IL-6 .
d. Interleukin 4
Interleukin-4 adalah sitokina pleiotropik yang disekresi oleh sel T yang telah
teraktivasi menjadi sel TH2, bersama-sama dengan IL-5 dan IL-13. IL-4 berperan dominan
dalam sistem kekebalan dan merupakan faktor yang penting dalam
perkembangan hipersensitivitas, dengan fungsi selular yang banyak tumpang-tindih
dengan IL-13 (Kraich,2010).
Reseptor untuk Interleukin-4 dikenal sebagai IL-4Rα . Reseptor ini ada dalam 3
kompleks yang berbeda di seluruh tubuh. Reseptor tipe 1 terdiri dari subunit IL-4Rα dengan
rantai γ umum dan secara khusus mengikat IL-4. Reseptor tipe 2 terdiri dari subunit IL-4Rα
terikat baik lain IL-4Rα, atau subunit yang berbeda yang dikenal sebagai IL-
 13Rα1. Reseptor tipe 2 Ini memiliki kemampuan untuk mengikat IL-4 dan IL-13, dua sitokin
dengan fungsi biologis yang terkait erat. (Maes et al, 2012)
Peran biologis dari interleukin 4 adalah proliferasi sel T, dan diferensiasi sel B
menjadi sel plasma . IL-4 mengatur sistem kekebalan humoral dan kekebalan adaptif ,
menurunkan produksi sel Th1, makrofag, IFN-gamma, dan sel dendritik IL-12. Kelebihan
produksi IL-4 berhubungan dengan alergi . (Hershey,1997). Selain itu IL-4 memegang peran
penting pada proses class switching imunoglobulin, memudahkan class switch menjadi IgG1
dan IgE,sementara menekan pembentukan IgM, IgG3, IgG2a dan IgG2b. IL-4 juga
meningkatkan ekspresi MHC kelas II dan reseptor IgE afinitas rendah pada sel B yang tidak
teraktivasi.
e. Interleukin 5
Interleukin-5 adalah sitokina sekresi sel TH yang berperan dalam perkembangan dan
diferensiasi sel B dan eosinofil. Peningkatan rasio IL-5 dilaporkan terkait dengan asma dan
sindrom hipereosinofilik , seperti eosinofilia. Tingginya rasio IL-5 juga ditemukan pada
penderita penyakit Graves dan tiroiditis Hashimoto.
Reseptor IL-5 terdiri dari α dan rantai βc. subunit α spesifik untuk molekul IL-5,
sedangkan subunit βc juga dihasilkan oleh interleukin 3 (IL-3) dan granulocyte-macrophage
colony. Peran IL-5 adalah dalam meningkatkan produksi IgA oleh sel B yang dirangsang oleh
LPS, sebaliknya dari IL-4, IL-5 tidak menginduksi class-swiching tetapi dapat mempercepat
maturasi sel B yang telah diprogramkan untuk membentuk IgA. Selain itu, IL-5 dapat
meningkatkan ekspresi reseptor IL-2 pada sel B teraktivasi maupun sel B dalam keadaan
istirahat , meningkatkan ekspresi reseptor IL-2 pada permukaan subpopulasi timosit dan
menginduksi sel tersebut untuk berdiferensiasi menjadi sel T sitotoksik.
f. Interleukin 6
Interleukin 6 (IL6) adalah sitokin pleiotropic ampuh yang mengatur pertumbuhan sel
dan diferensiasi dan memainkan peran penting dalam respon imun. IL-6 disekresikan oleh sel
T, magrofag, osteoblas, pembuluh darah, sel sel otot halus dalam tunika media. receptor
Interleukin 6 (IL6R) juga dikenal sebagai CD126 yang merupakan tipe I reseptor sitokin .
Pada IL-6 yang disekresikan oleh sel T dan makrofag peranya adalah
untuk merangsang respon kekebalan tubuh, misalnya selama infeksi dan setelah trauma,
terutama luka bakar atau kerusakan jaringan yang mengarah ke peradangan. Selain
itu, osteoblas mensekresikan IL-6 untuk merangsang pembentukan osteoklas, sel-sel otot
halus dalam tunika media dan juga memproduksi IL-6 sebagai pro-inflamasi sitokin
Peran lainya yaitu sebagai mediator penting dari demam dan respon fase akut . IL-6
ini mampu melintasi penghalang darah ke otak dan memulai
sintesis PGE 2 di hipotalamus (Banks et al, 1994) , sehingga mengubah setpoint suhu
tubuh. Dalam jaringan otot dan lemak, IL-6 merangsang mobilisasi energi yang mengarah
pada peningkatan suhu tubuh. IL-6 dapat disekresikan oleh makrofag sebagai respons
terhadap mikroba tertentu, yang disebut dengan pathogen-associated molecular
 patterns ( PAMPs ). PAMPs ini mengikat pattern recognition receptors (PRRs) dan Toll-like
receptors ( TLRs ).
IL-6 juga penting untuk pertumbuhan hibridoma dan ditemukan di banyak media
kloning tambahan seperti briclone . Inhibitor dari IL-6 (termasuk estrogen ) yang digunakan
untuk mengobati postmenopause osteoporosis . IL-6 juga diproduksi oleh adipocytes dan
dianggap menjadi alasan mengapa orang obesitas memiliki tingkat endogeneous lebih
tinggi CRP . (Bastard, 1999)
Selain itu IL-6 bertanggung jawab untuk merangsang sintesis protein fase akut, serta
produksi neutrofil di sumsum tulang. IL-6 mendukung pertumbuhan sel B juga berperan
Sebagai myokine (sitokin yang dihasilkan dari otot) yang kerjanyameningkat pada respon
terhadap kontraksi otot dan anti-inflamasi. (Febbraio MA, Pedersen BK (2005)..
g. Interleukin 7
Interleukin 7 (IL-7) adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh gen IL7(Sawa et
al, 2009) . IL -7 merupakanhematopoietik faktor pertumbuhan yang disekresikan oleh sel-
sel stroma di sumsum tulang dan timus . IL-7 juga diproduksi oleh keratinosit , sel
dendritik , hepatosit , neuron , dan sel epitel, tetapi tidak diproduksi oleh limfosit . (Fry dan
Mackall ,2002).

IL-7 memiliki peran merangsang diferensiasi multipoten (pluripotent)

hematopoietic sel induk menjadi sel progenitor limfoid. Selain itu juga dapat merangsang

proliferasi dari semua sel di garis keturunan limfoid ( sel B , sel T dan sel NK ). Hal ini

penting untuk proliferasi selama tahap-tahap tertentu sepert pematangan sel-B, kelangsungan

hidup T dan NK sel, pengembangan dan homeostasis .

IL-7 merupakan sitokin penting bagi pengembangan sel B dan sel T. Sitokin ini

dan hepatocyte growth factor ( HGF ) membentuk heterodimer yang berfungsi sebagai faktor

pertumbuhan sel-merangsang pre-pro-B. Sitokin ini dapat diproduksi secara lokal oleh epitel

usus dan epitel sel goblet, dan dapat berperan sebagai faktor regulasi untuk limfosit mukosa
usus. Studi Knockout yang dilakukan pada tikus menunjukkan bahwa sitokin ini memainkan

peran penting dalam kelangsungan hidup sel limfoid.

IL-7 berikatan dengan reseptor IL-7 , yaitu berupa heterodimer terdiri

dari Interleukin-7 alpha reseptor dan rantai gamma reseptor (Naguchi et al, 1994) . Reseptor

Interleukin-7 telah terbukti memainkan peran penting dalam perkembangan sel-sel kekebalan

yang disebut limfosit. Penyakit yang berkaitan dengan IL7 adalah kanker , infeksi virus dan

tlansplantasi
h. Interleukin 8
Interleukin 8 adalah hormon golongan kemokina berupa polipeptida
dengan massa sekitar 8-10 kDa yang digunakan untuk proses dasar,
pengikatan heparin, peradangan dan perbaikan jaringan (Hedges JC, Singer CA, Gerthoffer
WT.2008]. IL-8 diproduksi oleh berbagai macam sel, termasuk monosit, neutrofil, sel
T, fibroblas, sel endotelial dan sel epitelial,
Ada banyak reseptor pada permukaan membran yang mampu mengikat IL-8. jenis
yang paling sering dipelajari adalah CXCR1 dan CXCR2 . Ekspresi dan afinitas untuk IL-8
berbeda antara dua reseptor (CXCR1> CXCR2). Toll-like reseptor adalah reseptor dari
sistem kekebalan tubuh bawaan. Reseptor ini mengenali pola antigen (seperti LPS pada
bakteri gram negatif). Melalui rantai reaksi biokimia, sekresi IL-8 merupakan mediator
penting dari reaksi kekebalan tubuh dalam respon sistem kekebalan tubuh bawaan. sel target
utama dari IL-8 adalah granulosit neutrofil, sel target lainya sepertisel endotel , makrofag , sel
mast , dan keratinosit .
Peran IL-8 sebagai faktor kemotaktik neutrofil, memiliki dua fungsi
utama. Pertama menginduksi reaksikemotaksis dalam sel target, terutama
neutrofil dan granulosit lalu menyebabkan sel tersebut bermigrasi ke tempat infeksi..IL-8
juga menginduksi fagositosis. IL-8 juga dikenal sebagai promotor
ampuh angiogenesis . Dalam sel target, IL-8 menginduksi serangkaian respon fisiologis yang
diperlukan untuk migrasi dari fagositosis, seperti peningkatan kandunganCa 2 +, intraseluler
eksositosis (misalnya histamin).. Selain itu IL-8 diyakini memainkan peran dalam
patogenesis bronchiolitis (penyakit saluran pernapasan umum yang disebabkan oleh infeksi
virus).
Produksi IL-8 yang berlebihan selalu dikaitkan dengan penyakit peradangan,
seperti asma, leprosy, psoriasis dll. IL-8 juga dapat menginduksi perkembangan tumor
sebagai salah satu efek angiogenik yang ditimbulkan, selain vaskularisasi. Dari beberapa
kemokina yang memicu kemotaksis neutrofil, IL-8 merupakan chemoattractant yang terkuat.
Sesaat setelah terpicu, neutrofil menjadi aktif dan berubah bentuk oleh karena
aktivasi integrin dan sitoskeleton aktin.
i. Interleukin 9
Interleukin 9 adalah sitokin yang dikode oleh gen IL-9. Protein yang dikode oleh gen
ini adalah sitokin yang diproduksi oleh sel-T dan secara khusus oleh sel-sel helper
CD4+ yang bertindak sebagai pengatur berbagai sel hematopoietik . Sitokin ini
merangsang proliferasi sel dan mencegah apoptosis . Fungsi ini
dilakukan melalui interleukin-9 reseptor (IL9R), yang mengaktifkan transduser sinyal yang
berbeda dan aktivator ( STAT ) protein dan dengan demikian menghubungkan sitokin ini
untuk berbagai proses biologis. Gen yang mengkode sitokin ini telah diidentifikasi sebagai
genyang berperan dalam asma . Penelitian genetik pada model tikus asma menunjukkan
bahwa sitokin ini merupakan faktor penentu dalam patogenesis hyperresponsiveness
bronkial .
Reseptor Interleukin 9 (IL9R) juga dikenal sebagai CD129 yang merupakan tipe I
reseptor sitokin . Protein yang dikode oleh gen ini merupakan reseptor sitokin yang secara
khusus menengahi efek biologis dari interleukin 9.
j. Interleukin 10
Interleukin-10 adalah sitokin yang banyak disekresi oleh monosit,pada tingkat yang
lebih rendah IL-10 terutama diproduksi oleh limfosit , yaitu T H 2, mastocytes ,
CD4 + CD25 + Foxp3 + sel regulators T , dan dalam subset tertentu sel T dan sel B yang
aktif memiliki efek pleiotrofik pada sistem kekebalan dan peradangan. Fungsi IL-10
terutama menghambat atau meniadakan respon peradangan, juga pada mengendalikan
perkembangan dan diferensiasi sel B, sel NK, sel TH, sel T CD8, mastosit, granulosit, sel
dendritik, keratinosit dan sel endotelial, dan bersifat imunosupresif terhadap sel mieloid.
(Pestka,2004)
IL-10 merupakan sitokin dengan pleiotropic efek di immunoregulation dan
peradangan.. fungsi ini diatur olehekspresi sitokin Th1 , penelitian Knockoutpada tikus
menunjukkan sitokin ini juga berfungsi sebagai immunoregulator penting dalam saluran
usus. Selain itu IL-10 juga penting untuk menangkal respon imun yang hiperaktif dalam
tubuh manusia (Braat et al, 2006) . Penelitian lain juga membuktikan bahwa IL-10 juga
diproduksi oleh sel mast , menangkal efek inflamasi sel-sel ini memiliki peran dari reaksi
alergi .
IL-10 mampu menghambat sintesis sitokin pro-inflamasi seperti IFN-γ , IL-2 , IL-
3 , TNFa dan GM-CSF . IL-10berinteraksi dengan reseptor Interleukin 10 yaitu berupa alpha
subunit (Ho As et al, 1993) Kompleks reseptor untuk IL-10 juga memerlukan rantai IL10R2
untuk memulai sinyal. Kombinasi ligan-reseptor ini ditemukan pada burung dan katak, dan
juga mungkin pada ikan
 k. Interleukin 11
Interleukin 11 (IL-11) adalah protein dikodekan oleh gen IL-11 . IL-11
adalah sitokin multifungsi pertama kali diisolasi pada tahun 1990 dari sumsum tulang yang
diturunkan oleh sel stroma. Sitokin ini adalah pengatur beberapa peristiwa dalam
hematopoiesis, terutama stimulasi pematangan megakaryocyte (Paul et al ,1990). IL-11 juga
dikenal dengan nama Adipogenesis inhibitory factor
(AGIF) dan oprelvekin(Kawashima,1991) .
Fungsi IL-11 sebagai pemulihan trombosit setelah kemoterapi , memodulasi respon
antigen-antibodi, berpartisipasi dalam regulasi sel tulang proliferasi dan diferensiasi dan bisa
digunakan sebagai terapi untuk osteoporosis . IL-11 merangsang
pertumbuhan limfosit tertentu dalam model murine, merangsang peningkatan ketebalan
kortikal dan kekuatan tulang
panjang. Selain itu memiliki fungsi lymphopoietic / hematopoietik dan pembentukan osteotr
ophic (Sims et al, 2005).
Pada penggunaan medis, Interleukin 11
diproduksi dengan menggunakan teknologi DNA rekombinan dan dipasarkan sebagai protein
terapeutik disebut oprelvekin , untuk pencegahan trombositopenia pada pasien kanker.
l. Interleukin 12
Interleukin 12 (IL-12) adalah interleukin yang secara alami diproduksi oleh sel
dendritik , makrofag dan sel lymphoblastoid ( NC-37 ) dalam menanggapi rangsangan
antigen (Kalińsk et al, 1997). IL-12 yang terlibat dalam diferensiasisel T menjadi sel Th1 IL-
12 dikenal sebagai sel-stimulating factor T, yang dapat merangsang pertumbuhan sel
T. Selain itu juga dapat merangsang produksi interferon-gamma (IFN-γ) dan tumor necrosis
factor-alpha (TNF-α) dari sel T dan selnatural killer (NK) , dan mengurangi aktivitas IL-
4 dimediasi oleh IFN-γ. Sel T yang memproduksi IL-12 memiliki coreceptor berupa CD30 ,
yang berhubungan dengan kegiatan.IL-12
IL-12 memainkan peran penting dalam kegiatan sel NK dan limfosit T. IL-
12 dalam menengahi peningkatan aktivitas sitotoksik sel NK dan CD8 +limfosit T
sitotoksik. IL-12 merangsang ekspresi dari dua reseptor yaitu IL-12, IL-12R-β1 dan IL-12R-
β2, selain itu juga mempertahankan ekspresi protein penting yang terlibat dalam sinyal IL-12
dalam sel NK . IL-12 juga memiliki aktivitas anti- angiogenik , yang berarti dapat memblokir
pembentukan pembuluh darah baru. Hal ini dilakukan dengan meningkatkan
produksi interferon gamma.
IL-12 berikatan dengan reseptor IL-12, yang merupakan reseptor heterodimeric
dibentuk oleh IL-12R-β1 dan IL-12R-β2. Setelah berikatan, IL-12R-β2 menjadi
tirosin lalu terfosforilasi dan menyediakan situs mengikat untuk
kinase, TYK2 dan JAK2. Hal Ini penting dalam mengaktifkan kritis faktor transkripsi protein
seperti STAT4 yang terlibat dalam sinyal IL-12 dalam sel T dan sel NK. Jalur ini dikenal
sebagai jalur JAK-STAT .( Wang, Frank, Ritz 2000)
 IL-12 dihubungkan dengan autoimunitas . IL-12 untuk orang yang
menderita penyakit autoimun terbukti memperburuk fenomena autoimun. Hal ini diyakini
karena peranya dalam menginduksi respon imun Th1. .
m. Interleukin 13
Interleukin 13 (IL-13) adalah protein yang pada manusia yang dikode oleh IL13 . IL-
13 dan IL-4 memiliki kesamaan sekitar 30% dari urutan dan memiliki struktur yang
mirip. IL-13 adalah sitokin yang disekresi oleh berbagai jenis sel, terutama T helper tipe 2
(Th2), yang merupakan mediator dari alergi peradangan dan penyakit(morgan et al, 1992).
IL-13 memiliki efek pada sel-sel kekebalan yang mirip dengan sitokin IL-4 . Namun,
IL-13 diduga menjadi mediator yang lebih sentral dari perubahan fisiologis yang disebabkan
oleh peradangan alergi pada banyak jaringan. IL-13 berhubungan terutama dengan induksi
penyakit saluran napas dan memiliki peranan sebagai anti-inflamasi . IL-13 menginduksi
kelas protein yang dikenal sebagai matriks metalloproteinase (MMPs) pada di
saluran nafas. Diantara faktor-faktor lain, IL-13 menginduksi MMP ini sebagai bagian dari
mekanisme perlindungan terhadap peradangan alergi yang berlebihan yang merupakan
predisposisi sesak napas.
IL-13 berperan dalam menginduksi perubahan hematopoietik sel, tetapi efek ini
mungkin kurang besar dibandingkan peran IL-4. Selain itu, IL-13 dapat
menginduksi sekresi imunoglobulin E (IgE) dari sel B .
Reseptor IL-13 terdiri dari rantai alpha reseptor IL-4 (IL-4Rα) dan l IL-13 yang
spesifik(Wynn TA ,2003).. Sebagian besar efek biologi dari IL-13 terkait dengan satu faktor
transkripsi , sinyal transduser dan aktivator transkripsi 6 (Stat6). Hal ini dapat disebabkan
oleh reaksi alergi yang ditimbulkan ketika menghadapi gen Ala.
Keterkaitan IL-13 terhadap penyakit yaitu IL-13 menginduksi banyak fitur
dari penyakit alergi paru-paru , termasuksesak napas, sel goblet metaplasia dan hipersekresi
lendir, yang semua berkontribusi terhadap jalan napas. (Wills-Karp,1998). IL-4 berkontribusi
terhadap perubahan fisiologis, tetapi tidak sebesar dibandingkan IL-13. IL-13 juga
menginduksi sekresikemokin yang diperlukan untuk perekrutan sel-sel efektor alergi terhadap
paru-paru. , banyak polimorfisme pada gen IL-13 telah terbukti memberi
risiko seperti pernapasan atopik dan asma .
n. Interleukin -14
Alpha-taxilin atau dikenal juga sebagai interleukin-14 (IL-14) adalah protein yang
pada manusia dikodekan oleh genTXLNA . Interleukin ini diproduksi terutama oleh sel
T dan beberapa sel B.
Interleukin-14 adalah sitokin yang mengontrol pertumbuhan dan proliferasi sel B
normal maupun kanker (ambrus et al, 1993). Molekul ini juga baru ditunjuksebagai taxilin
(Nogami et al, 2003). IL-14 menginduksi proliferasi sel-B, menghambat sekresi antibodi ,
dan memperluas subkelompok sel-B yang dipilih.
 o. Interleukin-15
Interleukin-15 adalah sitokin yang disekresikan dari
beragam sel dan jaringan tubuh yang berperan dalam aktivasi dan proliferasi sel NK dan sel
T. IL-15 mempunyai beberapa kemiripan dengan IL-2 dalam hal aktivitas selular. Kedua
sitokin ini mengikat sub-unit pencerap hematopoietin yang sama, walaupun masing-masing
memiliki fungsi yang berbeda. Rasio dari sel T dengan ekspresi CD8 dikendalikan oleh rasio
antara IL-15 dan IL-2. IL-15 juga menginduksi aktivasi enzim JAK kinase, selain aktivator
transkripsi STAT-3, STAT-5, STAT-6, dan fosforilasi.
Defisiensi pada IL-15 ditemukan pada pasien dengan rheumatoid arthritis, penyakit
usus radangan dan penyakit yang disebabkan infeksi retrovirus seperti HIV dan HTLV-
I ( Grabstein KH, 1994). Sitokin ini dihasilkan dalam bentuk protein matang terutama
oleh sel dendritik , monosit dan makrofag. IL-15 disekresikan oleh fagosit mononuklear (dan
beberapa sel lain) setelah di infeksi oleh virus . Sitokin ini menginduksi proliferasi
sel dari sel-sel NK yaitu sel-sel sistem kekebalan tubuh bawaan yang berperan utama adalah
untuk membunuh sel yang terinfeksi virus.
Fungsi Interleukin 15 (IL-15) adalah mengatur aktivasi sel T dan sel natural
killer (NK) selain itu juga untuk proliferasi. Sitokin ini juga terlibat dalam pengembangan sel
NK. Dalam limfosit tikus, IL-15 mencegah apoptosis dengan menginduksi inhibitor
apoptosis, BCL2L1 / BCL-x (L) (Sauce D et al, 2006). Pada manusia yang
mempunyai penyakit celiac, IL-15 menekan apoptosis di limfosit T dengan
menginduksi Bcl-2 dan / atau Bcl-xL (Malamut G, 2010).
p. Interleukin 16
Protein yang dikode oleh gen IL16 ini merupakan sitokin pleiotropic yang berfungsi
sebagai chemoattractant, modulator aktivasi sel T, dan penghambat replikasi HIV. Proses
sinyal dari sitokin ini dimediasi oleh CD4. Produk dari gen ini mengalami proses proteolitik
untuk menghasilkan dua protein fungsional. Interleukin 16 (IL-16) adalah sitokin yang dirilis
oleh berbagai sel (termasuk limfosit dan beberapa sel epitel ) yang telah ditandai
sebagai molekul kimia untuk sel kekebalan tertentu mengekspresikan molekul permukaan
sel CD4 . Interleukin ini juga merekrut dan mengaktifkan banyak sel-sel lain dengan
mengekspresikan molekul CD4, termasuk monosit , eosinofil , dan sel dendritik .
( Cruikshank, 2000)
q. Interleukin 17
Interleukin 17 merupakan sitokin yang bertindak sebagai mediator ampuh
dalam menunda ekspresi dengan meningkatkan produksi kemokin dalam berbagai jaringan,
mirip dengan Interferon gamma. IL-17 yang diproduksi oleh sel T-helper dan diinduksi oleh
IL-23(Kubi et al, 2007). Interleukin 17 berperan sebagai sitokin proinflamasi yang
merespon invasi sistem kekebalan tubuh oleh patogen ekstraseluler dan menginduksi
kerusakan matriks seluler patogen.Interleukin 17bertindak sinergis dengan tumor necrosis
factor dan interleukin-1 (Chiricozzi A, 2010)
 IL-17 berikatan dengan reseptor permukaan sel yang disebut tipe I IL-
17R yang mempunyai tiga varian IL17RA , IL17RB , dan IL17RC (Starnes T et al,
2002). . IL-17 berfungsi meregulasi imun. Peran paling penting dari IL-17 adalah
keterlibatannya dalam mendorong dan mediasi respon proinflamasi. IL-17 umumnya terkait
dengan respon alergi. IL-17 menginduksi produksi sitokin lainnya (seperti IL-6 ,G-
CSF , GM-CSF , IL-1β , TGF-β , TNF-α ), kemokin (termasuk IL-8 , GRO-α, dan MCP-1),
dan prostaglandin (misalnya,PGE 2) dari banyak jenis sel ( fibroblast , sel-sel endotel , sel
epitel , keratinosit , dan makrofag ). Pelepasan sitokin menyebabkan banyak peran, seperti
remodeling saluran napas. Fungsi IL-17 juga penting untuk subset dari CD4 + T-
Sel yang disebut T helper 17 (T h 17) sel. IL-17 telah dikaitkan dengan banyak penyakit
kekebalan autoimun terkait termasuk rheumatoid arthritis , asma , lupus , allograft penolakan,
kekebalan anti-tumor dan baru-baru Psoriasis .
2.3.2. interferon
Interferon adalah hormon berbentuk sitokin berupa protein berjenis glikoprotein yang
disekresi oleh sel vertebrata diakibatkan rangsangan biologis,
seperti virus, bakteri, protozoa, mycoplasma, mitogen, dan senyawa lainnya. Sejarah
penemuan interferon dimulai pada tahun 1954 ketika Nagano dan Kojima menemukannya
pada virus di kelinci. Tiga tahun kemudian Isaacs dan Lindenmann berhasil mengisolasi
molekul yang serupa dari sel ayam dan molekul tersebut disebut interferon.
Macam macam interferon adalah:
Sifat IFN Alfa (α) IFN Beta (β) IFN Gamma (γ)
Imun IFN atau
Nama lain Leukosit IFN atau Tipe I Fibroblas IFN atau Tipe I
tipe II
Gen >20 1 1
Stabilitas pH Stabil Stabil Labil
Induser Viruses (RNA>DNA), Viruses (RNA>DNA),
Antigen, Mitogen
(pengimbas) dsRNA dsRNA
Sumber utama Leukosit, Epitelium Fibroblas Limfosit
a. Interferon –alfa (α)
Interferon-α dihasilkan oleh leukosit dan berperan sebagai molekul anti-viral (Larry,
2004). Penggunaan interferon-α untuk perawatan penderita hepatitis B dan hepatitis C dapat
menginduksi hipotiroidisme atau hipertiroidisme, tiroiditismaupun disfungsi kelenjar
tiroid IFN-α memiliki efek anti-proliferatif dan anti-fibrosis pada sel mesenkimal

b. Interferon- Beta (β)

Merupakan protein tunggal, yang diproduksi olehfibroblast dan sel yang lainnya dalam
merespon virus. IFN-alfa danIFN-beta, keduanya menghambat replikasi sel dan
meningkatkan ekspresi MHC klas I pada sel viral.
c. Interferon gamma (γ)
IFN-γ, merupakan sitokin yang kritis terhadap imun alami dan imun adaptif dalam melawan
virus dan infeksi bakteri intraselluler dan untuk mengontrol tumor. Ekspresi IFN-γ
dihubungkan dengan sejumlah penyakit autoinflamatori dan autoimun. Hal yang paling
penting dari IFN-γ dalam sistem imun adalah kemampuannya untuk menghambat replikasi
virus secara langsung, Namun, yang paling terpenting, adalah pengaruh immunostimulator
dan immunomodulatornya.IFN-γ berbeda dalam hal biokimia dan biologiknya dibandingkan
dengan IFN-α dan IFN-β, dimana keduanya dihasilkan oleh sel-sel yang terinfeksi virus, IFN-
γ dihasilkan selama respon imun berlangsung oleh adanya antigen spesifik sel-sel T dan
natural killer cells (sel-sel NK) yang dikumpulkan oleh IL-2. Pengaruh yang ditimbulkannya
termasuk mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan fagositosis dan kemampuan
membunuh sel-sel tumor seperti juga mengaktifkan dan meningkatkan pertumbuhan sel-sel T
sitolitik dan sel-sel NK.
Contoh aktivitas IFN-γ adalah:

1. Meningkatkan presentasi antigen oleh makrofag

2. Mengaktifkan dan meningkatkan aktivitas lisosom di dalam makrofag

3. Meningkatkan aktivitas sel Th2

4. Mempengaruhi sel-sel normal untuk meningkatkan ekspresi molekul-molekul MHC

klas I

5. Mempromosikan adhesi dan mengikat leukosit-leukosit yang bermigrasi

6. Mempromosikan aktivitas sel NK

7. Mengaktifkan APCs dan merangsang differensiasi Th1 dengan pengaturan transkripsi

faktor T.
IFN-γ meregulasi ekspresi antigen MHC klas I, dan menginduksi MHC klas II dan
ekspresi reseptor Fcγ pada makrofag dan sel-sel lainnya termasuk sel-sel limfoit, sel-sel
endotel, sel-sel mast dan fibroblas sehingga IFN-γ mempengaruhi kemampuan sel-sel
tersebut untuk menyajikan antigen. Dengan diaktifkannya MHC klas II pada sel-sel endotel,
sel-sel ini kemudian menjadi peka terhadap aksi sel-sel T sitolitik spesifik klas II.
Secara fisiologi pembentukan osteoklas diatur oleh sitokin-sitokin utama osteoklastogenik M-
CSF dan RANKL. Bagaimanapun, kondisi fisiologik yang terjadi, seperti selama
berlangsungnya inflamasi, infeksi, dan defisiensi estrogen, resorpsi tulang secara signifikan
distimulasi sehubungan dengan penambahan produksi faktor-faktor disregulasi pro- dan anti-
osteoklastogenik, termasuk IFN-γ, yang menjadi pusat mediator imun adaptif.

2.3.3. MIP
 Makrofag inflamasi Protein (MIP) dikenal juga sebagai kemokin . Pada manusia, ada
dua bentuk utama, MIP-1α dan MIP-1β yang sekarang
bernama CCL3 dan CCl4 . CCL3 dan CCl4 merupakan faktor utama yang dihasilkan
oleh makrofag setelah dirangsang dengan bakteri endotoksin . Peranya adalah dalam respon
kekebalan terhadap infeksi dan peradangan (ren et al, 2010). Peran lainya adalah
mengaktifkan granulosit ( neutrofil , eosinofil dan basofil ) yang dapat menyebabkan
peradangan akut neutrophilic . selain itu, CCL3 dan CCl4 juga menginduksi sintesis dan
pelepasan sitokin pro-inflamasi lainnya seperti interleukin 1 (IL-1), IL-6 dan TNF-
α dari fibroblas dan makrofag. Gen untuk yang mengkode keduanya terletak pada
manusia kromosom 17 (Irving SG et al, 1990).CCL3 dan CCl4 diproduksi oleh banyak sel,
terutama makrofag, sel dendritik, dan limfosit (Maurer M dan von Stebut E, 2004). MIP-1
dikenal untuk chemotactic dan efek proinflamasi tetapi juga dapat untuk homoeostasis.
2.3.4.TGF
TGF (: tumor growth factor) adalah senyawa hormon yang diturunkan dari keping
darah selain EGF dan PDGF, dan memiliki dua jenis subtipe yaitu TGF-α dan TGF-β.
TGF-α merupakan hormon mitogenik yang disekresi oleh sel kanker dan fibroblas yang
termodifikasioleh infeksi retroviral dan memiliki panjang 50 AA dengan gugus disulfidayang
menghubungkan deret 8-Cys-Cys-21, 16-Cys-Cys-32, 34-Cys-Cys-43; dan memiliki gugus
fungsional lain yaitu Phe-15, Arg-42, dan Leu-48.[2] Hormon ini bersinergisdengan faktor
pertumbuhan yang lain seperti TGF-β dan mengaktivasi perubahan fenotipe pada sel,
seperti transisi epitelial-mesenkimal, sehingga berperan dalamonkogenesis selain dalam
penyembuhan. Peningkatan rasio kompleks pencerap TGF-α dan EGF terjadi pada
kasus kanker.
a. TGF-α
TGF-α disintesis secara internal sebagai bagian dari asam amino ke 160 (manusia)
prekursor transmembran. Prekursor ini terdiri dari bagian ekstraseluler yang mengandung
transmembran bersifat hidrofobik, panjangnya sekitar 50 asam amino. TGF-α memiliki enam
sistein yang dihubungkan oleh tiga jembatan disulfida. TGF-α secara tidak langsung
berhubungan dengan TGF-β. Dalam perut, TGF-α diproduksi dalam mukosa lambung. TGF-α
berperan dalam menghambat sekresi asam lambung.
TGF-α dapat disintesis oleh makrofag , sel-sel otak , dan keratinosit . TGF-α
menginduksi pembentukan epitel. . Ketika TGF-α berikatan dengan EGFR efeknya adalah
dimulainya peristiwa proliferasi sel. Selain itu ikatan ini akan mempengaruhi dari
penyembuhan luka dan embriogenesis. TGF-α juga terlibat dalam tumerogenesis dan
pembentukan angiogenesis.
b. TGF- β
(TGF-β) adalah protein yang mengontrol proliferasi , diferensiasi sel , dan fungsi
lainnya dalam sebagian besar sel. Ini adalah jenis sitokin yang berperan
dalamimunitas , kanker , asma bronkial , penyakit jantung , diabetes , herediter telangiectasia
hemoragik , sindrom Marfan , sindrom Ehlers-Danlos Vascular, Sindrom Loeys-
Dietz , penyakit Parkinsondan AIDS .
TGF-β menstimulasi pertumbuhan pembuluh darah walaupun menghambat proliferasi sel
endotelial dan merupakan senyawa kemotaktis yang kuat bagi makrofaga, sehingga pada sel
tumor sering dijumpai rasio makrofaga yang sangat tinggi. Walaupun bersifat imunosupresif,
TGF-β menghambat pertumbuhan kanker ovarium dan bersama faktor
osteoinduksi menstimulasi pembentukan tulang.
TGF-β disekresi oleh berbagai jenis sel, termasuk makrofag, dalam bentuk laten di mana
ia kompleks dengan dua polipeptida lainnya, protein laten TGF-beta mengikat (LTBP) dan
latency terkait peptida (LAP). Serum proteinase seperti plasmin mengkatalisis pelepasan
TGF-β aktif dari kompleks. Hal ini sering terjadi pada permukaan makrofag di mana laten
kompleks TGF-β terikat untukCD36 melalui ligan, thrombospondin-1 (TSP-1). Rangsangan
inflamasi yang mengaktifkan makrofag meningkatkan pelepasan aktif TGF-β dengan
mempromosikan aktivasi plasmin. Makrofag juga dapat endocytose IgG-terikat kompleks
TGF-β laten yang disekresikan oleh sel-sel plasma dan kemudian lepaskan aktif TGF-β ke
dalam cairan ekstraselular.
Beberapa sel yang mengeluarkan TGF-β juga memiliki reseptor untuk TGF-β. Hal ini
dikenal sebagai sinyal autokrin . Sel-sel kanker meningkatkan produksi TGF-β, yang juga
bekerja pada sel-sel di sekitarnya.
Berikut ini adalah GARIS BESAR peranan sitokin, IFN, MIP, dan TNF

Sitokin Sel penghasil Sel target Fungsi

Replikasi virus, ekspresi
IFN-α Leukosit Bervariasi MCH I
Replikasi virus, ekspresi
IFN-β Fibroblas Bervariasi MCH I
Bervariasi Replikasi virus
IFN-γ Sel-sel Th1 Makrofag Respon MHC

Sel-sel Tc, sel- Pengaktifan sel B Perubahan Ig menjadi IgG2a

sel NK Sel-sel Th Proliferasi

Makrofag Eliminasi patogen
MIP-1α Makrofag Monosit, sel-sel T Kemotaksis
MIP-1β Limfosit Monosit, sel-sel T Kemotaksis
Monosit,
Makrofag Kemotaksis
Pengaktifan Sintesis IL-1
TGF-β Sel T, monosit makrofag
Pengaktifan sel B Sintesis lgA
Bervariasi Proliferasi
Makrofag Makrofag Ekspresi CAM dan sitokin
TNF-α Sel mast, sel-
 sel Sel tumor Sel mati
NK
Fagositosis, tidak ada
Sel Th1 dan Tc Fagosit-fagosit produksi
TNF- β Sel tumor Sel mati

BAB III

PEMBAHASAN

Sitokin adalah senyawa protein, dengan berat molekul kira-kira 8-80 kDa, sebagai mediator
dan pengatur immunitas, inflamasi dan hematopoiesis, yang disekresikan oleh sel-sel tertentu
dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian
memiliki efek pada sel-sel lain
Sifat umum sitokin2 :
1. Langsung

 Lebih dari satu efek terhadap berbagai jenis sel (pleitropi)

 Autoregulasi (fungsi autokrin)

 Terhadap sel yang letaknya tidak jauh (fungsi parakrin)

2. Tidak langsung

 Menginduksi ekspresi reseptor untuk sitokin lain atau bekerja sama dengan sitokin lain
dalam merangsang sel (sinergisme)

 Mencegah ekspresi reseptor atau produksi sitokin (antagonisme)

Sitokin yang berperan pada imunitas non spesifik dan spesifik umumnya diproduksi oleh
berbagai sel dan bekerja terhadap sel sasaran yang berbeda, meskipun tidak mutlak. Berbagai
sitokin yang diproduksi dapat menunjukkan reaksi yang tumpang tindih. Sitokin diproduksi
makrofag dan sel NK yang berperan pada inflamasi dini, merangsang proliferasi, diferensiasi,
dan aktivasi sel efektor khusus seperti makrofag. Sedangkan pada imunitas spesifik, sitokin
yang diproduksi sel T mengaktifkan sel-sel imun spesifik. Sitokin pada imunitas non spesifik
yaitu : TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IFN tipe I, IL-15, IL-18, dan IL-33. Sedangkan sitokin
pada imunitas spesifik yaitu : IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ, TGF-β, Limfotoksin, IL-13, IL-16, IL-
17, IL-23, IL-25, IL-31, IL-9.2

2.3.1 Interferon Gamma (IFN-γ)

IFN-γ merupakan sitokin utama MAC dan berperan terutama dalam imunitas non spesifik
dan spesifik selular.2 IFN-γ disebut interferon tipe II yang diproduksi oleh sel Th1 dan sel
NK.1,3 IFN-γ merupakan aktivator utama makrofag. Aktifitas ini mengaktifkan makrofag
untuk melawan patogen intraseluler yang invasif.3 IFN-γ secara langsung menginduksi
sintesis enzim yang berperan pada respiratory burst, sehingga makrofag dapat membunuh
mikroba yang ditelannya. IFN-γ meningkatkan reseptor untuk IgG (FcγRI) pada permukaan
makrofag sehingga disebut MAC.1 Fungsi IFN-γ yang lain dalam mengatur respons imun
yaitu :2,8,12
1. IFN-γ meningkatkan diferensiasi sel CD4+ naif ke subset sel Th1 dan mencegah proliferasi
sel Th2 dan merangsang sel B untuk meningkatkan class switching untuk menghasilkan
IgG2a dan IgG3, tetapi menghambat class switching yang menghasilkan IgG1 dan IgGE.

2. IFN-γ meningkatkan ekspresi molekul MHC kelas I, dan juga ekspresi MHC kelas II pada
beberapa jenis sel. Dengan demikian, IFN-γ berperan penting pada fase pengenalan respons
imun.

3. Mengaktivasi neutrofil.

4. Merupakan aktivator sel endotel, meningkatkan adhesi sel T CD4+ dan perubahan
morfologik yang memudahkan ekstravasasi limfosit.

5. Bersama dengan IL-2, IFN-γ merupakan aktivator CTL.4

Dampak akhir dari semua aktivitas tersebut adalah meningkatnya reaksi inflamasi yang
penuh dengan makrofag, dan menghambat reaksi eosinofil yang bergantung pada IgE.8,12
Dengan demikian IFN-γ mempunyai peran sentral pada pertahanan tubuh terhadap infeksi
kuman dan parasit intrasel, virus serta jamur.4
2.3.2 Interleukin-4 (IL-4)

Interleukin-4 dahulu disebut BSF-1, diproduksi oleh sel T, mastosit, dan sel B CD5+. IL-4
merupakan sitokin anti inflamasi yang menstimulasi respon imun humoral untuk melawan
patogen ekstraseluler.1,3 Sumber utama IL-4 adalah sel T CD4+, khususnya Th2, bahkan
produksi IL-4 dianggap sebagai kriteria untuk mengklasifikasikan sel T dalam golongan sel
Th2, dan IL-4 berfungsi sebagai faktor pertumbuhan autokrin bagi sel Th2.8,12 IL-4
merangsang sel B meningkatkan produksi IgG dan IgE dan meningkatkan ekspresi MHC-II
dan merangsang isotipe sel B dalam pengalihan IgE.2 IgE sangat berperan pada reaksi alergi,
oleh karena itu reaksi alergi akan timbul apabila IL-4 diproduksi berlebihan.13
Aktivitas IL-4 tidak terbatas pada sel B, tetapi juga pada sel T, makrofag, granulosit, mastosit,
prekursor eritrosit dan megakariosit.8 IL-4 merupakan sitokin petanda sel Th2, merupakan
stimulus utama perkembangan Th2 dari sel CD4+ naif.2 IL-4 dapat berfungsi sebagai faktor
pertumbuhan sel T dan menginduksi sel T untuk mengekspresikan reseptor IL-2 dan
memproduksi IL-2. Tetapi ia juga dapat merupakan antagonis bagi IL-2 pada beberapa jenis
sel lain. Reseptor IL-4 telah dapat dideteksi pada permukaan sel hemopoetik, fibroblast, sel
epitel, otot, neuroblast, dan sel stroma.8
 IL-4 mempunyai efek inhibisi terhadap sitokin proinflamasi melalui supresi IL-1, TNF-α, IL-
6, IL-8, dan MIP-1α.11 IL-4 mencegah aktivasi makrofag yang diinduksi oleh IFN-γ, oleh
karena itu IL-4 mempunyai efek yang berlawanan dengan IFN-γ.2

Gambar 3. Diferensiasi Sel T dan Peran Sitokin Anti inflamasi3

Fungsi Sitokin

a. Fungsi Umum

Sitokin tidak tersedia sebagai molekul yang siap digunakan, melainkan sintesa sitokin
diawali oleh transkripsi gen baru yang sesaat, sebagai hasil aktivasi seluler. Sitokin seringkali
bekerja secara pleiotropic, yaitu sitokin mempunyai pengaruh/bekerja pada berbagai sel
target dan redundant yang berarti beberapa/berbagai sitokin melaksanakan fungsi yang sama
terhadap satu jenis sel. Suatu jenis sitokin sering mempengaruhi kerja dan sintesa sitokin lain.

Kemampuan ini menuju pada kaskade dimana sitokin kedua dan ketiga dapat
memfasilitasi pengaruh biologik dari sitokin pertama. Sitokin dapat bekerja secara lokal
(autocrine action) atau pada sel lain di dekatnya (paracrine action), dan bahkan dapat bekerja
secara sistemik (endocrine action). Sitokin mengawali kerjanya dengan mengikatkan diri
secara kuat pada reseptor, pada membrane yang spesifik dari sel target. Ekspresi reseptor
sitokin diatur oleh sinyal eksternal spesifik, misalnya, stimulasi limfosit T ataupun B oleh
 antigen, menyebabkan peningkatan ekspresi reseptor sitokin. Respons seluler terhadap sitokin
terdiri atas perubahan dalam ekspresi gen dalam sel target, bermuara pada ekspresi fungsi
baru dan proliferasi sel target. Sitokin seringkali mempunyai berbagai efek pada sel target
yang sama. Untuk berbagai sel target, sitokin berfungsi sebagai regulator dalam pembelahan
sel.

Fungsi sitokin dapat disebutkan dalam beberapa kategori, yaitu sebagai mediator
imunitas bawaan, mengatur aktivasi, pertumbuhan dan diferensiasi sel limfosit,
mengatur immune mediated inflammation, merangsang leukosit yang belum matang/
immature dalam pertumbuhan dan diferensiasi. Fungsi dasar sitokin yang diproduksi akibat
adanya respons terhadap rangsangan yang bersifat imunologik, berperan utama dalam
kelanjutan hidup sel, proliferasi sel, diferensiasi sel dan kematian sel.

1) Aktivasi sel T

Antigen yang ditangkap sel APC (Antigen Presenting Cell) dipresentasikan ke reseptor pada
sel Tc dan sel Th. APC memproduksi sitokin IL-1 yang merangsang sel T untuk berproliferasi
dan berdifferensiasi. Hasil aktivasi sel T adalah sel Th dan sel memori, Apabila sel memori
mengalami aktivasi ulang, maka sel Th akan berdifferensiasi menjadi sel Th1 dan sel Th2. Sel
Th1 lebih berperan pada reaksi seluler seperti hipersensitivitas tipe IV (tipe lambat),
sedangkan sel Th2 berperan pada reaksi humoral, seperti hipersensitivitas tipe I (tipe cepat)
yang melibatkan peran antibody (IgE). Sitokin sel Th1 berupa IFN, IL-2, TNF, IL-3 Sitokin
sel Th2 berupa IL-3, IL-4, IL-5, IL- 10

2) Aktivasi sel B

Aktivasi sel B oleh sitokin sel Th terjadi dalam 3 tingkatan, yaitu aktivasi, proliferasi dan
differensiasi menjadi sel plasma, yang memproduksi antibodi (Ig). IL-1 : faktor differensiasi
sel B (B cell differentiation factor) atau BCDF, IL-5 : faktor pertumbuhan sel B (B cell
growth factor/ BCGF). Kebanyakan Ag menimbulkan respon sel B dengan bantuan sel T
(Ag-T dependent) tetapi beberapa Ag mampu mengaktivkan sel B untuk memproduksi Ig
tanpa bantuan sel T (Ag-T independent). Contoh : polisakarida, dekstran dan ficoll yang
mempunyai banyak Ag determinan (epitop). Ig yang diproduksi terutama adalah IgM dan
tidak dibentuk sel memori.

3) Aktivasi Makrofag Dan Monosit

Aktivasi monosit dan makrofag dirangsang oleh adanya endotoksin bakteri dan IFN-γ yang
dilepas oleh sel T, sehingga menghasilkan bahan aktif seperti IFN-α, IL-1, GM-CSF
(Granulocyt Monocyt-Colony Stimulating Factor). Aktivasi utama IFN-γ : - mencegah
replikasi dan sintesis protein virus; menginduksi ekspresi MHC-II di sel dan jaringan
sehingga sel menjadi aktif dalam presentasi antigen; meningkatkan ekspresi Fc-R pada
makrofag; mengaktifkan neutrofil dan makrofag untuk meningkatkan aktivitas mikrobisidal
dan tumorisidal; mencegah pertumbuhan sel Th2; dan meningkatkan aktivitas sel NK
4) Pengaruh Sitokin terhadap Inflamasi

Endotoksin dan trauma fisik dapat menimbulkan pelepasan sitokin yang berperan pada
inflammasi akut, baik lokal maupun sistemik, seperti IL-1, TNF dan IL-18. IL-18 juga
memiliki efek antitumor karena IL-18 dapat mengaktifkan sel NK. IL-18 dapat pula
menginduksi IFN-γ, akibat berbagai rangsangan seperti bakteri, rangsangan kulit dan saluran
cerna.

5) Efek Sitotoksik Sitokin

Terdapat limfokin yang menunjukkan efek sitotoksik dan dapat membunuh penyebab infeksi
dan sel tumor dengan langsung atau tidak langsung, melalui aktivitas sel NK.

TNF-α mempunyai efek sitotoksik langsung terhadap sel tumor, sedangkan IL-2 merangsang
sel LAK (Lymphokine Activated Killer Cell) yang sitotoksik terhadap tumor.

b. Fungsi Khusus

Sitokin Sel penghasil Sel target Fungsi

Pertumbuhan dan differensiasi

monosit dan
GM-CSF Sel Th Sel-sel progenator DC

Monosit Sel – sel Th co-stimulasi

IL-1α Makrofag Sel – sel B Maturasi dan proliferasi

IL-1β Sel – sel B Sel – sel NK Aktivasi

Inflamasi, fase respon akut,

DC Bervariasi demam

IL-2 Sel-sel Th1 Pengaktifan sel T Pertumbuhan, proliferasi,aktivasi

dan B, sel-sel NK

IL-3 Sel-sel Th Sel pokok Pertumbuhan dan differensiasi

 Sel mast Pertumbuhan dan pelepasan

Sel-sel NK histamin

Pengaktifan Sel B Proliferasi dan differensiasi lgG1

dan sintesis Ig
IL-4 Sel-sel Th2 E

Makrofag MHC klas II

Sel-sel T Proliferasi

Proliferasi dan differensiasi

IL-5 Sel-sel Th2 Pengaktifan sel B sintesis

lgA

Monosit Pengaktifan sel B Differensiasi sel plasma

Makrofag Sel plasma Sekresi antibodi

IL-6 Sel-sel Th2 Sel pokok Differensiasi

Sel-sel stromal Bervariasi Respon fase akut

Il-7 Stroma Sel pokok Differensiasi kedalam progenitor

sumsum,timus sel T dan B.

IL-8 Makrofag Neutrofil-neutrofil Kemotaksis

Sel endotelium

IL-10 Sel-sel Th2 Makrofag Produksi sitokin

Sel-sel B Aktivasi

IL-12 Makrofag Pengaktifan sel-sel Differansiasi CTL (dengan IL-2)

Sel-sel B Tc
 Sel-sel NK Pengaktifan

IFN-α Leukosit Bervariasi Replikasi virus, ekspresi MCH I

IFN-β Fibroblas Bervariasi Replikasi virus, ekspresi MCH I

Bervariasi Replikasi virus

IFN-γ Sel-sel Th1 Makrofag Respon MHC

Sel-sel Tc, sel- Pengaktifan sel B Perubahan Ig menjadi IgG2a

sel NK Sel-sel Th Proliferasi

Makrofag Eliminasi patogen

MIP-1α Makrofag Monosit, sel-sel T Kemotaksis

MIP-1β Limfosit Monosit, sel-sel T Kemotaksis

Monosit, Makrofag Kemotaksis

Pengaktifan Sintesis IL-1

TGF-β Sel T, monosit Makrofag

Pengaktifan sel B Sintesis lgA

Bervariasi Proliferasi

Makrofag Makrofag Ekspresi CAM dan sitokin

TNF-α Sel mast, sel-sel Sel tumor Sel mati

NK

Sel Th1 dan Tc Fagosit-fagosit Fagositosis, tidak ada produksi

TNF- β Sel tumor Sel mati

4. Mekanisme Kerja
a. Autokrin: Sitokin mempengaruhi sel yang memproduksinya

b. Parakrin: Sitokin mempengharuhi sel target yang dekat

c. Endokrin: Sitokin mempengaruhi sel yang cukup jauh melalui sistem sirkulasi

5. Sifat-Sifat Sitokin

No
.

1. Pleiotropy: Satu sitokin dapat

mempengaruhi beberapa sel
yang berbeda dan menghasilkan
efek yang berbeda.
2. Redundancy : Satu sitokin
dengan sitokin yang lain yang
berbeda jenis dapat memberikan
efek yang sama terhadap sel
target.

3. Sinergi : Beberapa sitokin

bekerja sama untuk
memunculkan suatu fenomena.

4. Antagonis : Sitokin yang satu

dapat memblokade kerja dari
sitokin yang lain.

5. Cascade : Sitokin dapat

menstimulasi produksi sitokin
yang lain.

6. Pengatur regulasi reseptor :

- Meningkatkan regulasi :
Stimulasi proliferasi dan
produksi sitokin.
- Menurunkan regulasi :
Inhibisi proliferasi dan produksi
sitokin. Contoh : IL-10, IL-11,
TGF-β.
 7.

Sitokin mempunyai peranan

kunci dalam regulasi
hematopoiesis, imunitas
bawaan, dan imunitas dapatan.

6. Reseptor Sitokin

Sitokin bekerja pada sel-sel targetnya dengan mengikat reseptor-reseptor membran

spesifik. Reseptor dan sitokin yang cocok dengan reseptor tersebut dibagi ke dalam beberapa
kelompok berdasarkan struktur dan aktivitasnya. Klasifikasi reseptor sitokin berdasarkan
pada struktur tiga-dimensi yang dimiliki.

a. Reseptor sitokin tipe 1 ( Haemopoitin Growth Factor family )

Anggota-anggotanya memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino

domain. Contoh, IL-2 reseptor memiliki rantai –γ (umumnya untuk beberapa sitokin lain)
yang kurang sehingga secara langsung bertanggung jawab atas x-linked Severe Combined
Immunodeficiency (X-SCID). X-SCID menyebabkan hilangnya aktivitas kelompok sitokin
ini.

b. Reseptor sitokin tipe 2 ( Interferon )

Anggota-anggotanya adalah reseptor-reseptor terutama untuk interferon.

Reseptor-reseptor kelompok interferon memiliki sistein residu (tetapi tidak rangkain Trp-Ser-
X-Trp-Ser) dan mencakup reseptor-reseptor untuk IFNα, IFNβ, IFNγ.

c. Reseptor sitokin tipe 3 ( Tumor Necrosis Factor family )

Anggota-anggotanya berbagi sistein-ekstraseluler yang umumnya banyak mengikat

domain, dan termasuk beberapa non-sitokin lain seperti CD40, CD27, dan CD30, selain yang
diberi nama (TNF)

d. Reseptor kemokin
 Reseptor kemokin mempunyai tujuh transmembran heliks dan berinteraksi dengan G
protein. Kelompok ini mencakup reseptor untuk IL-8, MIP-1, dan RANTES. 1 Reseptor
kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk HIV (CXCR4 dan CCR5), yang
juga tergolong ke dalam kelompok ini.

e. Immunoglobulin (Ig) superfamili

Immunoglobulin (Ig) yang sudah ada seluruhnya pada beberapa sel dan

jaringan dalam tubuh vertebrata, dan berbagi struktural homologi dengan immunoglobulin
(antibodi), sel molekul adhesi, dan bahkan beberapa sitokin. Contoh, IL-1 reseptor.

f. Reseptor TGF beta

Anggotanya dari transformasi faktor pertumbuhan beta superfamili, yang

tergolong kelompok ini, meliputi TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3.

Reseptor sitokin bisa keduanya merupakan membran berbatas dan larut. Reseptor
sitokin yang larut umumnya secara ekstrim sebagai pengatur fungsi sitokin. Aktivitas sitokin
bisa dihambat oleh antagonisnya, yaitu molekul yang mengikat sitokin atau reseptornya.
Selama berlangsungnya respon imun, fragmen-fragmen membran reseptor terbuka dan
bersaing untuk mengikat sitokin.

Reseptor-reseptor sitokin
Tabel 2. ( http://en.wikipedia.org/wiki/Cytokine_reseptor: 2006)

Tipe Contoh Struktur Mekanisme

Reseptor a. Reseptor tipe 1 interleukin Tergantung pada motif JAK

tipe 1 b. Reseptor eritropoietin ekstraseluler-asam phosphory late

c. Reseptor GM-CSF amino domain mereka. dan

d. Reseptor faktor interleukin Yang dihubungkan mengaktifkan

e. Reseptor G-CSF sampai Janus Kinase protein-protein

f. Reseptor prolakin (JAK) family dari pada lintasan

g. Reseptor faktor penghambattirosin kinase. transduksi

Leukemia sinyalnya.
Reseptor a. Reseptor tipe 2 interleukin

tipe 2 b. Reseptor interferon α / β

c. Reseptor gamma interferon

Berbagi homologi

Imunoglobin a. Reseptor interleukin-1 struktural dengan

superfamili b. CSF 1 imunoglobin-

c. C Reseptor imunoglobin (antibodi),

d. ReseptorInterleukin 18 sel molekul-molekul

adhesi dan bahkan

berapa sitokin.

Reseptor a. CD27

tumor b. CD30 Sistein-kaya akan

nekrosis c. CD40 ekstraseluler mengikat

faktor d.CD120 Domain

family e. Reseptor Lymphotoxin beta

Reseptor a. Reseptor interleukin 8

kemokin b. CCR1 Tujuh transmembran G protein-

c. CXCR4 Heliks berpasangan

d. Reseptor MCAF

e. Reseptor NAP-2

Reseptor a. Reseptor TGF beta 1

TGF beta b. Reseptor TGF beta 2

SIGNALLING CYTOKINE
 Sitokin mengaktifkan jalur Janus Kinase (JAK)-Signal transducer and activator of
transcription (STAT) yang memiliki peran penting dalam mengendalikan respons kekebalan
tubuh. Disregulasi sinyal JAK-STAT dikaitkan dengan berbagai gangguan kekebalan tubuh.
Kekuatan sinyal, kinetika dan spesifisitas jalur JAK-STAT dimodulasi pada banyak tingkatan
oleh protein pengaturan yang berbeda. Di sini, kami meninjau kembali studi terbaru tentang
peraturan jalur JAK-STAT yang akan meningkatkan kemampuan kita untuk merancang
strategi terapeutik rasional untuk penyakit kekebalan tubuh.

JALUR SIGNAL JAK/ STAT

 Tirosin kinase adalah sebuah enzim yang dapat mentransfer fosfat dari ATP ke protein dalam
sel. Kelompok fosfat melekat pada asam amino tirosin pada protein. Reseptor tirosin kinase
(RTK) adalah reseptor yang memiliki aktivitas kinase pada protein tirosin, yaitu
mengkatalisis transfer fosfat dari ATP ke gugus hidroksil (OH) tirosin pada protein target.
Contoh reseptor tirosin kinase adalah : Insulin R, IGF R tipe I, EGF (Djoko, 2010)

 Reseptor sitokin merupakan salah satu anggota reseptor tirosin kinase yang tranduksi
pensinyalannya melalui jalur Jak/STAT pathway. Sitokin adalah senyawa-senyawa endogen
yang dilepaskan sel untuk saling berkomunikasi (cross-talk). Contoh sitokin adalah
interleukin ( IL-1; IL-2, dst), tumor nekrosis alfa (TNF-α), interferon gamma ( IFN-γ), dll.

 Transduksi signal reseptor sitokin melalui jalur JAK-STAT. Pada mulanya Jnus Kinase (JAK)
dalam bentuk inaktif berasosiasi dengan reseptor sitokin baik tipe 1 maupun tipe 2 pada
domain sitoplasma. Selanjutnya sitokin akan berikatan dengan reseptornya (Reseptor sitokin)
dan akan menyebabkan JAK menjadi aktif. JAK yang aktif akan menyebabkan fosforilasi
pada gugus tirosin (y) dan kompleks ikatan antara reseptor sitokin dengan molekul sitokin
kemudian dapat diikat oleh protein STAT (signal transducer and activator of transcription).
Peristiwa berikutnya, terjadi fosforilasi STAT dan dimerisasi STAT. STAT terdisosiasi dari
reseptor dan akan mengikat bagian yang lain sehingga terjadi dimerisasi. STAT dalam bentuk
dimer ini kemudian masuk ke dalam nukleus dan akan menempati bagian promoter yang
selanjutnya akan memicu transkripsi gen. Transkripsi gen tertentu akan mengarahkan pada
ekspresi gen tertentu yang menginduksi sintesis protein tertentu, misalnya produksi antibodi
IgE oleh limfosit, atau memicu respon seluler tertentu. Jalur JAK/STAT pathway oleh sitokin
juga dapat berperan dalam proses inflamasi
 HUBUNGAN SITOKIN DENGAN PENYAKIT- PENYAKIT AUTOIMUN
1. Sitokin dengan SLE

Lupus adalah penyakit inflamasi kronis yang disebabkan oleh sistem kekebalan tubuh
yang keliru sehingga mulai menyerang jaringan dan organ tubuh sendiri. Inflamasi akibat
lupus dapat menyerang berbagai bagian tubuh.

Patogenesis penyakit ini dipengaruhi oleh beberapa faktor antara lain adalah faktor
lingkungan dan faktor imunlogis dari dalam tubuh, faktor imunologis salah satunya adalah
sitokin. Jenis situokin yang paling berhubungan dengan patogeninesis SLE meliputi TNF-α,
IFN- α, dan IL-12, IL-4, Il-10, !L-6. Selain itu beberapa imun sitokin bawaan
seperti Proliferation inducing ligand (APRIL) dan B-cell activating factor (BAFF) yang
diproduksi oleh sel APC seperti monosit, makrofag, dan sel dendritik merupakan faktor faktor
yang penting dalam patogenesis SLE.

B cell activating factor (BAF) dan APRIL adalah dua sitokin dari kelompok TNF. Peranan
dari BAF dan SLE dalam patogenesisnya sebenarnya belum diketahui secara pasti . serum
level APRIL diketahui melalui beberapa pengujian meningkat pada fase aktif dari SLE dan
beberapa peneliti menyimpulakn bahwa meningkatnya kada dari APRIL merupakan pertanda
dari adanya aktivitas SLE.

TNF-α plasma level juga meningkat pada pasien dengan penyakit SLE, TNF –α
menyebabkan peningkatan autoantibodi dan eksaserbasi SLE dengan menginduksi sitokin
proinflamatori seperti IL-1 dan IL-6.
 Plasma level dari IFN-α juga meningkat pada kondisi SLE, sitoki ini berhubungan dengan
aktivitas SLE dan produksi sntibodi. Interferon alfa menginduksi lupus like syndrome
terhadap pasien yang menjalani terapi malignansi dengan menggunakan interferon alfa.

IL-17 yag merupakan sitokin pri inflamatori mempunyai peranan yang penting dalam
regulasi inflamasi pada SLE. Pada pasien lupus serum level dari interleukin ini meningkat
secara signifikan, selain itu interleukin-17 secara signifikan menginduksi proliferasi sel B dan
produksi antibodinya.IL-10 juga mempunyai peranan dalam SLE, sitokin ini menstimulasi
aktivitas, proliferasi, dan disparsiti pada sel b. IL-10 juga menyebabkan penurunan apoptosis
pada sel B autoreaktif selain itu juga menyebabkan peningkatan pada produksi autoantibodi.

Serum plasma Interleukin-21 meningkat pada pasien SLE. Interleukin-21 diproduksi dari
sel Th folikular. Interleukin-21 memicu diferensiasi dan evolusi pada sel Th dan menstimulasi
prodksi antibodi pada sel B autoreaktif.

2. Sitokin dengan MS (Multiple Schlerociss)

Pada MS, sitokin yang terlibat dalam patogenesisnya adalah IL-17, IL-23. IL 23
merupakan sitokin yang dapat menginduksi pembentukan sitokin lain, yaitu sitokin IL-17. IL-
23 dapat menyebabkan peubahan kemokin reseptor pada sel T, saah satunya adalah kemokin
reseptor 6. IL-3 bersama limfosit Th-17 juga menyebabkan terjadinya inflamasi dan
terjadinya lesi.

Pada MS terjadi ketidakseimbangan antara sitokin proinflamatori dan sitokin

antiinflamatori. Level dari sitokin Th-1 yang merupakan sitokin proinflamatori pada pasien
yang menderita MS sangat tinggi. Namun, pada pasien yang menjalani terapi dan masuk fase
penyembuhan, sitokin Th-2 yang merupakan sitokin antiinflamatori, jumlahnya mulai
meningkat.

3. Sitokin dengan Myastenia Gravis

MG adalah penyakit autoimun inflamatori pada neuromuskular. Pada sebuah penelitian

menggunakan 43 pasien MG, diketahui bahwa serum level dari proliferasi inducing ligant
(April), IL-19, IL-20, IL-28A dan IL-35 meningkat secara signifikan dibandingkan dengan
orang sehat. Ada analisis klinis subtipe MG, April dan IL-20 meningkat pada pasien dengan
MgGonset lambat, sedangkan IL-28A meningkat pada pasien dengan tiomoma associated
MG. hasil dari penelitian lain menujukan bahwa pada pasien MG, jumlah dari sitokin
antiinflamatori dan sitokin proinflamatori tidak terkontrol jumlahnya.

Level serum IL-17 mengalami peningkatan pada MG dan jumlahnya berbanding lurus
dengan tingkat keparahan penyakit ini. sedangkan level serum dari IL-22 menurun. Walaupun
sitokin-sitokin yang berperan dalam patologis MG telah dketahui, namun mekanisme pasti
dari sitokin ini dalam mempengaruhi MG belum diketahui secara pasti.
4. Sitokin dengan Diabetes Melitus Tipe I

Beberapa faktor meliputi faktor genetik dan kehadiran autoantibodi terlibat dalam DM
tipe I. fungsi dari sel T autorektif dan kereaktifan mereka pada DM tipe 1 sebenarnya belum
terlalu dipahami. Sitokin mempunyai pengaruh besar terhadap fungsi imunolgi, inisiasi dan
perkembangan penyakit DM tipe I. banyak data yang mengindikasikan bahwa peranan
penting dari limfosit dan makrofag dalam perusakan sel B pankreas sehingga terjadi
pengurangan produksi insulin. Perusakan dari sel B pankreas diakibatkan meningkatnya
ekspresi dari sitokin proinflamatori seperti IL-1, TNF- α, dan IFN- α.

Selain itu, ketika sel B melepaskan protein insulin, protein tersebut akan terabsorpsi oleh
APC pada pulau Langerhans dan akan ditransformasikan menjadi antigen peptida, hal ini
menginduksi sekresi dari IL-1 dan TNF oleh APC dan augmentasi dari sinyal kostimulasi,
yang akan menginduksi ekspresi dari gen limfokin pada Th limfosit dan sntesis IFN- ɣ. IFN-
ɣ akan menstimulasi kembali sekresi IL-1 dan TNF. Peningkatan dari produksi IL-1
sitotoksik terhadap sel B pankreas, karena IL 6 mnginduksi produksi radikal bebas dalam
pulau Langerhans.

Dapat disimpulkan bahwa sitokin-sitokin seperti IL-1, TNF-α, dan IFN-ˠ dapat mengganggu
produksi dari insulin oleh sel B pankreas.

PENGGUNAAN SITOKIN DALAM BIDANG FARMASI

Pengetahuan tentang komponen seluler dan molekuler respon imun
terhadap mikroba penyebab infeksi dan, khususnya, peran yang dilakukan oleh
sitokin dalam regulasi dan homeostasis sel hematopoitik, telah membuka wacana
kita untuk mendapatkan bentuk baru pengobatan.
Beberapa sitokin telah dimanfaatkan sebagai agen terapetik untuk memodulasi
respon imun dan secara seleksi mempromosi hematopoisis.
1. Mengembalikan Defisiensi seluler
Sitokin telah digunakan untuk mengobati defisiensi seluler yang
disebabkan oleh khemoterapi atau radioterapi, dengan memberikan faktor
pertumbuhan (misal G- atau GM-CSF). Pengobatan dengan faktor
pertumbuhan hematopoitik ini, meningkatkan rekonstitusi alarm keadaan
garis penurunan sel hematopoitik.
2. Pengobatan Imunodefisiensi
Sitokin juga telah digunakan untuk mengobati penyakit imunodefisiensi,
dengan meningkatkan aktivasi sel T. Beberapa sitokin telah digunakan
dengan hasil klinik yang bervariasi, yaitu : EL-2, IFN-gamma, dan TNFalfa.
3. Pengobatan Kanker
Pasien penderita kanker juga dapat memanfaatkan sitokin dalam terapi
tumor yang menggunakan sel LAK (lymphokine-activated killer). Dengan
cara kultur, sel NK atau sel T sitotoksik dengan penambahan konsentrasi
tinggi IL-2, menurunkan sel efektor dengan aktivitas anti-tumor yang
potensial.
Juga telah dicoba penggunaan antibodi untuk menetralkan aktivitas
sitokin pada pengobatan kanker tertentu. Hal yang mudah dicapai dengan
leukemia sel, memberikan semangat untuk mencoba dengan antibodi
native maupun antibodi yang dikonjugasi dengan toxin. Pada satu subset
leukemia, leukemia sel T pada orang dewasa, antibodi terhadap DL-2R
rantai alfa (anti-CD25, juga dikenal sebagai anti-Tac), telah
memperlihatkan induksi respon terapeutik pada pasien yang ketiga yang
diberi pengobatan.
4. Pengobatan Penyakit Inflamatori Kronis
Ada bukti bahwa beberapa tanda dan simtom rematoid artritis dapat
dikontrol secara biologik (analog antibodi atau reseptor) yang
menetralkan aktivitas sitokin proinflamatori, seperti TNF-alfa. Antagonis
sitokin DL-IRa juga berguna dalam pengobatan respon inflamatori kronis
dengan mencegah aktivasi sel T helper. Hal yang sama, untuk klon
bentuk larut reseptor IL-1, telah memperlihatkan aksinya sebagai inhibitor
sitokin untuk menghambat aktivasi sel T helper.
5. Pengobatan Pasien Transplan
Antibodi telah digunakan secara luas untuk investigasi dalam
transplantasi organ, baik sebagai profilaksis maupun terapetik untuk
membalikkan penolakan. Terapi dengan anti-IL-2R (CD25), telah
digunakan sebagai bagian regimen terapi imunosupresif untuk pasien
dengan transplan ginjal. Telah pula dilakuakn pada hewan uji,
kemungkinan penggunaan IL-1R dan IL-IRa untuk menghambat aktivasi
sel T helper dalam merespon aloantigen.
6. Pengobatan Alergi
Sifat fiingsional sel Th2, dan khususnya peran sitokin spesifik yang
diproduksinya (misalnya EL-4, IL-13) dalam produksi IgE, memberi kesan,
bahwa terapi dengan sitokin tersebut atau reseptomya, merupakan hal
yang efektif untuk pengobatan alergi.
 Kesimpulan

Sitokin adalah protein dengan berat molekul rendah, nonantigen-spesifik

yang memperantarai interaksi seluler yang terlibat dalam sistem imun,
inflamatori, dan hematopoitik.
2. Sitokin memperlihatkan sifat pleiotropik dan redundansi, dan seringkali
sinergis atau antagonis dengan sitokin lainnya.
3. Sitokin mempunyai waktu kehidupan yang pendek dan aksinya lokal atau
pada sel yang sama yang mensekresinya (autokrin), pada selk yang lain
(parakrin), atau, seperti hormon, secara sistemik (endokrin).
4. Sitokin mempunyai aktivitas fungsional yang luas, seperti:
1) meregulasi respon imun spesifik
2) memfasilitasi respon imun natural
3) mengaktifkan respon inflamatori
4) mempengaruhi migrasi leukosit
5) menstimulasi hematopoisis.
5. Terapi dengan sitokin yang berhubungan, menjanjikan untuk pengobatan
imunodefisiensi tertentu, dalam pencegahan penolakan transplan, dan
pengobatan kanker tertentu.

. Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari
sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, sehingga memiliki
efek pada sel-sel lain.
2. Klasifikasi sitokin bisa dibedakan berdasarkan fungsi , stuktur, dan jenis sel yang
mensekresikanya
3. Bentuk Interleukin terdiri atas interleukin 1 sampai interleukin 36. MIP terdiri atas MIP-1α
dan MIP-1β. TNF terdiri dari TGF-α dan TGF-β. Sedangkan interferon terbagi
atas Interferon alfa (α), Interferon Beta (β) danIFN-γ.
 DAFTAR PUSTAKA

Ambrus JL, Pippin J, Joseph A, Xu C, Blumenthal D, Tamayo A, Claypool K, McCourt D,

Srikiatchatochorn A, Ford RJ (July 1993). "Identification of a cDNA for a human high-
molecular-weight B-cell growth factor" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (13): 6330–4.
Banks WA, Kastin AJ, Gutierrez EG .1994. "Penetration of interleukin-6 across the murine blood–
brain barrier". Neurosci. Lett. 179 (1–2): 53–6.
Bastard J, Jardel C, Delattre J, Hainque B et al. 1999. "Evidence for a Link Between Adipose Tissue
Interleukin-6 Content and Serum C-Reactive Protein Concentrations in Obese
Subjects". Circulation 99 (16): 2219–2222.
Braat H, Rottiers P, Hommes DW, Huyghebaert N, Remaut E, Remon JP, van Deventer SJ, Neirynck
S, Peppelenbosch MP, Steidler L .2006. "A phase I trial with transgenic bacteria expressing
interleukin-10 in Crohn's disease". Clin. Gastroenterol. Hepatol. 4 (6): 754–9.
Cantrell DA and Smith KA .1984. "The interleukin-2 T-cell system: a new cell growth
model". Science 224 (4655): 1312–6.
Febbraio MA, Pedersen BK .2005. "Contraction-induced myokine production and release: is skeletal
muscle an endocrine organ?". Exerc Sport Sci Rev 33 (3): 114–119.
Fry TJ, Mackall CL . 2002. "Interleukin-7: from bench to clinic". Blood 99 (11): 3892–904.
Gaffen SL . 2009. "Struktur dan sinyal keluarga IL-17 reseptor" . Nat. Rev Immunol 9 (8):. 556-67.
Hedges JC, Singer CA, Gerthoffer WT .2000.. "Mitogen-activated protein kinases regulate cytokine
gene expression in human airway myocytes". Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 23 (1): 86–94
Hershey GK, Friedrich MF, Esswein LA, Thomas ML, Chatila TA .1997. "The association of atopy
with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor". N. Engl.
J. Med. 337 (24): 1720–5.
Ho AS, Liu Y, Khan TA, Hsu DH, Bazan JF, Moore KW .1993. "A receptor for interleukin 10 is
related to interferon receptors". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (23): 11267–71.
Horst Ibelgaufts. 2013. Sitokin Sitokin & cell in online Pathfinder Encyclopedia Versi 31,4
Irving SG, Zipfel PF, Balke J, McBride OW, Morton CC, Burd PR, Siebenlist U, Kelly K .1990.
"Two inflammatory mediator cytokine genes are closely linked and variably amplified on
chromosome 17q". Nucleic Acids Res. 18 (11): 3261–70
Kaliński P, Hilkens CM, Snijders A, Snijdewint FG, Kapsenberg ML .1997.. "IL-12-deficient
dendritic cells, generated in the presence of prostaglandin E2, promote type 2 cytokine
production in maturing human naive T helper cells". J. Immunol. 159 (1): 28–
35. PMID 9200435.
Kawashima I, Ohsumi J, Mita-Honjo K, Shimoda-Takano K, Ishikawa H, Sakakibara S,
Miyadai K, Takiguchi Y .1991.. "Molecular cloning of cDNA encoding adipogenesis inhibitory
factor and identity with interleukin-11". FEBS Lett. 283 (2): 199–202.
Kraich M, Klein M, Patiño E, Harrer H, Nickel J, Sebald W, Mueller TD. 2010. "A modular interface
of IL-4 allows for scalable affinity without affecting specificity for the IL-4 receptor".
Lehrstuhl für Physiologische Chemie II, Theodor-Boveri Institut für Biowissenschaften
(Biozentrum) der Universität Würzburg; Germany
Kuby, Janis; Kindt, Thomas J.; Goldsby, Richard A.; Osborne, Barbara A. .2007. Imunologi Kuby.
San Francisco: WH Freeman.
Lackie , J A. 2010. Dictionary of Biomedicine. Oxford University Press. England
Larry W. Moreland .2004. Rheumatology and immunology therapy: A to Z essentials. Springer.
Maes T, Joos GF, Brusselle GG. 2012. "Target interleukin-4 pada asma. Biol 47 (3):. 261-70
Nogami S, Satoh S, Nakano M, Shimizu H, Fukushima H, Maruyama A, Terano A, Shirataki H
(January 2003). "Taxilin; a novel syntaxin-binding protein that is involved in Ca2+-
dependent exocytosis in neuroendocrine cells". Genes Cells 8 (1): 17–28.
Noguchi M, Nakamura Y, Russell SM, et al. 1994. "Interleukin-2 receptor gamma chain: a
functional component of the interleukin-7 receptor". Science 262 (5141): 1877–80.
Maurer M, von Stebut E .2004. "Macrophage inflammatory protein-1". Int. J. Biochem. Cell Biol. 36
(10): 1882–6.
Paul SR, Bennett F, Calvetti JA, Kelleher K, Wood CR, O'Hara RM, Leary AC, Sibley B, Clark SC,
Williams DA (1990). "Molecular cloning of a cDNA encoding interleukin 11, a stromal cell-
derived lymphopoietic and hematopoietic cytokine". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (19):
7512–6.
Pestka S, Krause CD, Sarkar D, Walter MR, Shi Y, Fisher PB .2004. "Interleukin-10 and related
cytokines and receptors". Annu. Rev. Immunol. 22: 929–79
Ren M, Guo Q, Guo L, et al. 2010. "Polymerization of MIP-1 chemokine (CCL3 and CCL4) and
clearance of MIP-1 by insulin-degrading enzyme". EMBO J. 29 (23): 3952–66.
Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M .1995. "Immunologic self-tolerance
maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of
a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases". J.
Immunol. 155 (3): 1151–64.
Sawa Y, Arima Y, Ogura H, et al. 2009. "Hepatic interleukin-7 expression regulates T cell
responses". Immunity 30 (3): 447–57.
Sims NA, Jenkins BJ, Nakamura A, Quinn JM, Li R, Gillespie MT, Ernst M, Robb L, Martin TJ.
2005. "Interleukin-11 receptor signaling is required for normal bone remodeling.". Journal of
Bone and Mineral Research 20 (7): 1093–102.
Starnes T, Broxmeyer HE, Robertson MJ, Hromas R .2002. "Cutting edge: IL-17D, anggota
baru dari IL-17 keluarga, merangsang produksi sitokin dan menghambat hemopoiesis" .
Journal of Immunology 169 (2): 642-6

Hasheminia, Sayed dkk. 2017. Cytokine Gene Expression in Newly Diagnosed Multiple Sclerosis
Patients. Iran : Tehran Univercity of Medical Sciences (diakses, 19 Desember 2016)

Zvezdanovi, Lilika dkk. 2016. . The Significance Of Cytokines In Diagnosis Of Autoimmune

Diseases. Serbia : Centre of Medical Biochemistry (diakses, 19 Desember 2016)

JM, Dayer ,dkk. 1986. Human recombinant interleukin 1 stimulates collagenase and prostaglandin
E2 production byhuman synovial cells. J Clin Invest (diakses, 19 Desember 2016)

A,Rabinovitch. 1998. An update on cytokines in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes

mellitus. Diabetes Metab Rev ; (diakses, 19 Desember 2016)

MA, Atkinson MA, dkk. 1994. The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J
Med (diakses, 19 Desember 2016)

Soeroso, Admadi. 2007. Sitokin. Fakultas Kedokteran. Surakarta : Universitas Sebelas

Maret (diakses, 19 Desember 2016)

Madonna, Vera. 2015. Kadar Sitokin Interleukin-17 Dalam Serum Pasien Psoriasis Dan
Hubungannya Dengan Keparahan Penyakit. Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin
FK Universitas Sumatera Utara/RSUP Haji Adam Malik Medan. (diakses, 19 Desember
2016)

Djamal, N.Z. 1999. Peran Sitokin dalam Patogenesis Berbagai Kelainan Mukosa Mulut. Jurnal
Kedokteran Gigi Universitas Indonesia (diakses, 19 Desember 2016)

CF, Verge. 1996. Prediction of type 1 diabetes in first--degree relatives using a combination of
insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes (diakses, 19 Desember 2016)

VK , Kuchroo, dkk. 2002. Cytokines and Autoimmune Diseases. Humana Press Inc. Totowa, NJ
(diakses, 19 Desember 2016)