Question Based Learning (QBL) 1

Obat Infeksi Golongan Beta Laktam

Obat Infeksi dan Neoplasma - C
YOFI ALIFA
1606877300
Beta-lactam compound
Narrow spectrum, penicillinase susceptible and resistant
Wider spectrum
Cephalosporins
1st generation
2nd, 3rd, 4th generation
Micellaneous
Beta-lactamase inhibitor
Carbapenem
Astreonam
Glicopeptide: Vancomycin, etc
Other cell wall active: Daptomycin, Fosfomycin, Bacitracin, cycloserin

1. Jelaskan obat anti infeksi golongan beta laktam diatas, dan golongan lainnya yang aktif
terhadap dinding sel bakteri, dengan sub bahasan:
a) Struktur kimia
b) Produk dari hidrolisis enzimatik obat golongan beta laktam
c) Prototipe dari setiap sub golongan
d) Mekanisme kerja dan aktivitas antibakterinya
e) Penggunaan klinisnya secara umum
f) Penggunaan klinis pada tatalaksana infeksi saluran pernafasan bagian bawah
(bronkhitis, bronkhiolitis, pneumonia), patofisiologi dan gambaran klinisnya/gejala
g) Toksisitas dan efek samping secara umum
h) Profil farmakokinetik yang perlu diperhatikan
Jawab :
Antibiotik Beta Laktam
Antibiotik beta-laktam memiliki mekanisme aksi menghambat sintesis dari peptidoglikan
dinding sel bakteri. Obat-obat β-laktam termasuk penisilin, sepalosporin, dan karbapenem.
a. Penisilin  penisilin ditemukan oleh Alexander Fleming tahun 1928 dan berasal dari
jamur penicillium notatum

Struktur dasar dari penisilin terdiri dari cincin tiozolidin dan cincin β-laktam. Rantai
samping menentukkan antibakteri dan karakteristik farmakologi.

Dinding sel bakteri terdiri dari peptidoglikan yang tersusun dari rantai glikan, dimana
mengandung residu yang dapat dipergantikan yaitu Nasetilglukosamin (NAG) dan asam N-
asetilmurammat (NAM). Bakteri gram positif memiliki dinding sel dengan ketebalan 50-100
molekul, sedangkan bakteri gram positif hanya 1-2 molekul.

Mekanisme Aksi
Biosintesis peptidoglikan melibatkan 30 enzim bakteri dan terdapat 3 tahap. Tahap pertama,
formasi prekursor di sitoplasma, produk berupa uridine difosfat (UDP)-asetilmuramil-
pentapeptide. Peptida ini diakhiri oleh Dalanil-D-alanin. Tahap dua, UDP-asetilmuramil-
pentapeptide dan UDP-asetilglukosamin berikatan untuk membentuk polimer panjang.
Tahap ketiga adalah penyelesaian cross-link, dengan peptida samping membuang D-alanin.
Enzim transpeptidase membelah ikatan ujung D-alanin-D-alanin dan membentuk ikatan
peptida antara ujung glisin dari penta glisin dan Dalanin.( Brunton, L. (2011). Goodman &
Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, 11th ed (12th ed.). McGraw-Hill
Professional)

Karena golongan β-laktam memiliki gugus ujung D-alanin-alanin, maka dapat menghambat
kerja transpeptidase dengan cara mengikat enzim, melalui ikatan kovalen sehingga
mencegah pembentukan dinding sel

Klasifikasi Penisilin
 Penisilin G dan Penisilin V.
Penisilin G dekat dengan Penicilin V aktif melawan gram positif cocci, tetapi mudah
dihidrolisa penisilinase. Penisilin G dan penisilin V tidak efektif melawan S.aureus.
 Penisilin G memiliki aktivitas melawan gram-positif dan gram-negatif cocci. Meskipun
banyak bakteri yang sebelumnya sensitif sekarang menjadi resisten.
 Penisilinase-resistant penisilin
(methicillin, nafcillin, oxacillin cloxacillin, dan dicloxacillin) kurang poten dalam
aktivitas antimikroba melawan mikroorganisme yang sensitif penisilin G.

• Aminopenisilin.
Agen ini memiliki aktivitas antibakteri yang sama dan spektrum yang luas dari pada
antibiotik yang telah disebutkan. Ampisilin, amoksisilin dan lainnya memiliki aktivitas
antimikroba termasuk gram-negatif mikroorganisme Haemmophilus influenza, E. Coli,
dan Proteus mirabilis. Seringkali diberikan dengan β-laktamase inhibitor seperti
klavulanat atau sulbactam untuk mencegah hidrolisis oleh β-laktamase. Aminopenisilin
juga berperan sebagai bakterisidal untuk bakteri gram negatif dan gram positif.
Perbedaan amoksisilin dan ampisislin terletak dimana amoksisilin lebih cepat diabsorpsi
dan seluruhnya dari saluran GI daripada ampisilin. Spektrum antimikroba amkisislin
mirip dengan ampisilin, dengan pengecualian bahwa amoksisilin kurang efektif daripada
ampisilin dalam melawan shigellosis.
• Antipseudomonal Penisilin.
Aktivitas antimikroba dari carbenicillin dan ticacillin termasuk Pseudomonas,
Enterobacter, Proteus sp. Mezlocilin, azlocillin dan piperacilin memiliki aktivitas
antimikroba yang sangat baik untuk berbagai isolat Pseudomonas, lebsiella, dan
mikroorganisme gram-negatif tertentu. Piperacilin mempertahankan aktivitas dari
ampisilin melawan gram-positif cocci dan L.monocytogenes. (Brunton, L. (2011).
Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, 11th ed (12th ed.).
McGraw-Hill Professional)
Struktur Kimia dan Sifat dari Variasi Penisilin
 Farmakokinetika
Absorpsi Kebanyakan penisilin
diabsorpsi secara cepat melalui
parenteral
Distribusi Secara luas diditribusi ke

seluruh tubuh dan jaringan

Metabolisme Beberapa fraksi dari dosis yang
diberikan mengalami
metabolisme metabolok (<20%
termetabolisme)
Ekskresi (60-90%) Penisilin secara
umum diberikan secara
parenteral dimana dieliminasi
melalui urine dengan waktu
singkat

 Indikasi

o Digunakan untuk mengobati berbagai tipe infeksi yang disebabkan oleh

bakteri (https://www.drugs.com/penicillin.html)
 Efek Samping

o Reaksi alergi berupa ruam kulit, glositis, gangguan pada mulut, demam dan
menggigigil. Reaksi anafilaktik.

o Reaksi toksik dan iritasi lokal: kemerahan pada kulit, iritasi saluran cerna
dan reaksi peradangan pada tempat penyuntikkan
 Kontraindikasi
o Dikontraindikasikan untuk pasien yang hipersensitif terhadap penisilin
b. Sepalosporin  Sepalosporin berasal dari Cephalosporium acremonium pada tahun
1948 oleh Brotzu. Sepalosporin mengandung rantai samping turunan dari D-α-
aminoadipic acid, dimana dikondensasi dengan sistem cincin betalaktam (7-
aminochepalosporanic acid). Senyawa mengandung 7- aminochepalosporanic acid yang
relatif stabil dalam larutan asam dan sangat resisten terhadap penisilinase.
 Mekanisme Aksi

Sepalosporin menghambat sintesis dinding sel (mirip dengan penisilin)

 Klasifikasi Sepalosporin

Klasifikasi generasi berdasarkan fitur umum dari aktivitas antimikroba.

a. First Generation

Memiliki aktivitas yang baik melawan bakteri gram positif namun tidak terlalu aktif
untuk bakteri gram negatif. Agen generasi pertama adalah cefazolin, cephalexin,
cephadrine, cefadroxil. Penggunaan Terapeutik  generasi pertama sangat baik untuk
infeksi kulit dan jaringan lunak karena S.pyrogen dan S. aureus. Dosis tunggal
cefazolin digunakan sebelum operasi merupakan profilaksis pilihan.
b. Second Generation

Aktivitas meningkat dalam melawan mikroorganisme gram-negatif, tetapi kurang

aktif dibandingkan generasi ketiga. Agen generasi kedua adalah cefoxitin, cefotetan,
dan cefmetazone. Penggunaan Terapeutik umumnya telah digantikan oleh generasi
ketiga. Generasi kedua memiliki aktivitas melawan S.pneumonae dibandingkan
dengan generasi krtiga dan ampisilin. Generasi kedua oral dapat digunakan dalam
pengobatan infeksi saluran pernafasan. Dalam situasi dimana bakteri gram negatif
fakultatif dan anaerob terlibat, generasi kedua (cefoxitin dan cefotetan) efektif dalam
infeksi intra-abdominal, penyakit inflamatori pelvic, dan infeksi kaki diabetes.
c. Third Generation

Umumnya kurang aktif daripada generasi pertama dalam melawan cocci gram-
positif, generasi ketiga lebih aktif melawan Enterobacteriaceae. Agen generasi
ketiga adalah ceftazimid dan cefoperazone. Penggunaan Terapeutik  obat pilihan
untuk infeksi serius yang disebabkan oleh Klebsiella, Enterobatacter, Proteus,
Providencia, Serratia, dan Haemophilus spp. Ceftriaxone terapi pilihan untuk
gonore dan penyakit Lyme berat. Cefotaxime dan ceftriaxone digunakan sebagai lini
pertama untu meningitis pada pasien dewasa nonimunokompremi dan anak > 3
bulan (kombinasi dengan vancomisin dan ampisilin)
d. Fourth Generation

Memiliki spektrum yang luas dibandingkan dengan generasi ketiga dan sangat
resisten terhadap β-laktamase. Penggunaan Terapeutik  diindikasikan untk
pengobatan empiris dari infeksi nosocomial
Micellaneous

Beta-lactamase inhibitor

Karbapenem

Antibiotik ini memiliki spektrum aktivitas yang luas dibandingkan antibiotik β-laktam
lainnya.
 Imipenem

Imipenem merupakan turunan dari senyawa yang dihasilkan oleh Streptomyces

cattleya.
 Aktivitas Antimikroba

Imipenem seperti antibiotik β-laktam lain, berikatan dengan PBPs. mengganggu

sintesis dinding sel bakteri dan menyebabkan kematian. Imipenem sangat resistenn
terhadao hidrolisis oleh β-laktamase.

Aktivitasnya sangat baik terhadap berbagai mikroorganisme aerob dan anaerob. Obat ini
biasanya dikombinasikan dengan silastatin agar imipenem tidak didegradasi oleh enzim
dipeptidase di tubuli ginjal. Imipenem-cilastin efektif untuk infeksi saluran urin dan infeksi
pernapasan bawah; infeksi intra- abdominal dan gynecological; dan infeksi kulit, jaringan
lunak, tulang, dna sendi. Imipenem juga digunakan untuk pengobatan empiris untuk infeksi
serius di rumah saki, pasien yang sebelumnya sudah menerima antibiotik β- laktam lain.
Imipenem tidak digunakan sebagai monoterapi untuk infeksi yang disebabkan P.aeruginosa
karena resiko resistensi.
 Farmakokinetik

Imipenem tidak diabsorpsi secara oral, sehingga diberikan secara injeksi. Obat di
hidrolisis secara vepat ooleh dipeptidase yang ditemukan di brush border tubulus proximal
ginjal. Pemberian 500 mg Imipenem secara IV, memberikan kadar puncak dalam plasma
33 µg/ml. Pemberian Kombinasi dengan Cilastatin, 70% imipenem recovery dalam urin
sebagai obat aktif. Sehingga, dosis kombinasi pada pasien rena insufficiency harus
dilakukan. Waktu paruh Imipenem dan Cilastatin 1 jam.

 Efek Samping

 Mual, muntah (1-20%)

 Seizure (1,5%) tertama ketika dosis tinggi diberikan pada pasien dengan CND lesi
dan insufisiensi ginjal.

 Hipersensitifitas untuk pasien yang alergi β-laktam

 Meropenem

Merupakan derivat dimetilkarbamoil pirolidin dan tienamisisn. Berbeda dengan

imipenem, obat ini tidak dirusak oleh enzim dipeptidase sehingga tidak perlu
dikombiaskan dengan silastatin. secara umum efek toksiknya sama dengan imipenem,
hanya obat ini tidak dilaporkan memiliki efek samping kejang. Aktivitas sama seperti
imipenem, tetapi sedikit lebih baik melawan bakteri gram negative, Pseudomonas
imipenem resistant P. aeruginosa, namun aktivitas rendah melawan bakteri gram positif

 Ertapenem

Memiliki waktu paruh lebih lama dibangingkan dengan Imipenem dan Meropenem
sehingga dapat diberikan sekali sehari. Aktivitas inferior melawan P. aeruginosa dan
 Acinetobacter spp. Tidak dihidrolisis oleh dehidropeptidase di ginjal. Diindikasikan
untuk infeksi intra-abdominal pelvic infection
 Aztreonam
Aztreonam merupakan derivat monobaktam.

 Mekanisme Kerja : Aztreonam menghambat sintesis dinding sel kuman,

berinteraksi dengan Penicillin binding protein dari mikroorganisme Menyebabkan
perubahan bentuk filamen, pembelahan sel terhambat dan mematikan kuman
tersebut. Aktivitas Antimikroba melawan bakteri gram negative
(Enterobacteriaceae dan P. aeruginosa) tetapi tidak bakteri gram positif.
 Farmakokinetik
Diadministrasi secara IV atau IM. Pemberian 1 g aztreonam secara infus selama
30 menit mencapai puncak pada plasma darah 90-164 µg/ml. Sekitar 56%
aztreonam dalam darah terikat pada protein plasma, obat ini didistribusi luas ke
berbagai jaringan dan cairan tubuh.

Siklik Peptida

Siklik peptida merupakan polipeptida dengan rantai yang membentuk struktur cincin siklik.
Siklisasi gugus N ke C (head-to-tail) adalah pembentukan ikatan amida antara amino dan
karboksil terminal. Terdapat banyak senyawa peptida siklik yang aktif secara biologis
terbentuk dengan cara siklisasi head to tail, contohnya adalah vancomycin yang memiliki
aktivitas antibakteri.
a. Vancomycin

Vancomycin termasuk antibiotik glikopeptida yang diproduksi oleh Streptococcuus

orientalis. Dalam melawan bakteri, vancomycin utamanya aktif untuk bakteri gram positif
seperti Streptococcus aureus.

 Mekanisme Kerja

Vancomycin menghambat polimerisasi atau reaksi transglikosilasi pada sintesis

dinding sel bakteri dengan berikatan pada D-alanyl-D-alanine terminal dari unit prekursor
dinding sel yang terikat pada pembawa lipidnya dan memblok ikatannya dengan polimer
glikopeptida sehingga menghambat pembentukan sintesis dinding sel bakteri.

 Farmakokinetika
Antibiotik vancomycin memiliki sifat absorbsi buruk untuk rute oral,
sedangkan untuk parenteral, harus melalui intravena. Sekitar 30% vancomycin
terikat pada protein plasma. Waktu paruh yang dimiliki sekitar 6 jam dan
sekitar80% vancomycin diekskresikan melalui urin.

 Efek Samping

Efek samping yang mungkin terjadi antara lain reaksi hipersensitivitas (ruam pada
kulit, demam, menggigil, anafilaksis), takikardi, hipotensi, kerusakan pendengaran
 Dosis
Penggunaan vancomycin sebagai antibiotik oleh pasien Dewasa sebanyak 30 – 45
mg/kg per hari dalam 2-3 dosis terpisah. Untuk anak-anak yakni 10-15 mg/kg
setiap 6 jam. Sedangkan untuk newborn yakni 10-15 mg/kg setiap 6 jam.
2. Jelaskan perbedaan bakteri gram positif dan negatif dan implikasinya pada pengobatan anti
infeksi!

Jawab:
Struktur dinding sel bakteri gram negatif
Dinding sel bakteri gram negatif memiliki lapisan peptidoglikan yang tipis (5-10 nm)
dengan komposisi utama membran luar, lipoprotein, dan lipopolisakarida. Membran luar
berfungsi untuk membantu bakteri menempel pada sel dan menyebabkan penyakit.
Lipoprotein berfungsi sebagai penstabil membran luar dan perlekatan pada lapisan
peptidoglikan. Sedangkan LPS terdiri dari lipid kompleks yang disebut lipid A.

Struktur dinding sel bakteri gram positif

Bakteri gram positif memiliki lapisan peptidoglikan yang tebal dan kaku (20-80 nm) dengan
komposisi terbesar teichoic acid, teichuronic acid, dan berbagai macam polisakarida. Asam
teikhoat berfungsi sebagai antigen permukaan pada Gram positif. Letaknya berada antara
lapisan membran sitoplasma dan lapisan peptidoglikan. Peptidoglikan pada bakteri gram
positif hampir mencapai 40 lapisan. pada dinding selnya. Polisakarida dan asam amino pada
lembar peptidoglikan bersifat sangat polar
Perbedaan struktur dinding sel bakteri gram positif dan gram negatif
Pada dasarnya perbedaan paling signifikan antara dinding bakteri gram positif dan negatif
adalah terletak pada ketebalan lapisan peptidoglikannya seperti terlihat pada gambar di
bawah ini. Perbedaan ketebalan peptidoglikan ini lah yang dijadikan sebagai dasar dalam
pewarnaan gram. Bakteri gram negatif memiliki lapisan peptidoglikan yang lebih tipis
dibandingkan dengan bakteri gram positif.
3. Jelaskan pentingnya penggunaan obat carbapenem dan aztreonam

Jawab:

• Golongan Karbapenem
Carbapenems adalah β-laktam yang mengandung cincin β-laktam menyatu dan sistem
cincin beranggota lima yang berbeda dari penisilin yang tidak jenuh dan lebih banyak
mengandung atom karbon daripada atom belerang. Kelas antibiotik ini memiliki
spektrum aktivitas yang lebih luas daripada kebanyakan antibiotik β-laktam lainnya.
Contoh obat dari golongan ini adalah imipenem, meropenem, ertapenem.

• Golongan Aztreonam
Aztreonam (Azactam) merupakan senyawa -lactam (monobactam) yang diisolasi dari
bakteri Chromobacterium violaceum. Aztreonam merupakan derivate monobactam
pertama yang terbukti bermanfaat secara klinis. Aztreonam diindikasikan untuk terapi
tambahan untuk pembedahan dalam pengelolaan infeksi yang disebabkan oleh organisme
yang rentan, termasuk abses, infeksi kulit, dan infeksi permukaan serosa. Aztreonam
efektif terhadap sebagian besar bakteri gram-negative aerobic.

4. Jelaskan mekanisme resistensi bakteri terhadap beta lactam

Jawab:
Mekanisme Resistensi Bakteri terhadap Penisilin dan Sepalosporin
Meskipun semua bakteri dengan dinding sel mengandung PBPs, antibiotik β-laktam tidak
dapat membunuh atau bahkan menghambat semua bakteri karena dapat menjadi resisten
oleh mekanisme myriad. Mikroorganisme dapat resisten secara intrinsik karena perbedaan
struktur dengan PBPs yang menjadi target obat golongan ini. Selanjutnya, rantai sensitif
dapat menjadi resisten akibat berkembangnya beratmolekul besar PBPs dan menurunkan
afinitas antibiotik.
5. Ringkas profil-profil utama setiap golongan dalam skema atau tabel dibagian akhir untuk memudahkan pembelajaran
(tabel/skema dibuat sendiri, bukan copy paste)

Antibiotik β-laktam

Penicillins Cephalosporins Carbapenems Monobactams

Biapenem
Penicillin G
Ertapenem
Penicillin V Doripenem Aztreonam
Methicillin Imipenem Tigemonam
Nafcillin Panipenem Carumonam
Oxacillin Nocardicin A
Cloxacillin 3rd Generation 4th and 5th
1st Generation 2nd Generation Generation
Dicloxacillin Cefaclor
Ampicillin Cefazolin Cefepime
Amoxicillin Cefoperazone
Cefadroxil Cefamandole Cefozopran
Carbenicillin Ceftizoxime
Cephalexin Cefonicid Cefpirome
Ticarcillin Ceftazidime
Cephalothn Cefmetazole Cefquinome
Piperacillin Ceftriaxone
Cephapirin Cefotetan Ceftobiprole
Cefixime
Mezlocillin Cephradine Cefuroxime Ceftaroline
Moxalactam
Cefoxitin Fosamil
Aziocillin