BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1. PATOFISOLOGI HIPERLIPIDEMIA

Kolesterol adalah suatu jenis lemak yang ada dalam tubuh dan dibagi
menjadi LDL, HDL, Total kolesterol dan Trigliserida dari hati, kolesterol di
angkut oleh lipoprotein yang bernama LDL( Low Density Lipoprotein) untuk
dibawa ke sel-sel tubuh yang memerlukan, termasuk ke sel otot jantung, otak dan
lain-lain agar dapat berfungsi sebagaimana mestinya.
HDL (High Densiy Lippoprotein) adalah bentuk Lipoprotein yang
memlliki komponen kolesterol paling sedikit. Dibentuk di usus dan hati, HDL ini
akan menyerap kolesterol bebas dari pembuluh darah, atau bagian tubuh lain
seperti sel makrofag, kemudian membawanya ke hati. VLDL (Very Low Density
Lipoprotein) adalah Lipoprotein yang dibentuk di hati yang kemudian akan
diubah di pembuluh darah menjadi LDL (Low Density Lipoprotein). Bentuk
Lipoprotein ini memiliki kolesterol paling banyak dan akan membawa kolesterol
tersebut ke jaringan seperti dinding pembuluh darah (Jeffry Tenggara, 2008).
Kelebihan kolesterol akan diangkat kembali oleh lipoprotein yang disebut
HDL (High Density Lipoprotein) untuk dibawa kembali ke hati yang selanjutnya
akan diuraikan lalu dibuang ke dalam kantung empedu sebagai asam (cairan)
empedu. LDL mengandung lebih banyak lemak dari pada HDL sehingga ia akan
mengambang di dalam darah. Protein utama yang membentuk LDL adalah Apo-B
(Apolipoprotein-B). LDL dianggap sebagai lemak yang “jahat” karena dapat
menyebabkan penempelan kolesterol di dinding pembuluh darah.
Sebaliknya, HDL disebut sebagai lemak yang “baik” karena dalam
operasinya ia membersihkan kelebihan kolesterol dari dinding pembuluh darah
dengan mengangkutnya kembali ke hati. Protein utama yang membentuk HDL
Apo-a (Apolipoprotein-A). HDL ini mempunyai kandungan lemak lebih sedikit
dan mempunyai kepadatan tinggi sehingga lebih berat.
Konsentrasi kolesterol pada HDL dan LDL atau VLDL lipoprotein adalah
prediktor kuat untuk penyakit jantung koroner. HDL fungsional menawarkan
perlindungan dengan cara memindahkan kolesterol dari sel dan atheroma.
Konsentrasi tinggi dari LDL dan konsentrasi rendah dari HDL fungsional sangat
terkait dengan penyakit kardiovaskuler karena beresiko tinggi terkena
ateroklerosis. Keseimbangan antara HDL dan LDL semata-mata ditentukan secara
genetikal, tetapi dapat diubah dengan pengobatan, pemilihan makanan dan faktor
lainnya (Anonim, 2008).
Tabel 1. Klasifikasi kolesterol total, LDL, HDL dan trigliserida
Jenis Kolesterol Nilai
Kolesterol total
Diinginkan < 200 mg/dL
Cukup tinggi 200-239 mg/dL
Tinggi ≥ 240 mg/dL
Kolesterol LDL
Optimal <100 mg/dL
Jauh atau diatas optimal 100-129
Cukup tinggi 130-159
Tinggi 160-189
Sangat tinggi ≥190
Kolesterol HDL
Rendah <40 mg/dL
Tinggi ≥60 mg/dL
Trigliserida
Normal <150 mg/dL
Cukup tinggi 150-199 mg/dL
Tinggi 200-499 mg/dL
Sangat tinggi ≥500 mg/dL

Seperti yang telah disebutkan diatas lipid memiliki banyak manfaat bagi
tubuh. Namun, apabila terjadi keadaan hiperlipidemia, akan menyebabkan
kelainan metabolism lipid. Kelainan metabolism lipid pada keadaan
hiperlipidemia dapat terjadi pada tapak–tapak produksi atau penggunaan
lipoprotein yang menyebabkan keadaan hipolipoproteinemia atau
hiperlipoproteinemia (Murrey, 2003).

II.2. KLASIFIKASI HIPERLIPIDEMIA

Hiperlipidemia herediter ( hiperlipoproteinemia) adalah kadar kolesterol
dan trigliserida yang sangat tinggi, yang sifatnya diturunkan. Hiperlipidemia
herediter mempengaruhi system tubuh dalam fungsi metabolisme dan membuang
lemak (Balai Informasi Tekhnologi Lipi, 2009). Terdapat 5 jenis
hiperlipoproteinemia yang masing-masing memiliki gambaran lemak darah serta
resiko yang berbeda :
1. Hiperlipoproteinemia tipe I
Disebut juga hiperkilomikronemia familial, merupakan penyakit keturunan
yang jarang terjadi dan ditemukan pada saat lahir. Dimana tubuh penderita tidak
mampu membuang kilomikron dari dalam darah. Anak-anak dan dewasa muda
dengan kelainan ini mengalami serangan berulang dari nyeri perut. Hati dan limpa
membesar, pada kulitnya terdapat pertumbuhan lemak berwarna kuning pink
(xantoma eruptif). Pemeriksaan darah menunjukkan kadar trigliserida yang sangat
tinggi. Penyakit ini tidak menyebabkan terjadi aterosklerosis tetapi bisa
menyebabkan pankreatitis, yang bisa berakibat fatal Penderita diharuskan
menghindari semua jenis lemak (baik lemah jenuh, lemak tak jenuh maupun
lemak tak jenuh ganda).
2. Hiperlipoproteinemia tipe II
Disebut juga hiperkolesterolemia familial, merupakan suatu penyakit
keturunan yang mempercepat terjadinya aterosklerosis dan kematian dini,
biasanya karena serangan jantung. Kadar kolesterol LDLnya tinggi. Endapan
lemak membentuk pertumbuhan xantoma di dalam tendon dan kulit. 1 diantara 6
pria penderita penyakit ini mengalami serangan jantung pada usia 40 tahun dan 2
diantara 3 pria penderita penyakit ini mengalami serangan jantung pada usia 60
tahun. Penderita wanita juga memiliki resiko, tetapi terjadinya lebih lambat. 1 dari
2 wanita penderita penyakit ini akan mengalami serangan jantung pada usia 55
tahun. Orang yang memiliki 2 gen dari penyakit ini (jarang terjadi) bisa memiliki
kadar kolesterol total sampai 500-1200 mg/dL dan seringkali meninggal karena
penyakit arteri koroner pada masa kanak-kanak. Tujuan pengobatan adalah untuk
menghindari faktor resiko, seperti merokok, dan obesitas, serta mengurangi kadar
kolesterol darah dengan mengkonsumsi obat-obatan. Penderita diharuskan
menjalani diet rendah lemak atau tanpa lemak, terutama lemak jenuh dan
kolesterol serta melakukan olah raga secara teratur. Menambahkan bekatul
gandum pada makanan akan membantu mengikat lemak di usus. Seringkali
diperlukan obat penurun lemak.
3. Hiperlipoproteinemia tipe III
Merupakan penyakit keturunan yang jarang terjadi, yang menyebabkan
tingginya kadar kolesterol VLDL dan trigliserida. Pada penderita pria, tampak
pertumbuhan lemak di kulit pada masa dewasa awal. Pada penderita wanita,
pertumbuhan lemak ini baru muncul 10-15 tahun kemudian. Baik pada pria
maupun wanita, jika penderitanya mengalami obesitas, maka pertumbuhan lemak
akan muncul lebih awal. Pada usia pertengahan, aterosklerosis seringkali
menyumbat arteri dan mengurangi aliran darah ke tungkai. Pemeriksaan darah
menunjukkan tingginya kadar kolesterol total dan trigliserida. Kolesterol terutama
terdiri dari VLDL. Penderita seringkali mengalami diabetes ringan dan
peningkatan kadar asam urat dalam darah. Pengobatannya meliputi pencapaian
dan pemeliharaan berat badan ideal serta mengurangi asupan kolesterol dan lemak
jenuh. Biasanya diperlukan obat penurun kadar lemak. Kadar lemak hampir selalu
dapat diturunkan sampai normal, sehingga memperlambat terjadinya
aterosklerosis.
4. Hiperlipoproteinemia tipe IV
Merupakan penyakit umum yang sering menyerang beberapa anggota
keluarga dan menyebabkan tingginya kadar trigliserida. Penyakit ini bisa
meningkatkan resiko terjadinya aterosklerosis. Penderita seringkali mengalami
kelebihan berat badan dan diabetes ringan. Penderita dianjurkan untuk
mengurangi berat badan, mengendalikan diabetes dan menghindari alkohol. Bisa
diberikan obat penurun kadar lemak darah.
5. Hiperlipoproteinemia tipe V
Merupakan penyakit keturunan yang jarang terjadi, dimana tubuh tidak
mampu memetabolisme dan membuang kelebihan trigliserida sebagaimana
mestinya. Selain diturunkan, penyakit ini juga bisa terjadi akibat :
- Penyalahgunaan alkohol
- Diabetes yang tidak terkontrol dengan baik
- Gagal ginjal
- Makan setelah menjalani puasa selama beberapa waktu.
Jika diturunkan, biasanya penyakit ini muncul pada masa dewasa awal.
Ditemukan sejumlah besar pertumbuhan lemak (xantoma) di kulit, pembesaran
hati dan limpa serta nyeri perut. Biasanya terjadi diabetes ringan dan peningkatan
asam urat. Banyak penderita yang mengalami kelebihan berat badan. Komplikasi
utamanya adalah pankreatitis, yang seringkali terjadi setelah penderita makan
lemak dan bisa berakibat fatal. Pengobatannya berupa penurunan berat badan,
menghindari lemak dalam makanan dan menghindari alkohol. Bisa diberikan obat
penurun kadar lemak.(http://www.medicastore.com).

Tabel 2. Klasifikasi Hiperproteinuremia menurut Fredrickson-Levy-Less

Tipe Evaluasi Lipoprotein
I Kilomikron
IIa LDL
IIb LDL + VLDL
III IDL (LD1)
IV VLDL
V VLDL + kilomikron
LDL = low density protein
VLDL = very low density protein
IDL = intermediate-density protein
Tipe I
Tipe I, sangat jarang, dikarakteristik dengan tingginya kilomikron dan trigliserida
di dalam darah. Tipe ini merupakan penyakit genetik karena kekurangan enzim
lipoprotein lipase atau apo C-II yang merupakan kofaktor untuk aktivitas enzim
LPL, sehingga menyebabkan ketidakmampuan pembersihan kilomikron dan
VLDL trigliserida dari darah secara efektif.

Tipe II
Tipe ini ditandai dengan peningkatan LDL yang dapat merupakan kondisi awal
(primer) ataupun kelanjutan (sekunder) dari kondisi hiperlipidemia lainnya.
Hiperlipoprotein primer disebabkan oleh beberapa kondisi genetik, sedangkan
hiperlipoprotein sekunder dapat disebabkan oleh endokrinopati (hipotiroid,
hipopituitari, diabetes melitus) dan biasanya dapat pulih dengan terapi hormon.

Tipe II terdiri atas 2 tipe yaitu hiperlipidemia tipe IIa dan IIb :
1. Tipe IIa, ditandai dengan tingginya kadar LDL di dalam darah tapi kadar
VLDLnya normal. Tipe ini dapat disebabkan beberapa kondisi genetik yaitu
hiperkolesterol familial,defectiv e apolipoprotein B familial, hiperkolesterolemia
poligenik.
2. Tipe IIb, ditandai dengan tingginya kadar LDL dan VLDL, kolesteroldan
trigliserida dalam darah. Tipe ini disebut kombinasi hiperlipidemia familial.
Penyakit ini disebabkan karena meningkatnya produksi hepatik Apo B
(merupakan protein utama pada LDL dan VLDL). Xanthoma pada tipe ini jarang
terjadi, tetapi tipe ini ditandai dengan predisposisi CAD (Coronary Artery
Disease) prematur.

Tipe III
Karakteristiknya yaitu meningkatnya kadar IDL dan VLDL remnant. Tipe ini
terkait dengan abnormalitas pada Apo E (merupakan petanda pengenalan oleh
reseptor -reseptor sel hati untuk menghilangkan kilomikron remnant) dan
ketidaksempurnaan konversi VLDL dalam plasma dan terjadi peningkatan kadar
IDL. Kondisi ini dapat pula terjadi pada hipotiroidisme. Gangguan ini terjadi lebih
awal pada pria dibandingkan pada wanita. Abnormalitas pada toleransi glukosa
dan hiperurikemia dapat terjadi.

Tipe IV
Karakteristiknya yaitu peningkatan kadar trigliserida plasma yang terkandung di
dalam VLDL dan kemungkinan akan berkembang menjadi aterosklerosis. Kondisi
berhubungan dengan abnormalitas toleransi glukosa ( resisten insulin) dan
obesitas. Kadar kolesterol total normal atau meningkat sedangkan kadar HDL
rendah.

Tipe V
Karakteristiknya terjadi peningkatan kadar VLDL dan kilomikron sehingga dapat
disebut sebagai hipertrigliseridemia. Kadar lipoproteinlipase umumnya normal.
Tipe ini merupakan gangguan yang jarang terjadi. Penyebabnya terkadang
dipengaruhi faktor keluarga, terkait dengan ketidaksempurnaan pembersihan
trigliserida eksogen maupun endogen yang tidak sempurna dapat dan ancaman
resiko pancreatitis seumur hidup. Pada beberapa pasien dapat diakibatkan alkohol
dan diabetes.

Hiperlipidemia Sekunder
Hiperlipidemia sekunder merupakan gangguan yang disebabkan oleh
faktor tertentu seperti penyakit dan obat-obatan. Beberapa jenis penyakit
penyebab hiperlipidemia :
1. Diabetus melitus
Penderita NIDDM umumnya akan menyebabkan terjadinya
hipertrigliseridemia. Penyebabnya pada glukosa darah tinggi akan menginduksi
sintesis kolesterol dan glukosa akan dimetabolisme menjadi Acetyl Co A.
Acetyl Co A ini merupakan prekusor utama dalam biosintesis kolesterol.
Sehingga akan menyebabkan produksi VLDL-trigliserida yang berlebihan oleh
 hati dan adanya pengurangan proses lipolisis pada lipoprotein yang kaya
trigliserida.
2. Hipotiroidisme
Pengaruh hipotiroidisme pada metabolisme lipoprotein adalah
peningkatan kadar kolesterol-LDL yang diakibatkan oleh penekanan metabolik
pada reseptor LDL, sehingga kadar-LDL akan meningkat antara 180-250
mg/dL. Di samping itu, bila penderita ini menjadi gemuk kaqrena kurangnya
pemakaian energi oleh jaringan perifer, maka kelebihan kalori ini akan
merangsang hati untuk meningkatkan produksi VLDL-trigliserida dan
menyebabakan peningkatan kadar trigliserida juga.
3. Sindrom nefrotik
Sindrom nefrotik akan menyebabkan terjadinya hiperkolesterolemia.
Hal ini diakibatkan oleh adanya hipoalbuminemia yang akan merangsang hati
untuk memproduksi lipoprotein berlebih.
4. Gangguan hati
Sirosis empedu primer dan obstruksi empedu ekstra hepatik dapat
menyebabakan hiperkolesterolemia dan peningkatan kadar fosfolipid plasma
yang berhubungan dengan abnormalitas lipoprotein, kerusakan hati yang parah
dapat menyebabakan penurunan kadar kolesterol dan trigliserida. Hepatitis akut
juga dapat menyebabkan kenaikan kadar VLDL dan kerusakan formasi LCAT.
5. Obesitas
Pada orang yang obesitas, karena kurangnya pemakaian energi oleh
jaringan perifer akan meyebabkan kelebihan kalori yang dapat merangsang hati
untuk menungkatkan produksi VLDL-trigliserida dan peningkatan trigliserida.
http://www.scribd.com/doc/43372517/Makalah-Farmakoterapi-Hiperlipidemia
 Tabel 3. Penyebab Hiperlipidemia Sekunder (ATP III, 2002)
Penyebab
penyakit Obat-obatan
Hiperkolesterolemia Hipotiroidisme, penyakit hati Progestin, diuretik tiazid,
obstruktif, sindrom nefrotik, glukokortikoid, β-bloker,
anorexia nervosa, intermiten isotretionin, inhibitor
porphyria akut protease,siklosforin,
mirtazapin, sirolimus

Hipertrigliseridemia Obesitas, diabetes melitus, Alkohol, estrogen,

lipodystrophy, sepsis, isotretionin, β-bloker,
kehamilan, hepatitis akut, glukokortikoid, resin asam
lupus erythematosis sistemik. empedu, tiazid,
Monoklonal gammathophy: asparaginase, interperon,
multiple myeloma, lymphoma antijamur golongan Azol,
mirtazopin, steroid
anabolik, sirolimus,
bexaroten

II.3. ETIOLOGI HIPERLIPIDEMIA

Hiperlipidemia biasanya disebabkan oleh :
1) Riwayat keluarga dengan hiperlipidemia
2) Obesitas
3) Diet kaya lemak
4) Kurang melakkuakn olahraga
5) Penggunaan alcohol
6) Merokok sigaret
7) Diabetes yang tidak terkontrol dengan baik
8) Kelenjar tiroid yang kurang aktif
 Sebagian besar kasus peningkatan kadar trigliserida dan kolesterol total
bersifat sementara dan tidak berat, dan terutama merupakan akibat dari makan
lemak. Pembuangan lemak dari darah pada setiap orang memiliki kecepatan yang
berbeda. Seseorang bisa makan sejumlah besar lemak hewani dan tidak pernah
memiliki kadar kolesterol total lebih dari 200 mg/dl, sedangkan yang lainnya
menjalani diet rendah lemak yang ketat dan tidak pernah memiliki kadar
kolesterol total di bawah 260mg/dl. Perbedaan ini tampaknya bersifat genetik dan
secara luas berhubungan dengan perbedaan kecepatan masuk dan keluarnya
lipoprotein dari aliran darah (Balai Informasi Tekhnologi Lipid, 2009

II.4. PEMERIKSAAN DAN DIAGNOSIS

Pemeriksaan fisik harus menggambarkan:
1. Ada atau tidaknya faktor resiko jantung
2. Sejarah penyakit jantung atau gangguan lipid
3. Ada atau tidaknya faktor sekunder hiperlipidemia termasuk pengobatan secara
bersamaan
4. Ada atau tidaknya xantoma, nyeri abdominal, atau sejarah pancreatitis,
penyakit ginjal atau hati, penyakit pembuluh darah perifer, aneorisme aortic
abdominal, atau penyakit pembuluh darah otak (bruits carotid, stroke,
serangan iskemik transient)

II.5. TATALAKSANA TERAPI HIPERLIPIDEMIA

1. Terapi non farmakologi :
Diet rendah kolesterol dan lemak jenuh akan mengurangi kadar LDL.
Olahraga bisa membantu mengurangi kadar kolesterol LDL dan menambah
kadar kolesterol HDL. Biasanya pengobatan terbaik untuk orang-orang yang
memiliki kadar kolesterol dan trigliserida tinggi adalah:
1) Menurunkan berat badan jika mereka mengalami kelebihan berat badan
2) Berhenti merokok
3) Mengurangi jumlah lemak dan kolesterol dalam tubuhnya
4) Menambah porsi olahraga
 5) Mengkonsumsi obat penurun kadar lemak (jika diperlukan)
Jika kadar lemak darah sangat tinggi atau tidak memberikan respon
terhadap tindakan diatas, maka dicari penyebabnya yang spesifik dengan
melakukan pemeriksaan darah khusus sehingga bisa diberikan pengobatan
yang khusus (Balai Informasi Tekhnologi Lipi, 2009).

2. Terapi farmakologi
Tabel. Terapi Farmakologi (Balai Informasi Tekhnologi Lipi, 2009)
Jenis Obat Contoh Cara Kerja
Penyerap asam Kolestiramin Mengikat asam empedu di usus, dan
empedu Kolestipol meningkatkan pembuangan LDL dari
aliran darah
Penghambat Niasin Mengurangi kecepatan VLDL (VLDL
sintesa protein merupakan prekursos dari LDL)
Penghambat HMG Adrenalin, Flufastatin Menghambat pembentukan kolesterol,
Koenzim-A Lovastatin dan meningkatkan pembuangan LDL dari
reduktase Vlavastatin aliran darah
Sinvastatin
Derivat asam fibrat Klofibrat Meningkatkan pemecahan lemak
Fenofibrat
Gemfibrosil

1. Niasin (asam nikotinat)

Asam nikotinat mempunyai kemampuan menurunkan lipid yang luas,
tetapi penggunaaan dalam klinik terbatas karena efek samping yang tidak
menyenangkan. Mekanisme kerja: pada dosis dalam gram, niasin (NYE a sin)
merupakan vitamin larut air, menghambat lipolisis dengan kuat dalam jaringan
lemak-penghasil utama asam lemak bebas yang beredar. Hati umumnya
menggunakan asam lemak dalam sirkulasi sebagai precursor utama untuk
sintesis triasilgliserol. Karena itu, niasin menyebabkan penurunan sintesis
triasilgliserol yang diperlukan untuk produksi VLDL (lipoprotein densitas
sangat rendah). Lipoprotein densitas rendah (LDL, lipoprotein kaya
kolesterol) berasal dari VLDL dalam plasma. Karena itu, reduksi VLDL juga
mengakibatkan penurunan konsentrasi LDL plasma. Dengan demikian, baik
triasilgliserol (dalam VLDL) dan kolesterol (dalam VLDL dan LDL) dalam
plasma menjadi rendah. Selanjutnya, pengobatan dengan niasin akan
meningkatkan kadar kolesterol-HDL (HDL merupakan karier kolesterol yang
“baik”). Selanjutnya, dengan meningkatkan sekresi aktivator plasminogen
jaringan dan merendahkan fibrinogen plasma, niasin dapat mengubah
beberapa disfungsi sel endotel penyebab thrombosis yang ada kaitannya
dengan hiperkolesterolemia dan aterosklerosis.
Penggunaan dalam terapi : niasin merendahkan kadar plasma kolesterol dan
triasilgliserol. Karena itu, obat ini berguna pada pengobatan
hiperlipoproteinemia tipe II b dan IV, dengan VLDL dan LDL naik. Niasin
juga diguanakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia lain yang berat, sering
dengan kombinasi antihiperlipidemia lain. Selain itu, obat ini merupakan obat
antihiperlipidemia paling poten untuk meningkatkan kadar HDL plasma.
Farmakokinetik : niasin diberikan per oral. Zat ini diubah dalam tubuh
menjadi nikotinamid yang dimasukkan dalam kofaktor nikotinamid adenine
dinukleotida (NAD). Niasin adalah derivat nikotinamid dan metabolit lain
dikeluarkan dalam urin. Nikotinamid sendiri tidak menurunkan kadar lipid
dalam plasma.
Efek samping : efek samping niasin yang paling menonjol adalah kemerahan
pada kulit (disertai perasaan panas yang tidak nyaman) dan pruritus.
Pemberian aspirin sebelum minum niasin mengurangi rasa panas yang diantar
oleh prostaglandin. Beberapa pasien juga mengalami mual dan sakit pada
abdomen. Asam nikotinat menghambat sekresi tubular asam urat dan karena
itu mudah terjadi hiperurisemia dan pirai. Telah dilaporkan adanya gangguan
toleransi glukosa dan hepatotoksisitas.
2. Fibrat-Klofibrat dan Gemfibrozil
Obat-obat tersebut merupakan derivat asam fibrat dan keduanya
mempunyai mekanisme kerja yang sama. Gamfibrozil dalam klinik telah
menggantikan klofibrat karena kematian akibat klofibrat lebih tinggi.
Kematian tersebut tidak ada hubungannya dengan penyebab kardiovaskular
tetapi lebih ganasan atau komplikasi pasca kolesistektomi dan pankreasitis.
Mekanisme kerja : Kedua obat menyebabkan penurunan trigliserol plasma
dengan memacu aktifitas lipase lipoprotein, sehingga menghidrolisis
triasilgliserol pada kilomikron dan VLDL, sehingga dapat mempercepat
pengeluaran partikel-partikel ini dari plasma. Penelitian pada hewan
menunjukkan bahwa fibrat dapat menyebabkan penurunan kolesterol plasma
dengan menghambat sintesis kolesterol dalam hati dan meningkatkan ekskresi
biliar kolesterol ke dalam feses. Fibrat juga merendahkan kadar fibrinogen
plasma.
Penggunaan Terapi : Fibrat digunakan dalam pengobatan
hipertrigliseridemia, menyebabkan penurunan yang signifikan pada kadar
triasilgliserol plasma. Klofibrat dan gamfibrozil berguna dalam mengobati
hiperlipidemia tipe III (disbetalipoproteinemia), dengan penumpukan partikel
lipoprotein densitas sedang (IDL). Pasien dengan hipertrigliseridemia (tipe
IV) (VLDL meningkat) atau penyakit tipe V (peningkatan VLDL dan
kilomiron) yang tidak responsif dengan diet atau obat lain dapat mengambil
manfaat obat-obat ini.
Farmakokinetik : Kedua obat diabsorpsi sempurna setelah dosis oral.
Klofibrat mengalami esterifikasi menjadi asam klofibrat yang aktif terikat
pada albumin dan tersebat luas seluruh jaringan tubuh. Untuk gamfibrizil
secara luas menyebar ke seluruh tubuh dan terikat pada albumin
juga.Keduanya mengalami biotransformasi sempurna dan dikeluarkan dalam
urin sebagai konjugat glukuronida.
 Efek samping
a. Efek Gastrointestinal
Efek samping paling umum adalah gangguan pencernaan ringan. Efek
samping akan berkurang dengan berkembangnya terapi.
b. Litiasis
Karena obat-obat ini meningkatkan ekskresi kolesterol biliar,terdapat
predisposisi untuk pembentukan batu empedu.
c. Keganasan
Pengobatan dengan kolifibrat telah menyebabkan sejumlah keganasan-terkait
dengan kematian.
d. Otot
Miositis atau peradangan otot polos dapat terjadi dengan kedua obat sehingga
pelemahan otot atau nyeri otot harus dievaluasi. Meskipun jarang, pasien
dengan insufisiensi ginjal mengandung resiko. Miopati dan rhabdomiolisis
telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan gamfibrozil dan
lovastatin bersamaan.
e. Interaksi Obat
Kedua fibrat bersaing dengan antikoagulan kumarin dalam pengikatan pada
protein plasma, sehingga meningkatkan efek antikoagulan sepintas. Karena itu
kadar protrombin perlu dimonitor jika pasien meminum kedua obat ini.
f. Kontraindikasi
Keamanan obat-obat ini pada ibu hamil atau menyusui belum jelas.
Seharusnya obat-obat ini tidak digunakan pada pasien dengan kelainan fungsi
hati atau ginjal atau pasien dengan penyakit kandung empedu.

3. Resin pengikat asam empedu : kolestiramin dan kolestipol

Mekanisme kerja: kolestiramin dan kolestipol adalah resin pertukaran
anion yang terikat pada asam dan garam empedu bermuatan negatif dalam usus
halus. Kompleks resin atau asam empedu ini dikeluarkan melalui feses,
sehingga mencegah asam empedu kembali ke hati melalui sirkulasi
enterohepatik. Berkurangnya konsentrasi asam empedu menyebabkan hepatosit
 meningkatkan konversi kolesterol ke asam empedu, menyebabkan suplai
senyawa ini baik kembali, sebagai komponen penting empedu. Akibatnya,
konsentrasi kolesterol intraseluler, mengaktifkan hati untuk meningkatkan
ambilan partikel LDL yang mengandung kolesterol, sehingga LDL plasma
turun. Ambilan yang miningkat ini dilakukan melalui upregulasi reseptor LDL
pada permukaan sel.
Penggunaan dalam terapi : resin yang mengikat asam empedu (sering
dikombinasi dengan diet atau niasin) adalah obat-obat pilihan dalam mengobati
hiperlipidemia tipe II a dan II b. kolestiramin juga dapat meringankan pruritus
akibat akumulasi asam empedu pada pasien dengan obstruksi biliar.
Farmakokinetik : kolestiramin dan kolestipol diminum per oral. Karena tidak
larut dalam air dan merupakan molekul yang sangat bessar (berat molekul lebih
dari 106), keduanya tidak diabsorbsi atau dimetabolisme dalam usus.
Sebaliknya semua dikeluarkan dalam feses.
Efek samping :
a) Efek Gastrointestinal : efek samping paling sering adalah gangguan
pencernaan seperti konstipasi, mual dan flatus.
b) Gangguan Absorbsi : absorbsi vitamin larut lemak A,D,E,K dapat
terganggu jika terdapat dosis resin yang tinggi. Absorbsi asam folat dan
askorbat juga dapat berkurang.
c) Interaksi Obat : kolestiramin dan kolestipol mengganggu absorbsi beberapa
obat dalam usus, misalnya tetrasiklin, fenobarbital, digoksin, warfarin,
pravastatin, fluvastatin, aspirin, dan diuretic thiazid. Karena itu, obat-obat
harus diminum 1-2 jam sebelum atau 4-6 jam setelah resin pengikat asam
empedu ini diminum.

4. Inhibitor HMG – CoA reduktase : Lovastatin, praavastatin, simvastatin, dan

fluvastatin
Kelompok antihiperlipidemia yang baru ini menghambat tahap
pertama aktifitas enzim dalam sintesis sterol. Analog dengan struktural
alamia, asam3-hidroksi-3metil Glutarat (HMG), semua obat dalam grup ini
berpacu dalam menghambat hidrosi metil glutaril koenzim A (HMG-CoA
reduktase). Kecuali fluvastati, inhibitor HMG reduktase lainnya merupakan
modifikasi kimia dari senyawa alamia yang terdapat dalam jamur.
Mekanisme Kerja Inhibisi
1. HMG-CoA reduktase
Lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastain adalah analog 3-tatin dan
simvastatin adalah lakton yang dihidrolisis menjadi obat aktif. Pravastatin dan
fluvastatin aktif dengan cara demikian. Karena afinitasnya yang kuat terhadap
enzim, semua efektif berpacu menghambat HMG-CoA reduktase, tahapan
terbatas dalam sintesis kolesterol. Dengan menghambat sintesis kolesterol
denovo-, obat akan menghabiskan simpanan kolesterol.
2. Penurunan reseptor LDL
Penghapusan kolesterol intraseluler menyebabkan sel meningkat jumlah
resepto LDL permukaan sel spesifik yang dapat mengikat dan
menginternalisasikan LDL yang beredar. Sehingga, hasil akhir adalah
penurunana kolesterolplsama karena sintesis berkurang dan peningkatan
katabolisme LDL. Inhibitor HMG-CoA reduktase, seperti kolestiramin , dapat
meningkatkan kadar HDL plasma pada beberapa pasien sehingga
menurunkanresiko mendapatkan penyakit PJK. Penurunan triasilgliserol juga
terjadi sedikit.
3. Penggunaan Dalam Terapi
Obat-obat ini efektif dalam menurunkan kadar kolesterol plasma pada semua
jenis hiperlipidemia. Namun pasien yang homozigot untuk penyakit
hiperkolesterolemia kekurangan reseptor LDL dan oleh karenanya
mendapatkan keuntungan sedikit dari obat-obat ini. Perlu diperhatikan bahwa
meskipun proteksi diberikan karena pengurangan kadar kolesterol, kira-kira ¼
pasien yang diobati dengan obat ini masih menderita masalah koroner. Karena
itu diperlukan strategi tambahan seperti diet, latihan, atau obat tambahan perlu
diberikan.
Farmakokinetik: pravastatin dan fluvastatin hamper seluruhnya dapat
diabsorbsi setelah pemberian oral; dosis oral lovastatin dan simvastatin
 diabsorbsi 30-50%. Pravastatin dan fluvastatin adalah obat aktif langsung,
sedangkan lovastatin dan simvastatin harus dihidrolisis menjadi asam. Karena
ekstraksi first pass, kerja utama obat-obat ini pada hati. Semua mengalami
biotransformasi, beberapa produk masih tetap aktif. Ekskresi terjadi terutama
melalui empedu dan feses, tetapi pengeluaran melalui urin juga terjadi. Waktu
paruh berkisar antara 1,5-2 jam.
Efek samping :
a) Hati : kelainan biokimiawi fungsi hati telah terjadi dalam penggunaan
inhibitor HMG-CoA reduktase. Karena itu, sangat diperlukan menilai
fungsi hati dan mengukur kadar serum transaminase secara periodic.
Semua akan kembali normal jika obat dihentikan.
b) Otot : miopati dan rhabdomiolisis (disintegrasi atau disolusi otot) jarang
dilaporkan. Dalam beberapa kasus, pasien biasanya menderita insufisiensi
ginjal atau mengambil obat seperti siklosporin, itrakonazol, eritromisin,
gemfibrosil atau niasin. Kadar keratin kinase plasma harus diperiksa
secara teratur.
c) Interaksi obat : inhibitor HMG-CoA reduktase juga meningkatkan kadar
kumarin. Sehingga, penting untuk sering mengevaluasi waktu protrombin.
d) Kontra indikasi : obat-obat ini merupakan kontraindikasi bagi ibu hamil
atau menyusui. Obat-obat ini tidak boleh digunakan pada anak-anak atau
remaja.

Terapi Obat Kombinasi

Kadang-kadang perlu memberikan 2 antihiperlipidemia untuk
mendapatkan penurunan kadar lipid plasma yang signifikan. Sebagai contoh, pada
hiperlipidemia terapi II, pasien sering diobati dengan kombinasai niasin ditambah
obat pengikat asam empedu, seperti kolestiramin. Kombinasi inhibitor HMG-CoA
reduktase dengan zat pengikat asam empedu juga telah menunjukkan manfaat
dalam menurunkan kolesterol LDL.
 Tabel . Efek Terapi Obat Lipid dan Lipoprotein
Obat Mekanisme Efek Lipid Efek Lipoprotein Keterangan
Aksi
Cholestyramine, Naiknya Turunnya Turunnya LDL Permasalahan
colestipol, katabolisme kolesterol akibat komplikasi,
colesevam LDL, ikatan dengan
turunnya beberapa obat
Absorpsi golongan asam
kolesterol,
Niacin Turunnya Turunnya Turunnya Masalah dengan
LDL, sintesis trigliserida VLDL,LDL,HDL penerimaan pasaien,
VLDL dan kombinasi yg baik
kolesterol dengan resin
obat,menyebabkan
hepatotoksik yang
rendah
Probucol Naiknya Turunnya Turunnya LDL Menurunnya HDL,
bersihan LDL kolesterol dan HDL efikasi dengan
menghambat
oksidasi LDL dan
fasilitator bolak
balik kolesterol
Gemfibrozil, Naiknya Turunnya Turunnya VLDL, Menyebabkan
fenofibrate, bersihan trigliserida LDL dan naiknya kolesterol,
clofibrate VLDL dan dan HDL rendahnya lDL
turunnya kolesterol akibat HDL,
sintesis Gemfibrosil
VLDL menghambat
glukoronidasi oleh
simvastatin,
 lovastatin,
atorvastatin
Lomvastatin, Naiknya Turunnya Turunnya LDL Naiknya aktivitas
pravastatin, katabolisme kolesterol family heterozygote
simvastatin, LDL dan hiperkolestrolemia
fluvastatin, menghambat dengan kombinasi
atrovastatin, sintesis LDL beberapa agen
furvastatin
Ezetimibe Menghambat Turunnya Turunnya LDL Menimbulkan
absorpsi kolesterol reaksi efek samping
koloesterol dan reaksi additive
dan melewati dengan obat lain
saluran
intestinal