ItuNE W ENGL A ND JOUR NA L Dari OBAT

ARTIKEL ASLI

Novel channelopathy di paru

arteri Hipertensi
Lijiang Ma, MD, Ph.D., Danilo Roman-Campos, Ph.D., Eric D. Austin, MD,
Mélanie Eyries, Ph.D., Kevin S. Sampson, Ph.D., Florent Soubrier, MD,
Ph.D., Kelautan Germain, M.Sc., David-Alexandre Trégouët, Ph.D., Alain
Borczuk, MD, Erika Berman Rosenzweig, MD, Barbara Girerd, Ph.D., David
Montani, MD, Ph.D ., Marc Humbert, MD, Ph.D., James E. Loyd, MD,
Robert S. Kass, Ph.D., Dan Wendy K. Chung, MD, Ph.D.

ABSTRAK

LATAR BELAKANG
Hipertensi arteri paru Adalah penyakit Yang menghancurkan DENGAN Angka Dari Departemen of Pediatrics (LM, EBR,
WKC), Farmakologi (DR-C, KSS, RSK.),
Kematian Yang Tinggi. KASUS Fa-milial hipertensi arteri paru biasanya ditandai
Dan Patologi (AB), Columbia University
DENGAN Transmisi dominan auto-somal DENGAN Mengurangi penetrasi, Dan Medical Cen-ter, New York; Departemen of
beberapa KASUS keluarga memiliki penyebab genetik Yang TIDAK diketahui. Pedi-atrics (EDA) dan Obat-obatan (JEL),
Vanderbilt University Medical Center,
Nashville; Genetika Departemen, Rumah
METODE Sakit Pitié-Salpêtrière, Bantuan Pub-lique-
Kami mempelajari Sebuah Keluarga di mana beberapa ANGGOTA memiliki paru arteri Hôpitaux de Paris (APHP), Institut Nasional
hyperten-sion Tanpa Mutasi diidentifikasi hearts shalat Satu gen Yang diketahui de la Santé et de la Recherche Médicale
(INSERM), dan Université Pierre et Marie
Berlangganan DENGAN penyakit, termasuk BMPR2, ALK1, ENG, SMAD9, Dan Curie (UPMC) Unité Mixte de Recherche en
CAV1. Tiga ANGGOTA Keluarga Yang belajar DENGAN sepenuh exome sequencing. Santé (UMRS) 956, Institut
Cardiometabolism dan Gizi (ICAN) (ME,
Pasien Tambahan DENGAN Keluarga ATAU idiopatik hipertensi arteri paru disaring
FS); dan INSERM-UPMC UMRS 937, ICAN
untuk review Mutasi PADA gen Yang diidentifikasi PADA Seluruh exome sequencing. (MG, D.-AT) - semua di Paris; dan APHP,
* Semua varian diekspresikan hearts COS-7 sel, Dan fungsi fungsi Saluran dipelajari Département Hospitalo-Universi-taire Thorax
Inovasi (DHU TORINO), Service de
DENGAN analisis patch-clamp.
Pneumologie, Hôpital Bicêtre; Université
Paris-Sud, Laboratoire d'Excel lence en
HASIL Recherche sur le obat et Inovasi
Kami mengidentifikasi Sebuah Novel heterozigot missens varian c.608 G → A Thérapeutique (LERMIT); dan INSERM
UMRS 999 - semua di Le Kremlin-Bicêtre,
(G203D) di KCNK3 (gen encoding Saluran kalium subfamili K, ANGGOTA 3) Perancis (BG, DM, MH). Permintaan cetak
sebagai Kandidat gen penyakit-caus-ing hearts Keluarga. Lima Tambahan varian ulang iklan-gaun Dr Chung di Departemen
missens heterozigot di KCNK3 Beroperasi Tbk diidentifikasi PADA 92 Pasien Ilmu Kesehatan Anak, Columbia Uni-hayati
Medical Center, 1150 St. Nicholas Ave.,
Yang TIDAK Berhubungan DENGAN Keluarga hipertensi arteri paru Dan 230 New York, NY 10032, atau wkc15 @
Pasien DENGAN idiopatik hipertensi arteri paru. Kami digunakan hearts silico alat columbia.edu.
bioinformatika untuk review memprediksi bahwa SEMUA Enam Novel vari-Semut Drs. Ma dan Roman-Campos
akan merusak. Studi elektrofisiologi Saluran menunjukkan bahwa SEMUA Mutasi kontribusi sama untuk artikel ini.

missense Penyanyi mengakibatkan hilangnya fungsi fungsi, Dan Penurunan Arus N Engl J Med 2013; 369: 351-61.
kalium-saluran diperbaiki Oleh penerapan fosfolipase inhibitor ONO-RS-082. DOI: 10,1056 / NEJMoa1211097
Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society.

KESIMPULAN
Studi kami mengidentifikasi asosiasi gen baru, KCNK3, dengan keluarga dan Idio-
pathic hipertensi arteri paru. Mutasi pada gen ini dihasilkan berkurang kalium-
kanal saat ini, yang berhasil diatasi dengan manipulasi farmakologis. (Didanai oleh
National Institutes of Health.)

N ENGL J MED 369; 4 NEJM.ORG JULI 25, 2013 351

The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 27 September, 2018. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 T dia NE W ENGL A ND JOUR NA L dari OBAT

P ULMONARY ARTERI HIPERTENSI IS

penyakit langka yang ditandai dengan tekanan paru-
anggota (dua tamu dan tiga meninggal pada saat
analisis) (Gambar. 1A). Diagnosis hipertensi arteri
paru dikonfirmasi melalui tinjauan medis-record
arteri di-berkerut tanpa adanya penyebab umum dari dan kateterisasi jantung kanan. Informed consent
paru hiper-ketegangan, seperti jantung kronis, paru-
1 tertulis untuk studi genetik diperoleh dari semua
paru, atau penyakit thrombo-emboli. Sebelum
munculnya novel Thera-pai, pasien dengan idiopathic peserta. Studi ini didanai oleh Na-tional Institutes
atau keluarga hipertensi arteri paru memiliki hidup of Health, dan protokol telah disetujui oleh komite
rata-rata diperkirakan 2,8 tahun, dengan 1 tahun, 3 manusia-mata pelajaran yang sesuai. Rincian
tahun, dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun 68%,
2 metode yang disediakan dalam Lampiran
48%, dan 34 %, re-spectively. Namun, meskipun
kemajuan dalam memperlakukan-ment, hipertensi Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini
arteri paru tetap, penyakit yang fatal progresif. Klinis di NEJM.org. DNA dari anggota keluarga telah
presenta-tion bisa spesifik, dan pasien sering ulang diurutkan sebelumnya untuk menetapkan bahwa
ceive diagnosis akhir klinis mereka. Penyebab mereka tidak membawa BMPR2, ALK1, ENG,
hipertensi arteri paru adalah SMAD9, atau mutasi CAV1.
heterogen, dan beberapa kasus familial. Studi Kami menggunakan seluruh exome
genetik Mo-lecular telah menunjukkan bahwa sequencing untuk membandingkan tiga anggota
mutasi pada gen pengkodean morphogenetic tulang
keluarga yang terkena, dengan asumsi mode
reseptor protein tipe II (BMPR2) yang hadir dalam
dominan autosomal dari warisan, dan varian
approxi--kira 70% dari pasien dengan familial
hipertensi arteri paru, serta 10 sampai 25% dari
disaring atas dasar alel fre-quency dalam kontrol
mereka dengan idiopatik arteri paru hyperten- dan diprediksi patogenisitas. Sebuah varian baru
diidentifikasi pada KCNK3 (gen encoding
sion.3-5Hipertensi arteri paru juga dapat terjadi
saluran kalium subfamili K, anggota 3), dan
pada pasien yang membawa mutasi pada gen
Sanger sequencing dari KCNK3 dilakukan pada
encoding aktivin reseptor-seperti kinase 1 (ALK1)
sampel yang diperoleh dari semua anggota yang
dan lebih jarang pada pasien yang membawa
mutasi pada gen pengkodean Endoglin (ENG); tersedia dari keluarga studi untuk menilai
mutasi pada kedua gen diketahui menyebabkan cosegregation dengan penyakit. Untuk
mengidentifikasi mutasi tambahan dan operator
telangiectasia hemoragik herediter.3,6-9 Dalam
mutasi, sampel DNA dari 82 pasien yang tidak
kasus yang jarang terjadi, mutasi pada gen ibu
berhubungan dengan keluarga hipertensi arteri
encoding terhadap decapentaplegic homolog 9
paru dan 230 pasien dengan idiopathic hipertensi
(SMAD9) telah diidentifikasi di pa-tients dengan
arteri paru disekuensing, dan seluruh exome se-
idiopatik arteri paru hyperten-sion.10,11 Kami quencing data dari 10 pasien tambahan familial
sebelumnya diidentifikasi mutasi baru pada gen hipertensi arteri paru ditinjau, untuk mereplikasi
pengkodean Caveolin 1 (CAV1) pada pasien
temuan dalam keluarga awal dan menentukan
dengan baik paru hipertensi arte-rial keluarga atau
frekuensi muta-tions di KCNK3 pada pasien
idiopatik.12 Pada sekitar 25% dari pa-tients dengan dengan keluarga dan idiopatik hipertensi arteri
keluarga paru arteri hyperten-sion, tidak ada paru. Untuk pasien dengan familial paru hy arteri
penyebab genetik diidentifikasi. pertension yang ditemukan memiliki mutasi
Dalam studi ini, kami menggunakan seluruh KCNK3, anggota keluarga lain yang tersedia
exome sequenc-ing untuk mengidentifikasi diuji untuk mengevaluasi segregasi dalam
penyebab novel hipertensi arteri paru dalam keluarga.
keluarga dengan gangguan ini, direplikasi
temuan kami pada pasien dengan baik keluarga PARU-JARINGAN SAMPLING
atau idiopatik hipertensi arteri paru, dan ditandaijaringan paru-paru diperoleh dari paru-paru
kerugian fungsi saluran untuk setiap mutasi. explanted dari dua pasien dengan idiopathic
pulmonary hipertensi arte-rial. Spesimen tetap di
MET HOD S 10% formalin, diproses, tertanam dalam parafin-
sirip, dipotong, dan diwarnai dengan
PESERTA STUDI DAN STUDI GENETIKA
hematoxylin dan eosin, CD31, aktin alpha-otot
Kami mempelajari sebuah keluarga di mana halus, atau faktor von Willebrand, bersama
pulmonary hipertensi arte-rial telah didiagnosa di dengan Verhoeff- van Gieson noda elastis.
lima

352 N ENGL J MED369; 4 NEJM.ORG JULI 25, 2013

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org pada tanggal 27 September, 2018. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Sebuah NOVEL channelopathy DI PARU ARTERI HIPERTENSI

Gambar 1. Silsilah dari Keluarga dengan Familial

A keluarga 1
paru Arteri Hipertensi.
Pemisahan mutasi KCNK3 c.608 G → A (G203D) dalam saya
keluarga indeks (Keluarga 1) (Panel A), c.289G → A (G97R) di 1 2
Keluarga 2 (Panel B), dan c.661G → C (V221L ) di Keluarga 3 60
Kemati 90 Kematia tahu
(Panel C) diindikasikan. Urutan ditampilkan di Panel C adalah an, tahun n, n
urutan untai komplementer. Panah menunjukkan anggota
keluarga yang DNA dianalisis dengan menggunakan seluruh II
exome sequencing. Genotipe keluarga mem-bers ditampilkan di
1 2 3
bawah masing-masing simbol. NM / NM menunjukkan
Usia, 54 Kematian, 69
homozigot non-bermutasi, dan NM / M heterozigot dengan satu tahun Dx, 44 thn thn
salinan mutasi KCNK3. Usia saat ini atau usia saat kematian, Dx, 48
thn Kematian, 46 thn
serta usia saat diagnosis (Dx), di mana berlaku, disediakan NM /
untuk setiap anggota keluarga. Hitam kotak de-catatan yang NM /M NM
CGGCG CGGCG
terkena laki-laki, lingkaran hitam betina terpengaruh, kotak putih CG SEBUAH
laki-laki tidak terpengaruh, dan lingkaran putih betina tidak CG CGGCG

terpengaruh; garis miring mengindikasikan almarhum anggota

22,18 pt 22,18 pt
LEBA LEBA
keluarga.
R R

AKU AKU
AKU

EKSPRESI DAN ANALISIS FUNGSIONAL 1 2 3 4 5 6 7

Dx, 37 Usia, 47 Usia, 53
Dx, 41 Kematia
MANUSIA KCNK3 CHANNEL thn tahun tahun thn Usia, 52 tahun Kematian n
Kematian, 49 Kematian, 48
Kami melakukan analisis fungsional saluran thn thn Dx, 52 thn saat lahir saat lahir
NM /M NM /M NM / NM NM /M NM /M
manusia KCNK3 (hKCNK3) untuk mengevaluasi CGGCGCGGCGCGGCGCGGCGC GGCG
varian ge-netic yang telah diidentifikasi. Muta-tions CG SEBUAH CG SEBUAH CG SEBUAH CG SEBUAH
CG CG CGGCG CG CG
yang direkayasa menjadi hKCNK3 complemen-tary 22,18
DNA (cDNA) dan dinyatakan dengan penggunaan 22,18 pt pt 22,18 pt22.18 pt22.18 pt
LEBA LEBA LEBA LEBA
transfeksi sementara di COS-7 sel. prosedur patch- R R R R LEBAR
clamp Whole-sel yang digunakan untuk mengukur
arus diungkapkan dan tanggapan mereka terhadap B keluarga 2
pH dan agen farmakologis. metode rinci untuk saya
biologis molekul dan elektrofisiologi pejantan-ies 1 2

disediakan dalam Lampiran Tambahan.

II
RE Sult S 1 2 3 4
Usia, 46 Usia, 47
tahun NM / NM tahun NM / NM
WHOLE-exome SEQUENCING Dx, 17 thn
NM /M NM /M
Rata-rata kedalaman urutan cakupan seluruh data TACGGG TACGGG
TAC SEBUAH
yang sequencing -exome adalah 78,7 ×, dengan GG
TAC SEBUAH
GG
87,5% dari wilayah target exome capture cakupan 23.38 pt 23.38 pt
AK
hav-ing lebih dari 20 ×. Kami dihapus vari-semut U
yang memiliki frekuensi alel lebih dari 1% di AK
database didirikan, termasuk dbSNP, yang Genom U
AK
Project 1000, dan National Heart, Lung, and Blood U LEBAR LEBAR
Institute exome Varian Server. Ini meninggalkan 1 2
4719 varian langka atau novel yang hadir dalam Umur, 20
thn NM / NM
setidaknya satu dari tiga anggota keluarga yang Dx, 19 thn
NM /M
terkena dampak. Kami disaring varian ini untuk TACGGG
TAC SEBUAH GG
mengidentifikasi varian heterozigot bersama
dengan tiga anggota keluarga mempengaruhi-ed 23.38 pt
LEBAR
dan yang tersisa dengan 377 Novel varian
nukleotida tunggal (SNVs) dan 6 insersi atau delesi C keluarga 3
(indels). Karena silsilah sug-gested mode dominan saya
autosomal dari inheri-dikan, varian homozigot 1 2
Kematia
dikeluarkan. n,62 tahun Usia, 64 tahun

II

1 2 3
Dx, 29
Usia, 43 tahun thn Kematian, 13 thn
 NM / Kematian, 40 thn R
NM NM /M
AKU
AKU
AKU GCACC GCACC
1 2 GCACC G G ACC
23.38 pt 23.38 pt
LEBAR LEBA

N ENGL J MED 369; 4 NEJM.ORG Juli 25, 2013 353

The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 27 September, 2018. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 T dia NE W ENGL A ND JOUR NA L dari OBAT
Varian kemudian disaring untuk efek patogen
diprediksi dengan menggunakan serangkaian in
silico alat bioinformatika (lihat Lampiran
Supplementa-ry). Sebanyak 19 SNVs dan 5
indels yang diprediksi akan merusak. Dari
jumlah tersebut, varian missens baru, c.608 G →
A (G203D), di KCNK3 diidentifikasi sebagai
kandidat terkuat karena KCNK3 dilaporkan
menjadi penting dalam regulasi tonus pembuluh
13
darah paru pada manusia. Fungsi dari saluran
ini adalah untuk melakukan kalium saat ini,
mempertahankan potensial istirahat membran,
dan mengatur nada vaskular dari arteri paru-
14-16
paru. Atas dasar pemodelan homologic dari
hKCNK3, G203 asam amino terletak di wilayah
pori kedua sangat kekal dari protein, yang sangat
penting untuk fungsi gating dari saluran kalium.
Pemeriksaan dbSNP menunjukkan bahwa tidak
ada varian missens umum (frekuensi alel,> 1%)
di KCNK3.
KONFIRMASI MUTASI THE
analisis segregasi dari c.608 G → Varian di
KCNK3 dilakukan pada semua anggota yang
tersedia dari keluarga indeks (Gambar. 1A).
Terpengaruh Anggota Keluarga II-1 ditemukan
untuk membawa varian, tapi tidak terpengaruh
kakak iparnya (Anggota Keluarga II-3) tidak. Dia
terkena adik (Keluarga Anggota II-2) telah
meninggal pada saat penelitian kami dan tidak
memiliki DNA tersedia untuk pengujian, tetapi
diasumsikan bahwa dia juga telah melakukan
varian, sejak empat anaknya (Anggota Keluarga
III-1, III-2, III-4, dan III-5) semua operator.
Meskipun Keluarga Anggota III-5 awalnya tidak
terpengaruh pada saat perekrutan, ia kemudian
menerima diag-nosis hipertensi arteri paru.
Anggota Keluarga III-2 tetap tidak terpengaruh.
The c.608 G → A KCNK3 varian tidak hadir dalam
sampel DNA dari 100 etnis cocok, tidak
berhubungan, kontrol putih tidak terpengaruh.
SERIES KASUS PASIEN
Kami juga menggunakan seluruh exome
sequencing untuk mempelajari sampel yang
diperoleh dari 10 probands tambahan dari keluarga
dengan keluarga hipertensi arteri paru. Dua Novel
varian KCNK3 heterozigot, G97R dan V221L,
diidentifikasi dalam dua keluarga tersebut. varian
ini dikonfirmasi pada Sanger sequencing dan diuji
pada anggota keluarga yang tersedia dan ditemukan
untuk memisahkan dengan penyakit (Gambar. 1B
dan 1C). Kami disaring sebuah
354 N ENGL J MED 369; 4 NEJM.ORG
The New England Journal of Medicine
tambahan 82 probands yang tidak terkait dari
keluarga dengan keluarga hipertensi arteri paru
dan 230 pasien dengan idiopathic hipertensi
arteri paru untuk mutasi di KCNK3. Di antara
kedua kelompok pasien, kami mengidentifikasi
tiga Novel substitusi asam amino heterozigot:
T8K, E182K, dan Y192C. Lima tambahan vari-
semut semua diprediksi akan merusak. mutasi
KCNK3 ditemukan di 3 dari 230 peserta (1,3%)
dalam kelompok pasien dengan idiopathic
hipertensi arteri paru dan 3 dari 93 peserta
(3,2%) dalam kelompok probands dengan
penyakit familial.
Fenotipe KLINIS CARRIERS MUTASI
Dalam tiga keluarga dengan keluarga hipertensi
ar-terial, dua dari sembilan anggota keluarga
yang mewarisi mutasi KCNK3 tidak memiliki
bukti penyakit, menunjukkan tidak lengkap pen-
etrance. Di antara semua pasien dengan klinis
evi-dence hipertensi arteri paru (famil-ial atau
idiopatik), usia saat diagnosis berkisar 8-44
tahun (Tabel 1). Kedua pasien laki-laki dan fe-
laki yang terpengaruh. Tidak ada pasien
memiliki re-sponse tantangan vasodilator akut.
Tiga pa-tients akhirnya diperlukan transplantasi
paru-paru. Analisis histopatologi untuk satu
pasien yang menjalani transplantasi paru
ditunjukkan pada Gambar 1 dalam Lampiran
Tambahan. Temuan termasuk hipertrofi media
arteri paru otot dan progresif, umum dilatasi
arteri dengan pembentukan lesi plexiform
kompleks.
STUDI FUNGSIONAL MANUSIA KCNK3 CHANNEL
KCNK3 mengkodekan pH-sensitif kalium chan-
17
nel dalam dua -pore superfamili domain. Peran
utama dari saluran KCNK3 adalah untuk
mengontrol potensial membran istirahat di
banyak jenis sel, termasuk manusia paru-arteri
17
sel otot polos, dan untuk berkontribusi arteri
bersantai-asi melalui aksi sel otot polos. saluran
KCNK3 kekurangan tegangan ketergantungan.
Sejajarkan-ment dari saluran KCNK3 dengan
dua-pori saluran domain kalium lainnya
mengungkapkan bahwa sebagian besar mutasi
yang ditemukan dalam penelitian ini terjadi pada
residu dilestarikan yang mungkin penting untuk
fungsi (Gambar. 2).
Untuk menyelidiki konsekuensi dari varian
KCNK3, kami mempelajari efek dari enam
muta-tions yang ditemukan dalam studi genetik
kita
JULI 25, 2013
Download dari nejm.org pada tanggal 27 September, 2018. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Tabel 1. Karakteristik klinis Tujuh Pasien dengan paru Arteri Hipertensi dengan KCNK3 Mutasi. *

keluarga 1 keluarga 1 keluarga 2 keluarga 3

Sebuah NOVEL channelopathy DI PARU ARTERI HIPERTENSI

Anggota Anggota Anggota Anggota
Ciri II-2 III-1 III-1 II-2 pasien 1 pasien 2 pasien 3
Seks Wanita Wanita Pria Wanita Pria Wanita Pria
Usia saat diagnosis (yr) 44 37 19 29 25 38 8
Almarhum pada
.reservedrightsAll.SocietyMedicalMassachusetts2013 © CopyrightusesotherNo.onlyusepersonalFor.201827,

usia saat ini (tahun) Almarhum di 46 49 20 Almarhum pada 40 40 43 20

Pada usia
transplantasi paru-paru Tidak Tidak Tidak Pada usia 33 Pada usia 29 Tidak 15
KCNK3 varian G203D G203D G97R V221L E182K T8K Y192C
Jenis hipertensi arteri paru familial familial familial familial idiopatik idiopatik idiopatik
tekanan paru-arteri rata-rata pada saat
diagnosis 76 62 86 67 101 54 107
(Mm Hg)
2013,25JULI ORG.NEJM 369; 4MEDJENGLN

tekanan atrium kanan pada diagnosis (mm Hg) 18 7 11 7 16 24 3

MedicineofJournalEnglandNewThe

Tekanan kapiler pulmoner di diagnosis 13 10 13 7 15 6 10

(Mm Hg)

Indeks jantung di diagnosis (liter / menit / m2) 2,74 3.16 3.22 2,72 1,73 1,21 2,70
Septemberonorg.nejmfromDownloaded

Paru Indeks resistensi pembuluh darah di

diagnosis 1839 1316 1813 1764 3977 3174 2874
(Dyn · sec · cm-5)
AKU AKU AKU AKU
kelas fungsional NYHA di diagnosis NA NA AKU AKU AKU AKU AKU AKU AKU AKU AKU AKU AKU
Menjawab tantangan vasodilator akut NA NA Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak
aritmia tepat parsial atrial flutter Gelar pertama
.permissionwithout

bundel -cabang atrioventrikular

blok blok; bundle- tepat
blok cabang

* Keluarga 1 anggota II-2 dan III-1, keluarga 2 anggota III-1, dan keluarga 3 anggota II-2 semua menerima diagnosis keluarga hipertensi arteri paru. Pasien 1, 2, dan 3
menerima diagnosis idiopathic hipertensi arteri paru. NA menunjukkan tidak tersedia, dan Heart Association NYHA New York.
355
 T dia NE W ENGL A ND JOUR NA L dari OBAT

Gambar 3 (halaman menghadap).

SEBUAH channel hKCNK3 Kalium
Konsekuensi fungsional dari hKCNK3
Mutasi.
Y192C prosedur patch-clamp Whole-sel yang digunakan untuk
E182K arus menyatakan mea-yakin dan tanggapan mereka
G97R G203D V221L terhadap pH dan agen farmakologis. Panel A
ekstraseluler
ruang menunjukkan Representa-tive pH ketergantungan arus
dalam nonmutant channel (NM) hKCNK3. garis putus-
putus menunjukkan kepadatan arus pada pH 7,4. Untuk
setiap titik, 4 sampai 14 sel dipelajari. Kurva padat
Sel
selaput menunjukkan yang terbaik cocok untuk nilai-nilai dosis-
respons. Arus diukur pada 60 mV dan dinormalisasi
untuk saat ini diukur pada pH 10,4. Panel B
menunjukkan jejak arus pada pH 7,4 untuk saluran
T8K nonmutant hKCNK3 dan T8K, G97R, E182K, Y192C,
G203D, dan mutan V221. kerapatan arus diukur
NH2 sebagai picoamperes per picofarad (pA / pF). Untuk
semua jejak saat ini, skala vertikal
sitoplasma
10 pA / pF Dan Skala Adalah horisontal 20 mV. inset
COOH
menunjukkan Protokol jalan (Yaitu, Langkah tegangan
ATAU Landai). Garis putus-putus Vertikal mewakili
B
sebelumnya Saat ini di
T8K G97R 60 mV. Panel C menunjukkan Ringkasan hasil temuan
KCNK3: MKRQNVR TLA-10 ------------- AITVITTIGYGHAAPSTDG105 digambarkan hearts panel B, * Menurut Mutasi. Panel D
KCNK5: MVDRQPLLTS -10 ------------- AATVITTIGYGNVAPKTPA 110 menunjukkan com-parison ANTARA Saluran hKCNK3
KCNK9: MKRQNVR T LS-10 ------------- AITVITTIGYGHAAPGTDA 105 nonmutant homozigot Dan Saluran heterozigot
KCNK15: MRRPSVRAAG -10 ------------- AITVITTIGYGHAAPGTDS 105
menggabungkan Y192C, G203D, ATAU mutan V221L
KCNK1: MLQSLAGSSC-10 ------------- ASTVLSTTGYGHTVPLSDG 129
PADA pH 7,4. Untuk SETIAP Titik, 7-25 sel dipelajari.
Dalam Panel C Dan D, Data Yang ditampilkan sebagai
E182K Y192C G203D V221L sarana; T bar menunjukkan Kesalahan standar.
Tanda Bintang menunjukkan P <0,05 untuk review
PERBANDINGAN ANTARA Saluran hKCNK3
nonmutant Dan masing-masing mutan.

KCNK3:AFSHYE-HWTFFQAYYYCFITLTTIGFGDYVALQKDQALQTQPQYV 221 Mutasi heterozigot, kami also

KCNK5: VFMVTE-GWNYIEGLYYSFITISTIGFGDFVAGVNPSANY-HALYR 224
KCNK9: AFSQCE-EWSFFHAYYYCFITLTTIGFGDYVALQTKGALQKKPLYV
Coex-ditekan nonmutant Dan
221 mutan hKCNK3 chan-
KCNK15: AFSHFE-GWTFFHAYYYCFITLTTIGFGDFVALQSGEALQRKLPYV
221
KCNK1: VFSVLEDDWNFLESFYFCFISLSTIGLGDYVPGEGYNQKF-RELYK
246

Gambar 2. Topologic Analisis Manusia KCNK3 (hKCNK3) Channel dan

Urutan Penyelarasan dengan Anggota lain dari Channel Keluarga KCNK.
Panel A menunjukkan analisis topologic saluran hKCNK3, menunjukkan
posisi dari mutasi yang diidentifikasi dalam studi ini. Panel B menunjukkan
keselarasan dari urutan asam amino dari KCNK3 dengan tiga anggota
asam-sensitif lain dari saluran keluarga KCNK dan KCNK1. Posisi mutasi
ditunjukkan dengan berbagai warna. COOH menunjukkan C-terminal.

Saluran hKCNK3. Saluran Nonmutant Dan

Semua Saluran mutan diuji untuk review pH sen-
sensitifitas untuk review mengkonfirmasi
Identitas mereka sebagai Saluran hKCNK3.
Ketergantungan pH Dari Saluran hKCNK3
nonmutant ditunjukkan PADA Gambar 3A. *
Semua mutan Yang diuji mengakibatkan
hilangnya fungsi fungsi PADA fisiologis pH
(7,4) JIKA dinyatakan Saja, Suatu Kondisi Yang
mensimulasikan Ekspresi homozigot PADA
Manusia (Gambar. 3B Dan 3C). Howev-er,
KARENA doa-pori-domain kalium chan-Nels
16
Merakit sebagai dimer dan Pasien membawa
nel cDNA untuk review mensimulasikan Ekspresi PADA Pasien beberapa, TAPI TIDAK SEMUA, mutan
heterozy-gous. Untuk Percobaan Penyanyi, kami memilih Tiga penyakit Berlangganan. Ditunjukkan PADA
Mutasi Yang terletak di Daerah Yang BERBEDA Dari Saluran Gambar 4 Adalah contoh Dari Rekaman
Dan menemukan bahwa Mutasi pejantan-ied (Y192C, G203D, sebelumnya Saat ini DENGAN ONO-RS-082
Dan V221L) Mengurangi kepadatan Arus ketika coexpressed (10 M) Dan Tanpa ONO-RS-082 untuk review
DENGAN Saluran nonmutant, dibandingkan DENGAN Ekspresi Saluran nonmutant Dan mutan hKCNK3
Saluran hKCNK3 nonmutant Saja (Gambar. 3D). (Gambar. 4A) Serta Kerapatan Arus (di 60 mV)
Sejumlah Senyawa, termasuk phos-pholipase A2 inhibitor sebelumnya, selama, Dan Penghasilan kena
ONO-RS-082, Telah Terbukti untuk review mengaktifkan pajak penerapan obat (Gambar. 4B). Efek mapan
18 obat dirangkum hearts Gambar 4C. Hasil
nonmutant hKCNK3 chan-Nels. Mencari Google Artikel
menunjukkan peningkatan Yang Kuat di
demikian, kami berusaha untuk review menentukan apakah obat nonmutant hKCNK3 Saat Penghasilan kena
Penyanyi Mampu menyelamatkan Saluran activ-dasarkan di pajak Aplikasi Dari ONO-RS-082 Dan
hKCNK3 Saluran mutan hearts Penelitian inisial. Kami
menemukan Pemulihan sebelumnya Saat ini untuk review

356 N ENGL J MED 369; 4 NEJM.ORG JULI 25, 2013

The New England Journal of Medicine

Ambil Dari nejm.org PADA Tanggal 27 September, 2018. Untuk PENGGUNAAN Pribadi Saja. TIDAK lain using Tanpa Izin.
Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Sebuah NOVEL channelopathy DI Paru ARTERI Hipertensi

A pH Ketergantungan Sekarang di Nonmutant hKCNK3 Saluran

1.0

0,8
NormalizedCurrent

0,6

0,4

0,2

0.0
5 6 7 8 9 10

pH

B Jejak sebelumnya Saat ini untuk review Mutant Dan Nonmutant hKCNK3 Saluran
60 mV

NM
-80 mV 20 mV
50 ms
-120 mV E182K

Y192C

T8K G203D

G97R V221L

-120 -60 0 60 -120 -60 0 60

mV mV

C PERBANDINGAN Mutant DENGAN Saluran Nonmutant D PERBANDINGAN homozigot Nonmutant

Saluran DENGAN Mutan heterozigot
50 50
(+ / +) (+/-)
Saat ini (pA /
Sebelumnya

40 40
Saat ini (pA / pF)
pF)

Sebelumnya

30 30

20 20 *
*
10 * 10
* * *
* * * *
*
0 0
NM T8K G97R E182K Y192C G203D V221L NM Y192C G203D V221L

N ENGL J MED 369; 4 NEJM.ORG JULI 25, 2013 357

The New England Journal of Medicine
Ambil Dari nejm.org PADA Tanggal 27 September, 2018. Untuk PENGGUNAAN Pribadi Saja. TIDAK lain using Tanpa Izin.
Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 T dia NE W ENGL A ND JOUR NA L Dari OBAT
meningkatkan kepadatan arus ke tingkat yang
sama dengan yang terlihat dalam saluran
nonmutant untuk dua saluran mutan (T8K dan
E182K) tetapi tidak saluran mutan ketiga
(G203D).
DIS C US SION
Kami menggunakan seluruh exome sequencing
untuk mengidentifikasi asosiasi gen baru,
KCNK3, dengan pul monary arteri hipertensi
dalam keluarga yang memiliki beberapa anggota
yang terkena. Kami juga mutasi identi-fied di
KCNK3 di keluarga lain dengan keluarga
hipertensi arteri paru dan pada pasien dengan
idiopathic hipertensi arteri paru dan
menunjukkan bahwa semua mutasi tersebut
mengakibatkan hilangnya fungsi ion-channel.
Temuan ini menunjukkan bahwa KCNK3
terlibat dalam patogenesis paru ketegangan hiper
arteri.
KCNK3, juga disebut TUGAS-1, milik fam-
ily saluran kalium mamalia yang ditandai dengan
kehadiran empat domain transmem-brane dan
19
dua domain pori per sub-unit. Telah
dilaporkan bahwa saluran kalium ini sensitif
terhadap hipoksia dan memainkan peran dalam
regulasi potensial istirahat membran dan tonus
13-15,20
pembuluh darah paru. Ion chan-Nels
juga memainkan peran penting dalam pembuluh
darah merombak-ing, dan telah mendalilkan
bahwa KCNK3 terlibat dalam regulasi vaskular
merombak-ing dan proliferasi pembuluh darah
abnormal pada pa-tients dengan hipertensi arteri
21
paru dengan mencegah apoptosis. KCNK3 KO
tikus memiliki (meskipun tidak dihapuskan)
22
respon ventila-tory tumpul hipoksia. Analisis
kuantitatif oksigen-sensing dan paru-arteri pres-
sures belum, untuk pengetahuan kita, dilaporkan
di ini tikus mutan. KCNK3 dinyatakan dalam hu-
man paru-arteri sel otot polos, dan knockdown
dari KCNK3 telah terbukti menyebabkan
depolarisasi membran dan mengurangi kalium
13
saat ini. Secara bersama-sama, hasil ini sangat
menyarankan bahwa KCNK3 penting dalam
regulasi tonus pembuluh darah paru.
Seperti yang ditunjukkan oleh elektrofisiologi
pejantan-ies kami, varian yang diidentifikasi
dalam penelitian ini adalah seluruh kerugian-of-
fungsi mutasi. Karena saluran KCNK3 tidak
tegangan tergantung dan terbuka pada potensial
negatif, mutasi ini mungkin menyebabkan
depolarisasi potensial membran istirahat, yang
dapat menyebabkan vasokonstriksi pul-monary-
23
arteri. molekul
358 N ENGL J MED 369; 4 NEJM.ORG
The New England Journal of Medicine
Gambar 4 (halaman menghadap).
farmakologis Pemulihan Saluran Mutant
hKCNK3.
Fosfolipase A2 inhibitor ONO-RS-082 telah terbukti
untuk mengaktifkan nonmutant (NM) saluran hKCNK3.
Panel A menunjukkan rekaman perwakilan sebelum
penerapan ONO-RS-082 (garis abu-abu) dan setelah
aplikasi (garis hitam) di saluran hKCNK3 nonmutant dan
mutan. Untuk semua jejak saat ini, skala vertikal adalah
8 pA / pF. Panel B menunjukkan perjalanan waktu
aplikasi obat sebelum (kotak abu-abu), selama
(lingkaran hitam), dan setelah (segitiga abu-abu)
aplikasi. Panah menunjukkan tingkat saat-density
sebelum aplikasi obat. Panel C menunjukkan ringkasan
hasil efek obat non mutan dan saluran hKCNK3 mutan.
bar biru terang mewakili saat sebelum aplikasi obat; bar
biru tua mewakili respon obat maksimal. Data
ditampilkan sebagai sarana; T bar menunjukkan
kesalahan standar. Tanda bintang menunjukkan P <0.
mekanisme hilangnya fungsi mungkin bervariasi
sesuai dengan lokasi mutasi dalam saluran. Satu
mutasi, T8K, adalah di N-termi-nal, bagian dari
saluran yang penting untuk membran
transportasi keluar dari endoplasma re-ticulum
24
melalui interaksi dengan 14 -3-3 pro-teins.
Empat dari mutasi jatuh dalam domain pori di
KCNK3 yang sangat penting untuk sensitivitas
pH dan kalium selektivitas ini keluarga kalium-
25,26
channel. Dua dari muta-tions, G97R dan
G203D, berada di filter selektivitas pori-domain
GXG triplet (di mana X adalah setiap asam
amino) dari KCNK3 (Gbr. 2A) dan mungkin
memiliki efek merusak mereka sebagai akibat
dari perubahan dalam kalium selektivitas. Mutasi
terakhir jatuh di salah satu domain transmembran
yang telah terlibat dengan model struktural
16,26
sebagai impor-tant untuk dimerisasi. Setiap
mutasi kami mengidentifikasi (mungkin kecuali
T8K) jatuh di daerah yang sangat lestari dari
KCNK3 (Gambar. 2B), di-dicating bahwa residu
ini penting untuk sifat biofisik normal dari
saluran KCNK3. Ada paralel dengan temuan
kami dalam studi kalium tegangan-gated (Kv)
saluran pada manusia paru-arteri sel otot polos
dalam down-regulasi saluran Kv telah terlibat
dalam kontraksi diubah dan pro-liferation dalam
sel otot polos di pasien dengan hipertensi paru
27
primer.
Meskipun KCNK3 dinyatakan dalam
beberapa tis-menggugat, termasuk jantung, otak,
dan pankreas, mutasi di KCNK3 yang
diidentifikasi berada as-
JULI 25, 2013
Download dari nejm.org pada tanggal 27 September, 2018. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Sebuah NOVEL channelopathy DI PARU ARTERI HIPERTENSI

SEBUAH Jejak saat ini dengan dan tanpa Obat

Aplikasi B Waktu Kursus Obat Aplikasi
Obat Kontrol
Obat
Kontrol
Mencuci

NM NM
30 pA / pF

T8K T8K
5 pA / pF

E182K E182K
2,5 pA / pF

G203D G203D
7 pA / pF

-120 -60 0 60
mV

C Efek dari obat pada hKCNK3 Saluran

* Kontrol Obat
100
90
*
A
S

p
F
a
a
t

80
i

70
30
60 *
50 N=6
40

20
10 N=5 N=5 N=4
0
NM T8K E182K G203D

sociated hanya dengan arteri paru hyperten-sion 28

di pankreas, dan KCNK1 dinyatakan dalam
pada pasien yang kami pelajari. Temuan ini 29
hati. redundansi ini mungkin menjelaskan
mungkin karena redundansi dalam saluran domain mengapa fenotipe mutasi pada KCNK3 khusus
potassium dua-natrium. KCNK9 dinyatakan dalam untuk hipertensi pulmonal.
otak,13 KCNK5 dan KCNK6 yang melimpah Kami menemukan bahwa fungsi saluran incor-

N ENGL J MED 369; 4 NEJM.ORG JULI 25, 2013 359

The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 27 September, 2018. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 T dia NE W ENGL A ND JOUR NA L dari OBAT

porating KCNK3 mutan dapat diselamatkan
(untuk tingkat variabel, tergantung pada mutasi)
dengan penggunaan fosfolipase inhibitor ONO-
RS-082. Intervensi farmakologis lain mungkin
mengaktifkan KCNK3 juga. Dalam manusia
paru-arteri sel otot polos, KCNK3 dapat acti-
vated oleh treprostinil (a prostasiklin stabil ana-
Logue) melalui AMP siklik (cAMP) fosforilasi -
tergantung dari saluran yang disebabkan oleh
30,31
pro-Tein kinase A (PKA). Penerapan cAMP
analog 8-bromo-cAMP, seorang PKA aktivator
endogen, juga menghasilkan KCNK3 activa-
13
tion. Selain itu, KCNK3 telah ditunjukkan
untuk menengahi vasokonstriksi yang
32
disebabkan oleh endotelin 1, dan penerapan
spesifik Rho kinase inhibitor Y-27632 dapat
menipiskan endotelin-1-in-teknya KCNK3
33
penghambatan. Dengan demikian, penelitian
kami sug-gests mekanisme baru yang potensial
untuk intervensi therapeu-tic oleh farmakologi
meningkatkan arus melalui KCNK3 pada pasien
dengan pul-monary hipertensi arteri.
Hal ini juga mungkin bahwa pada pasien dengan
pulmo-nary hipertensi arteri, variasi dalam fungsi
KCNK3 mungkin menjadi faktor yang lebih luas
berlaku risiko (atau pengubah penyakit sekunder)
yang tidak disebabkan oleh mutasi pada KCNK3.
Ada preseden untuk konsep ini, karena BMPR2
expres-sion berkurang dalam paru-paru pasien
dengan id-iopathic hipertensi arteri paru yang tidak
memiliki mutasi BMPR2.34 Selain itu, studi
sebelumnya dari saluran Kv mendukung con-
kecuali bahwa bahwa ekspresi atau fungsi saluran
Kv diubah pada pasien dengan idiopatik pulmo-
nary hipertensi arteri, dan disfungsional aktivitas
Kv-channel dapat berkontribusi untuk devel-
ngunan atau ketekunan hipertensi arteri paru.35
Dalam sebuah studi tikus dengan tipe liar saluran
Kv, terapi aktivasi Kv-channel berguna dalam
pengobatan didirikan pul-monary hipertensi arteri
tanpa adanya variasi genetik yang dikenal di
saluran Kv.36 Dengan demikian, sasaran terapi
KCNK3 dapat memperoleh manfaat
ficial untuk pasien dengan paru arteri hiper-
ketegangan yang telah meningkat tonus
pembuluh darah inde-penden status genetik
KCNK3 mereka.
Dalam penelitian kami, dua anggota keluarga
dengan keluarga hipertensi arteri paru yang telah
mewarisi KCNK3 mutasi tidak memiliki bukti
penyakit. anggota keluarga ini mungkin mantan
amples dari penetrasi yang tidak lengkap atau
penyakit akhir-onset yang belum dikembangkan.
Bentuk genetik lain dari hipertensi arteri paru
memiliki penetrasi yang tidak lengkap, dan
penyakit ini berkembang pada berbagai usia.
Agaknya, ada pengubah genetik, lingkungan, atau
perkembangan lain yang dalam konser dengan
disfungsi KCNK3 menentukan apakah atau kapan
hipertensi arteri paru akan berkembang.
Mengidentifikasi orang asymptom-ATIC yang
secara genetik berisiko menyediakan kesempatan
potensial untuk intervensi dini dan pengobatan jika
terapi yang efektif yang tersedia.
Kesimpulannya, pada pasien dengan baik
keluarga atau idiopatik hipertensi arteri paru,
kami telah mengidentifikasi mutasi pada
KCNK3 saluran kalium yang mewakili penyebab
mekanis novel hipertensi arteri paru.
Didukung oleh hibah (R01 HL060056, P01 HL072058, K23
HL098743, dan R01 HL 56.810) dari National Institutes of
Health dan Vanderbilt Klinis dan Translational Science Awards
hibah (UL1 RR024975) dari Pusat Nasional untuk Penelitian
Sumber Daya. Pendanaan untuk Grand Peluang exome Sequenc-
ing Project (GO-ESP) diberikan oleh hibah (RC2 HL-103.010,
RC2 HL-102.923, dan RC2 HL-102.924) dari National Heart,
Lung, dan Blood Institute (NHLBI). Exome sequencing per-
dibentuk melalui hibah (RC2 HL-102.925 dan RC2 HL-102.926)
dari NHLBI.
Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang
tersedia dengan teks penuh artikel ini di NEJM.org.
Kami berterima kasih kepada keluarga untuk kontribusi
mereka untuk penelitian ini; Lisa Wheeler dari Vanderbilt
University, Nashville, untuk koordinat-ing pendaftaran studi dan
akuisisi sampel untuk pasien dan keluarga; Nicole Mallory, Laura
Brenner, Patricia Lanzano, Julia Wynn, Robyn Retak, dan Jane
Morse untuk mengkoordinasikan studi pasien dan merujuk pasien
ke studi di Columbia Univer-sity, New York; dan David
Montani, Xavier Jais, Olivier Sitbon, dan Gérald Simonneau
untuk mengkoordinasikan studi pasien di Perancis Rujukan Pusat
parah Hipertensi Paru, Bantuan Publique-Hôpitaux de Paris,
Université Paris-Sud, Inserm U999, Le Kremlin-Bicêtre,
Perancis.

REFERENSI

1. Satuan Tugas untuk Diagnosa dan
Pengobatan Hipertensi Paru dari European
Society of Cardiology (ESC) dan
European Respiratory Society (ERS)
disahkan oleh International Society of
Jantung dan Paru Transplantasi (ISHLT).
Pedoman diagnosis dan memperlakukan-
ment hipertensi pulmonal. Eur Respir J
2009; 34: 1219-1263.
2. D'Alonzo GE, Retak RJ, Ayres SM, et
Al. Kelangsungan hidup pada pasien
dengan primer hipertensi pul-monary:
hasil dari calon registry na-tional. Ann
Intern Med 1991; 115: 343-9.
3. Girerd B, Montani D, Coulet F, et al.
hasil klinis hipertensi arteri paru pada
pasien membawa ACVRL1 (ALK1)
mutasi. Am J Respir Crit Perawatan Med
2010; 181: 851-61.
4. Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al.
Familial utama paru hyperten-sion (gen
PPH1) disebabkan oleh mutasi pada
morphogenetic protein tulang gen recep-
tor-II. Am J Hum Genet 2000; 67: 737-44.
5. Machado RD, Eickelberg O, Elliott
CG, et al. Genetika dan genomik dari pul-
monary hipertensi arteri. J Am Coll
Cardiol 2009; 54: Suppl: S32-S42.
6. McAllister KA, Grogg KM, Johnson

360 N ENGL J MED 369; 4 NEJM.ORG JULI 25, 2013

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org pada tanggal 27 September, 2018. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Sebuah NOVEL channelopathy DI PARU ARTERI HIPERTENSI

DW, et al. Endoglin, sebuah TGF-beta
mengikat protein sel endotel, adalah gen
untuk keturunan haemorrhagic jenis
telangiecta-sia 1. Nat Genet 1994; 8: 345-
51.
7. Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA,
et al. Mutasi pada gen aktivin reseptor-
seperti kinase 1 di herediter haemor-rhagic
jenis telangiectasia 2. Nat Genet 1996; 13:
189-95.
8. Abdalla SA, Pece-Barbara N, Vera S,
et al. Analisis ALK-1 dan Endoglin pada
bayi baru lahir dari keluarga dengan
keturunan hemoragik telangiectasia tipe 2.
Hum Mol Genet 2000; 9: 1227-1237.
9. Harrison RE, Flanagan JA, Sankelo
M, et al. analisis molekuler dan fungsional
mengidentifikasi ALK-1 sebagai penyebab
utama dari hipertensi pulmonal yang
berhubungan dengan
telangiectasia hemoragik herediter. J Med
Genet 2003; 40: 865-71. [Ralat, J Med
Genet 2004; 41:. 576]
10. Shintani M, Yagi H, Nakayama T, Saji
T, Matsuoka R. A mutasi nonsense baru
SMAD8 terkait dengan hipertensi ar-terial.
J Med Genet 2009; 46: 331-7.
11. Nasim MT, Ogo T, Ahmed M, et al.
karakterisasi genetik molekuler Smad
molekul sinyal di hipertensi arteri paru.
Hum Mutat 2011; 32: 1385-9.
12. Austin ED, Ma L, LeDuc C, et al.
Seluruh sequencing exome untuk
mengidentifikasi gen baru (Caveolin-1)
terkait dengan hipertensi arteri paru
manusia. CIRC Cardiovasc Genet 2012; 5:
336-43.
13. Olschewski A, Li Y, Tang B, et al.
Im-pakta dari TUGAS-1 dalam sel otot ar-
tery halus paru manusia. CIRC Res 2006;
98: 1072-1080.
14. Hartness ME, Lewis A, Searle GJ,
O'Kelly saya, Peers C, Kemp PJ.
Dikombinasikan antisense dan
farmakologis pendekatan-es melibatkan
hTASK sebagai O saluran napas (2)
penginderaan K channel (+). J Biol Chem
2001; 276: 26.499-508.
15. Osipenko ON, Evans AM, Gurney AM.
Peraturan potensi beristirahat dari rab-bit
miosit arteri pulmonalis oleh ambang rendah,
O2-sensing kalium saat ini. Br J Pharmacol
1997; 120: 1461-1470.
16. Czirják G, Enyedi P. Pembentukan
heterodimers fungsional antara
TUGAS-1 dan domain TUGAS-3 dua-pori
subunit saluran po-tassium. J Biol Chem
2002; 277: 5426-32.
17. Patel AJ, Honoré E, Lesage F, Fink M,
Romey G, Lazdunski M. hirup an-estetika
mengaktifkan dua-pori-domain back-
ground K + channel. Nat Neurosci 1999;
2: 422-6.
18. Metode pengobatan kondisi asso-
diasosiasikan dengan fosforilasi TUGAS-
1: paten no. 8097650 (http://www.google
.com / paten / US8097650).
19. Reyes R, Duprat F, Lesage F, et al.
Kloning dan ekspresi novel pH-sensitif
domain dua pori K + channel dari ginjal
manusia. J Biol Chem 1998; 273: 30.863-
9.
20. Gurney AM, Osipenko ON, MacMil-
lan D, McFarlane KM, Tate RJ, Kempsill
FE. Dua-pori domain K channel, TUGAS-
1, di arteri paru-paru sel otot polos. CIRC
Res 2003; 93: 957-64.
21. Yu SP, Choi DW. Ion, volume sel, dan
apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA 2000;
97: 9360-2.
22. Trapp S, Aller MI, Wisden W, Gourine
AV. Peran TUGAS-1 (KCNK3) saluran
dalam kontrol chemosensory pernapasan. J
Neurosci 2008; 28: 8844-50.
23. Gardener MJ, Johnson IT, Burnham
MP, Edwards G, Heagerty AM, Weston
AH. Bukti fungsional dari peran dua-pori
saluran domain kalium dalam mesenterika
tikus dan arteri pulmonalis. Br J
Pharmacol 2004; 142: 192-202.
24. Zuzarte M, Heusser K, Renigunta V, et
al. lalu lintas intraseluler dari K + channel
TUGAS-1 dan TUGAS-3: Peran N- dan C-
ter-minal menyortir sinyal dan interaksi
dengan 14-3-3 protein. J Physiol 2009; 587:
929-52.
25. Yuill KH, Stansfeld PJ, Ashmole I,
Sut-Cliffe MJ, Stanfield PR. Selektivitas,
tegangan ketergantungan dan asam
sensitivitas saluran kalium tandem pori
TUGAS-1: kontribusi dari pori-pori do-
listrik. Pflugers Arch 2007; 455: 333-48.
26. Streit AK, Netter MF, Kempf F, et al.
Dua-pori spesifik channel domain kalium
blocker mendefinisikan struktur TUGAS-1
pori-pori terbuka. J Biol Chem 2011; 286:
13.977-84.
27. Yuan XJ, Wang J, Juhaszova M, Gaine
SP, Rubin LJ. gen saluran K dilemahkan
transkripsi di dasar paru hy-pertension.
Lancet 1998; 351: 726-7.
28. Medhurst AD, Rennie G, Chapman
CG, et al. analisis distribusi dua pori
saluran domain kalium manusia dalam
jaringan sistem saraf pusat dan pinggiran.
Otak Res Mol otak Res 2001; 86: 101-14.
29. Gaborit N, Le Bouter S, Szuts V, et al.
Tanda serbi transkrip daerah Dan Jaringan
Spesifik gen Saluran ion Dalam Hati
Manusia non-sakit. J Physiol 2007; 582:
675-93.
30. Moncada S, Gryglewsli R, Bunting S,
Vane JR. Enzim diisolasi Dari Arter-ies
transformasi prostaglandin endoper-
Oksida untuk review zat Yang TIDAK
stabil Yang di-hibits agregasi platelet.
Nature 1976; 263: 663-5.
31. Higenbottam T, Wheeldon D, Wells F,
Wallwork J. Pengobatan Jangka Panjang
Dari pri-mary hipertensi pulmonal
DENGAN con-tinuous epoprostenol
intravena (Prosta cyclin). Lancet 1984; 1:
1046-7.
32. Tang B, Li Y, Nagaraj C, et al. Endo-
Thelin-1 menghambat Latar Belakang
doa-pori domain Saluran TUGAS-1 di
dasar dasar hu-man arteri pulmonalis sel
polos Otot. Am J Respir Sel Mol Biol
2009; 41: 476-83.
33. Seyler C, Duthil-Straub E, Zitron E, et al.
Task1 (K (2P) 3.1) K (+) channel inhibi-tion
oleh endotelin-1 dimediasi melalui Rho
kinase tergantung fosforilasi. Br J Pharmacol
2012; 165: 1467-1475.
34. Atkinson C, Stewart S, Upton PD, et al.
hipertensi pulmonal primer associ-diciptakan
dengan mengurangi paru vaskular mantan
pression tipe II morphogenetic tulang pro-
Tein reseptor. Sirkulasi 2002; 105: 1672-8.
35. Remillard CV, Tigno DD, Platoshyn
O, et al. Fungsi saluran Kv1.5 dan ge-netic
variasi KCNA5 pada pasien dengan
idiopatik arteri paru hyperten-sion. Am J
Physiol Sel Physiol 2007; 292: C1837-
C1853.
36. Morecroft saya, Murray A, Nilsen M,
Gur-ney AM, MacLean MR. Pengobatan
dengan KV7 saluran kalium aktivator flu-
pirtine bermanfaat dalam dua model tikus
independen paru hyperten-sion. Br J
Pharmacol 2009; 157: 1241-9.
Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society.

Istimewa DAN TOPIK AT NEJM.ORG

artikel fitur KHUSUS Halaman di situs Journal (NEJM.org) di Bidang kardiologi, endokrinologi, genetika, penyakit menular,
Nefrologi, pediatri, Dan Banyak Spesialisasi Medis lainnya. Suami Halaman, Bersama DENGAN koleksi Artikel tentang Topik klinis
Dan non klinis, offers Konten Link Ke Interaktif Dan multimedia Dan fitur baru-baru Penyanyi menerbitkan artikel Serta Bahan Dari
arsip NEJM (1812-1989).

N ENGL J MED 369; 4 NEJM.ORG JULI 25, 2013 361

The New England Journal of Medicine
Ambil Dari nejm.org PADA Tanggal 27 September, 2018. Untuk PENGGUNAAN Pribadi Saja. TIDAK lain using Tanpa Izin.
Copyright © 2013 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.