Anaesthesiology Intensive Therapy

Asam traneksamat: tinjauan klinis

William Ng1, Angela Jerath1, 2, Marcin Wąsowicz1, 2
1
Department of Anesthesia and Pain Management, Toronto General Hospital/University
Health Network, Canada
2
Department of Anesthesia, University of Toronto, Canada

Abstrak
Kehilangan darah dan transfusi berkelanjutan berhubungan dengan morbiditas dan
mortalitas utama. Penggunaan antifibrinolitik dapat mengurangi kehilangan darah
pada bedah jantung, trauma, bedah ortopedi, bedah hepar dan transplantasi organ solid,
obstetri dan ginekologi, bedah saraf dan penyakit non-bedah. Bukti efikasi obat ini
telah meningkat selama bertahun-tahun. Asam traneksamat (Tranexamic acid, TXA),
suatu antifibrinolitik analog sintetik lisin, pertama kali dipatenkan pada tahun 1957
dan penggunaannya telah meningkat kontras dengan aprotinin, suatu antifibrinolitik
inhibitor serin protease. Ulasan ini bertujuan untuk membantu dokter perawatan akut
menavigasi melalui bukti klinis yang tersedia tentang terapi TXA, mengembangkan
rejimen dosis yang tepat sambil meminimalkan bahaya, serta memahami cakupan
aplikasi yang luas. Banyak pertanyaan yang masih belum terjawab mengenai efek
klinis TXA lainnya seperti respons antiinflamasi terhadap bypass kardiopulmoner,
risiko kejadian tromboemboli, efek neurologis yang merugikan seperti kejang, dan
morbiditas dan mortalitasnya, yang semuanya memerlukan uji klinis lebih lanjut
tentang penggunaan dan keamanan dalam berbagai pengaturan klinis.

Kata kunci: anestesi, asam traneksamat, antifibrinolitik, konservasi darah

Kehilangan darah dan transfusi berkelanjutan berhubungan dengan morbiditas dan

mortalitas utama [1, 2]. Penggunaan antifibrinolitik dapat mengurangi kehilangan
darah pada bedah jantung, trauma, bedah hepar dan transplantasi organ padat dan
penyakit non-bedah. Bukti efikasi mereka telah meningkat selama bertahun-tahun [3,
4]. Asam traneksamat analog analog lisin (TXA, asam trans-4 aminomethyl
cyclohexane-1-karboksilat), bersama dengan asam e-aminocaproic (e-ACA), pertama
kali dipatenkan oleh S. Okamoto pada tahun 1957 [5]. Banyak pertanyaan yang masih
belum terjawab mengenai efek klinis TXA lainnya seperti respons antiinflamasi
terhadap bypass kardiopulmoner (CPB), risiko kejadian tromboemboli dan efek
neurologis yang merugikan (konvulsan), serta morbiditas dan mortalitas TXA, yang
semuanya memerlukan uji klinis lebih lanjut tentang penggunaan dan keamanannya di
berbagai pengaturan klinis. Oleh karena itu, tinjauan ini bertujuan untuk membantu
dokter perawatan akut menavigasi melalui bukti klinis yang tersedia untuk pengobatan
TXA, mengembangkan rejimen dosis yang tepat sambil meminimalkan bahaya, serta
memahami cakupan aplikasi yang lebih luas [5].

MEKANISME KERJA
TXA adalah antifibrinolitik analog sintetik lisin [6] yang secara kompetitif
menghambat aktivasi plasminogen menjadi plasmin; pada konsentrasi tinggi ia secara
non-kompetitif memblokir plasmin, sehingga TXA menghambat disolusi dan
degradasi gumpalan fibrin oleh plasmin. Pengikatan TXA ke plasminogen adalah 6
hingga 10 kali lebih kuat dari e-ACA [7]. TXA telah terbukti meningkatkan
pembentukan trombus dengan cara yang tergantung dosis pada model hewan, berbeda
dengan aprotinin, yang menghambat pembentukan trombus [8].
Bukti dari berbagai penelitian menunjukkan bahwa TXA menghambat aktivasi
trombosit yang diinduksi plasmin selama sirkulasi ekstrakorporeal, seperti bypass
kardiopulmoner (cardiopulmonary bypass, CPB) yang digunakan dalam bedah
jantung [9-12]. Ada beberapa faktor yang menyebabkan perdarahan setelah CPB, dan
fibrinolisis adalah salah satu dari sedikit yang dapat dikurangi dengan intervensi
farmakologis. TXA juga mengurangi perdarahan berlebihan setelah CPB dengan
beberapa mekanisme lain. Pertama, interaksi plasmin-platelet mengarah pada
pelepasan ADP-granula selektif dari platelet, yang dipicu oleh kontak permukaan
platelet dengan sirkuit ekstrakorporeal. Soslau et al. [13] menemukan bahwa konten
granula ADP trombosit padat pada pasien yang diberikan TXA pra-CPB lebih tinggi
dibandingkan dengan pasien yang diberikan TXA pasca-CPB, dengan hubungan yang
kuat dengan kehilangan darah. Para peneliti yang sama memperkirakan EC50
(setengah konsentrasi efektif maksimal) dari TXA yang diperlukan untuk inaktivasi
agregasi platelet yang diinduksi plasmin selama CPB adalah ≤ 15 μg mL-1 in vitro;
aktivasi trombin trombosit juga dihambat oleh inhibisi plasmin-TXA pada reseptor
trombosit. Dengan demikian, orang dapat menyimpulkan bahwa ada beberapa jalur
yang menjelaskan pelestarian fungsi trombosit oleh TXA selama CPB.

Kedua, TXA mungkin melemahkan respons inflamasi dan ketidakstabilan

hemodinamik pada pasien yang menjalani CPB. Hiperfibrinolisis mungkin
memainkan peran penting dalam respons inflamasi ini. Dalam uji coba terkontrol
secara acak (RCT) dari 50 pasien yang menjalani CPB, TXA berkurang secara
signifikan beberapa marker biokimia dari respon inflamasi [14]: IL-6, produk
pemisahan fibrin, creatine-kinase (CK) dan inhibitor aktivator plasminogen. Pasien
yang menerima TXA telah mengurangi insiden respons inflamasi dan syok vasoplegik,
lebih sedikit jam penggunaan norepinefrin (1,2 vs 25,4 jam) dan lebih sedikit jam
ventilasi mekanik (6,5 vs 12 jam) dalam perawatan intensif setelah CPB. Dalam RCT
yang lebih besar, IL-6 memiliki hubungan langsung dengan suhu, D-dimer, troponin
I, CK, dan asam laktat setelah CPB [15]. Selain itu, pemberian TXA pasca-CPB
tambahan secara signifikan mengurangi risiko relatif (RR 2.5) dari respons inflamasi
dibandingkan dengan dosis TXA pra-CPB saja.

Ketiga, hiperfibrinolisis berkontribusi terhadap koagulopati pada trauma dan memiliki

insiden sekitar 15% [16]. Pada trauma, kerusakan jaringan menyebabkan pelepasan
aktivator plasminogen jaringan yang disebabkan oleh iskemia jaringan dan cedera
endotel [17]. Pengujian di tempat perawatan dengan rotational tromboelastometry
memungkinkan identifikasi cepat pasien dengan hiperfibrinolisis dalam trauma -
keadaan yang terkait dengan gangguan INR yang lebih besar, fibrinogen yang lebih
rendah dan tingkat kematian yang lebih tinggi [18, 19] bila dibandingkan dengan
fibrinolisis fisiologis. Penggunaan TXA pada trauma dengan demikian memiliki
justifikasi fisiologis, tetapi diagnosis hiperfibrinolisis sangat penting sebelum memulai
pengobatan.

Terakhir, ada interaksi yang menguntungkan dari TXA dengan desmopresin: jika
aktivitas fibrinolitik desmopresin melalui pelepasan sementara aktivator jaringan
plasminogen [11, 20] dihapuskan dengan persiapan TXA, desmopresin memberikan
efek bermanfaat pada aktivasi trombosit, secara signifikan mengurangi kehilangan
darah pasca bedah dan transfusi [21].

PENGGUNAAN DAN EFFIKASI KLINIS

Tujuan utama TXA adalah pengurangan perdarahan perioperatif dan indikasi transfusi
baik dalam bedah jantung maupun non-jantung. Ada manfaat yang jelas baik dari
perspektif mortalitas-morbiditas dan ekonomi-biaya. Dalam meta-analisis terbaru dari
lebih dari 100 RCT yang mengunakan TXA vs tanpa TXA atau plasebo pada lebih dari
10.000 pasien yang menjalani bedah [22], ada banyak bukti bahwa TXA mengurangi
kemungkinan transfusi sebesar 38%. Selain itu, meta-analisis kumulatif menunjukkan
bahwa bukti ini telah tersedia selama lebih dari 10 tahun. Meskipun penelitian yang
sama menunjukkan bahwa lebih sedikit kematian terjadi pada kelompok TXA (RR
0,61, 95% CI 0,38-0,98), ini menjadi tidak pasti ketika analisis dibatasi pada uji coba
dengan penyembunyian yang memadai. Demikian pula, Ulasan Cochrane tentang efek
antifibrinolitik pada kehilangan darah dan transfusi darah alogenik [3] menemukan
bahwa TXA secara signifikan mengurangi transfusi darah sebesar 39%, mewakili
pengurangan risiko absolut sebesar 18%. Namun, TXA tidak dikaitkan dengan
penurunan mortalitas pada semua bedah.
BEDAH KARDIO

Sejak publikasi temuan oleh Mangano et al. [23] dan Karkouti et al. pilihan
antifibrinolitik dalam bedah jantung telah bergeser dari aprotinin ke TXA dan e-ACA.
Ini karena kekhawatiran bahwa aprotinin dapat mengakibatkan peningkatan risiko
kejadian kardiovaskular atau pembuluh darah otak, serta disfungsi atau kegagalan
ginjal. Dalam analisis kecocokan skor kecenderungan (n = 10.870) pasien yang
berisiko tinggi kehilangan darah dalam bedah jantung, Karkouti et al. [2] melaporkan
peningkatan risiko toksisitas ginjal aprotinin bila dibandingkan dengan TXA dengan
potensi peningkatan mortalitas, sementara kedua antifibrinolitik memiliki efektivitas
hemostatik yang serupa. Selanjutnya, dalam follow up 5 tahun dari pasien (n = 4.374)
yang menjalani bedah CABG [24], Mangano et al. menemukan aprotinin
menyebabkan peningkatan mortalitas dibandingkan dengan kontrol, TXA dan e-ACA.

Penggunaan TXA selanjutnya didorong oleh uji BART [25] (Blood Conservation
Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial) yang diterbitkan oleh Fergusson et
al.[25], yang membandingkan penggunaan aprotinin, TXA dan e-ACA pada pasien
bedah jantung berisiko tinggi. Yang mengkhawatirkan, tingkat kematian 30 hari,
adalah 6% untuk kelompok aprotinin vs 3,9% untuk TXA (RR 1,55) dan 4,0% untuk
e-ACA (RR 1,52); Namun, ada sedikit penurunan risiko perdarahan masif pada
kelompok aprotinin dibandingkan dengan dua analog lisin. Hal ini menyebabkan
penarikan persetujuan FDA dan Health Canada terhadap aprotinin [26]. Di sisi lain,
kritik dari BART telah mencatat bahwa pada subset pasien risiko tinggi, aprotinin
mungkin memiliki profil manfaat / risiko yang lebih baik [27]. Memang, ini didukung
oleh skor kecenderungan (n = 1.544) penelitian yang cocok oleh Karkouti et al. [28]

Pengetahuan tentang efikasi TXA vs kontrol dalam mengurangi kehilangan darah dan
transfusi dalam bedah jantung telah ada selama beberapa dekade [29, 30]. Meta
analisis terbaru mengkonfirmasi gagasan ini. Laporan oleh Henry et al. [31]
menyatakan risiko relatif transfusi darah dengan TXA 0,68 dengan ~ 300 mL darah
disimpan sementara Ngaage et al. [32] melaporkan odds ratio 0,53 dengan ~ 298 mL
darah yang disimpan. Meskipun perbandingan TXA dengan plasebo menunjukkan
pengurangan jumlah bedah berulang yang disebabkan oleh kehilangan darah [3, 32],
sekali lagi manfaat dari berkurangnya jumlah bedah berulang karena kehilangan darah
bahkan lebih meyakinkan dengan aprotinin dosis tinggi [3, 31]. Meskipun TXA kira-
kira 7 kali lebih kuat dari e-ACA, mereka sebanding dalam risiko relatif dan volume
aktual kehilangan darah dalam bedah jantung [3]. Selain itu, TXA tidak menunjukkan
penurunan risiko kematian dalam bedah jantung dalam meta-analisis tersebut.

Sementara protokol BART, rejimen TXA - 30 mg kg-1 dosis inisiasi dilanjutkan 16

mg kg-1 jam-1 infus selama operasi dengan tambahan 2 mg kg-1 dalam rangkaian
berada dalam kisaran dosis tinggi [33, 34] , namun telah banyak diadopsi oleh banyak
sentral bedah jantung sejak penerbitan BART. Penelitian dosis respons awal dalam
bedah jantung oleh Horrow et al. [35] menemukan bahwa dosis inisiasi profilaksis 10
mg kg-1 dengan infus pada 1 mg kg-1 jam-1 adalah optimal, bila dibandingkan dengan
enam dosis inisiasi bertahap dari 2,5 hingga 40 mg kg-1 diikuti infus 0,25 mg hingga
4 mg kg-1 jam-1. Kemudian, beberapa penulis menemukan konsentrasi plasma yang
tidak konsisten [36, 37] dengan rejimen Horrow ketika pengaruh farmakokinetik
sirkuit dan fungsi ginjal pasien dimasukkan dalam analisis. Sebuah RCT baru-baru ini
melaporkan rejimen Horrow terhadap rejimen BART yang lebih tinggi pada pasien
bedah jantung, dan menemukan bahwa meskipun TXA dosis tinggi tidak mengurangi
kejadian transfusi produk darah hingga hari ke 7 (63% dosis rendah vs 60 % dosis
tinggi), lebih efektif daripada TXA dosis rendah dalam menurunkan transfusi (2,5 vs
4,1 U), kehilangan darah (590 vs 820 mL), dan bedah berulang (2,5% vs 6%). Analisis
subkelompok pasien berisiko tinggi dengan terapi antiplatelet ganda atau menjalani
bedah kompleks menunjukkan penurunan insiden transfusi lebih lanjut dan
menunjukkan bahwa TXA dosis tinggi mungkin lebih baik pada kelompok itu.

Banyak pasien yang menjalani bedah jantung menerima aspirin dan / atau clopidogrel
sebelum operasi. Ada bukti bahwa TXA sebagian mengoreksi defek agregasi platelet
yang diinduksi asam arakidonat (aspirin) dan ADP yang diinduksi (clopidogrel) [39]
yang dideteksi oleh multiple electrode aggregometry, pada pasien yang menggunakan
terapi dual-antiplatelet, bersamaan dengan inhibisi trombosit yang diinduksi oleh
plasmin oleh redistribusi dan degradasi reseptor glikoprotein Ib dan IIb / IIIa.

BEDAH KARDIO DAN NON-KARDIO PEDIATRI

Khasiat TXA dalam bedah pediatrik mayor mereproduksi apa yang ditemukan pada
populasi orang dewasa. Dalam metaanalisis lebih dari 2.000 pasien anak yang
menjalani bedah jantung atau skoliosis, penulis tidak menemukan bukti bahwa TXA
lebih rendah dalam pengurangan kehilangan darah vs aprotinin selama 24 jam.
Memang, TXA mengurangi kehilangan darah sebanyak 11 mL kg-1 (95% CI 9 hingga
13 mL kg-1), dan mengurangi transfusi sel darah merah sebanyak 4 mL kg-1 (95% CI
2 hingga 7 mL kg-1). Dalam bedah skoliosis, TXA secara signifikan mengurangi
kehilangan darah sebanyak 682 mL (95% CI 214 menjadi 1.149 mL). Sebuah RCT
baru-baru ini membandingkan TXA dengan kontrol (n = 150) pada pasien anak yang
menjalani bedah jantung [41] menunjukkan pengurangan kehilangan darah tetapi
bukan unit darah yang ditransfusikan pada 24 jam. Demikian pula, penelitian
retrospektif (n = 231) dari pasien anak yang menjalani bedah jantung [42] menemukan
bahwa TXA secara signifikan mengurangi kehilangan darah dan mengurangi jumlah
darah yang ditransfusikan secara intraoperatif, serta pada 48 jam. Selain itu, penulis
menemukan pengurangan jumlah pasien yang membutuhkan transfusi darah (45/103
vs 77/127, P = 0,012) pada 48 jam. Menariknya, kedua penelitian tidak menemukan
perbedaan antara subkelompok sianotik dan akyanotik. Namun, menurut Faraoni et al.
[43] dalam meta-analisis bedah jantung pediatrik dan TXA, ada banyak heterogenitas
dalam data dari RCT: kebijakan transfusi tidak jelas, dengan variabilitas dalam rejimen
dan data tentang efek TXA pada morbiditas dan mortalitas. Namun, para penulis ini
menemukan bahwa pada 848 pasien yang dimasukkan dalam analisis, jumlah sel darah
merah, trombosit dan fresh frozen plasma yang ditransfusikan menunjukkan tren
penurunan antara TXA dan kontrol. Meskipun penelitian farmakokinetik baru-baru ini
pada populasi anak [44, 45] rejimen dosis ideal TXA dalam bedah jantung anak masih
belum diketahui [46]. penelitian in vitro pada neonatus telah menunjukkan konsentrasi
plasma yang lebih rendah secara signifikan (~ 6,5 μg mL-1 vs ~ 17 μg mL-1) yang
diperlukan untuk mencegah hiperfibrinolisis bila dibandingkan dengan orang dewasa
[45]; ini akan menjadi dasar uji klinis masa depan pada rejimen dosis dan
keseimbangan risiko-manfaat.
Faraoni dan Goobie juga melakukan tinjauan sistematis [47] pada penggunaan
antifibrinolitik dalam bedah non-jantung pediatrik dan menyimpulkan bahwa pada
bedah tulang belakang pediatrik (terutama koreksi skoliosis) dan bedah
kraniosynostosis, TXA memang mengurangi kehilangan darah dan indikasi transfusi.
Meta-analisis Cochrane yang lebih tua [48] menemukan antifibrinolitik sebagai kelas
dalam bedah skoliosis mengurangi kehilangan darah sebanyak 426 mL dan jumlah
darah yang ditransfusikan sebesar 327 mL; tidak ada analisis yang dilakukan pada
subkelompok terhadap efek TXA saja. Ada beberapa RCT [49-51] pada penggunaan
TXA dalam bedah skoliosis pediatrik. Dengan demikian, profil keamanan penggunaan
TXA dalam bedah tulang belakang pediatri tetap tidak terselesaikan.

Basta et al. [52] melakukan tinjauan sistematis terpisah pada bedah pediatrik utama
(jantung, tulang belakang dan kraniofasial) dan menemukan bahwa antifibrinolitik
mengurangi kehilangan darah dan volume transfusi, khususnya dalam bedah
kraniofasial. Craniosynostosis bukanlah penyakit anak yang jarang memerlukan
intervensi bedah dini dan berhubungan dengan kehilangan darah yang cukup banyak
[53]. Ada dua RCT TXA vs kontrol dalam bedah craniosynostosis [54, 55]: Goobie et
al. menunjukkan penurunan angka kehilangan darah yang signifikan 54 mL kg-1 dan
penurunan volume darah yang ditransfusikan sebesar 23 mL kg-1; Dadure et al. [55]
menemukan penurunan kebutuhan transfusi sebesar 85% (11 menjadi 1,6 mL kg-1)
intraoperatif dan sebesar 57% (16,6 menjadi 7,2 mL kg-1) pasca bedah. Apalagi,
Goobie et al. [44] menjelaskan rejimen dosis untuk craniosynostosis menggunakan
model dua-kompartemen, menunjukkan pemberian TXA 10 mg kg-1 diikuti oleh infus
5 mg kg-1 jam-1 menghasilkan konsentrasi ambang batas plasma 16 μg mL-1.

BEDAH ORTHOPEDIK
Pengurangan kehilangan darah dalam pembedahan ortopedi sangat penting, terutama
pada bedah arthoplasti pinggul atau lutut dan bedah tulang belakang. Perawatan
farmakologis dengan TXA membuat kemajuan dalam bedah ortopedi. Memang,
penggunaan antifibrinolitik dalam bedah ortopedi didukung oleh meta-analisis oleh
Kagoma et al. [56], yang menemukan pengurangan kehilangan darah, risiko relatif
transfusi (RR 0,52) dan tidak ada peningkatan risiko tromboemboli; dosis TXA yang
diberikan berkisar antara 10−15 mg kg-1. Analisis retrospektif oleh Poeran et al. [57]
mempelajari penggunaan TXA perioperatif pada artroplasti lutut atau pinggul (n =
872.416). Pasien yang menerima TXA memiliki tingkat transfusi darah yang lebih
rendah (7,7 vs 20,1%), lebih sedikit kejadian tromboemboli (0,6 vs 0,8%), dan
mengurangi insiden gagal ginjal akut (1,6 vs 1,8%) serta komplikasi gabungan (1,9 vs
2,6%) ). Dengan peningkatan dosis TXA (tidak ada, <1 g, ~ 2 g dan> 3 g), ada peluang
penurunan (OR 0,31-0,38) transfusi darah, dan tidak ada peningkatan risiko
komplikasi yang signifikan.

Selain itu, efikasi dan profil keamanannya dalam bedah ortopedi didukung lebih lanjut
oleh dua meta-analisis penggunaan TXA pada tindakan arthoplasty pinggul [58] dan
lutut primer [59]. Dalam bedah pinggul, Sukeik et al. [58] menemukan bahwa TXA
mengurangi kehilangan darah intraoperatif sebanyak 104 mL dan kehilangan darah
pasca bedah sebanyak 172 mL (n = 350). Ada juga pengurangan proporsional
kebutuhan transfusi darah pasien (perbedaan risiko -0,20). Dalam total knee
replacement, Alshryda et al. [59] menemukan penurunan yang signifikan dalam
kehilangan darah sebanyak 591 mL (n = 763). Perlu dicatat bahwa ada heterogenitas
yang signifikan dalam uji coba. Analisis subkelompok TXA dosis tinggi (> 4 g)
menunjukkan pengurangan indikasi transfusi dengan homogenitas. Dalam kedua
meta-analisis tidak ada bukti peningkatan risiko kejadian tromboemboli karena TXA.
Selain itu, penggunaan tourniquet pada artroplasti lutut dapat mengaktifkan fibrinolisis
lokal selain dari trauma jaringan standar [60] dan menambah pembenaran untuk
penggunaan TXA. Sebuah meta-analisis penggunaan TXA intravena (n = 581) dalam
bedah tulang belakang oleh Yang et al. [61] memiliki temuan yang sebanding dengan
bedah skoliosis pediatrik: ada pengurangan kehilangan darah pasca bedah sebesar
389,21 mL dan jumlah darah yang ditransfusikan sebesar 134,55 mL dengan
penggunaan TXA. Sebuah RCT penggunaan TXA intravena dalam laminoplasty
servikal juga menemukan penurunan kehilangan darah (264 mL) tetapi tidak
kehilangan darah intraoperatif [62]; lagi-lagi tidak ada peningkatan komplikasi.

PENGGUNAAN TOPIKAL
Penggunaan topikal TXA telah diperiksa dalam ulasan Cochrane oleh Ker et al. [63]
Meskipun penulis menemukan bukti yang dapat diandalkan bahwa TXA topikal
mengurangi perdarahan dan transfusi darah pada pasien bedah, risiko tromboemboli
tidak jelas, karena banyak penelitian tidak melaporkan komplikasi ini atau tidak
didukung. Pemberian topikal menghasilkan konsentrasi TXA sepuluh kali lipat lebih
sedikit bila dibandingkan dengan pemberian intravena [8, 64], dengan potensi
pengurangan efek samping. Meskipun TXA topikal telah dipelajari dalam kardiotoraks
[65−68], ortopedi [64, 69−72], otorhinolaryngologis [73, 74] dan bedah ortognatik
[75-77], percobaan berkualitas tinggi masih kurang.
TXA topikal dalam arthoplasty lutut telah diulas dalam meta-analisis [78] sementara
Panteli et al. menunjukkan bahwa TXA topikal mengurangi output drainase pasca
bedah (-268 mL), kehilangan darah total (-220 mL), penurunan hemoglobin (-0,94 g
dL-1) dan risiko transfusi (RR 0,47, 95% CI 0,26 hingga 0,84); tidak ada peningkatan
tromboemboli. Para penulis memeriksa subkelompok menggunakan> 2 g TXA topikal
dan menemukan bahwa pasien memiliki kebutuhan transfusi yang jauh lebih sedikit
(RR 0,41, P = 0,05). Demikian pula dalam ulasan terpisah RCT [72], Zhang et al. [72]
juga menemukan injeksi TXA intra-artikular pada artroplasti lutut menemukan
pengurangan kehilangan darah (396 mL), risiko transfusi relatif (RR 0,22), keluaran
drainase dan penurunan hemoglobin; tidak ada peningkatan risiko tromboemboli.
Sekali lagi ada heterogenitas yang signifikan dalam uji coba ini. Dua RCT [69, 70]
oleh Alshryda et al. menemukan bahwa injeksi TXA intra-artikular pada arthroplasty
panggul total primer (n = 161) dan lutut (n = 157) masing-masing mengurangi risiko
absolut transfusi darah sebesar 19,6% dan 15,4%, dan mengurangi kehilangan darah,
penurunan hemoglobin, seperti serta mengurangi biaya masing-masing episode hingga
£ 305 dan £ 333. Selain itu, ada penurunan lamanya rawat inap menjadi 1,2 hari tanpa
peningkatan kejadian tromboemboli. Semua temuan ini secara kumulatif mendukung
penggunaan TXA topikal dalam bedah ortopedi.

Dalam meta-analisis penggunaan antifibrinolitik topikal dalam bedah jantung (n =

622), Abrishami et al. [79] menemukan berkurangnya kehilangan darah pasca bedah
dan indikasi transfusi pada pasien yang menjalani bedah pompa jantung. Mahaffey et
al. [80] (n = 160) menemukan bahwa kombinasi TXA intravena dan topikal
menyebabkan penurunan keluaran drainase thoraks pada 3, 6 dan 12 jam pasca bedah.
Meskipun jumlah total TXA lebih tinggi pada kelompok gabungan, lebih sedikit TXA
(4,1 g) vs 5,1 g) diberikan secara intravena dibandingkan dengan kontrol. Selain itu,
tidak ada peningkatan efek samping. Spegar et Al. [81] mempelajari augmentasi TXA
sistemik dengan aplikasi pemberian topikal (2,5 g dalam 250 mL salin ke dalam rongga
perikardial) dalam bedah valvular (n = 100) dan menemukan varians antar kelompok
pada kehilangan darah dan fresh frozen plasma tetapi penurunan yang tidak signifikan
pada kehilangan volume darah pada kelompok augmentasi. Sebaliknya, Fawzy et al.
[66] dalam RCT mereka (n = 38) menemukan penurunan kehilangan darah pasca
bedah (−626 mL vs -1.040 mL) dan transfusi trombosit (median unit 0 vs 2)
menggunakan 1 g TXA dalam 100 mL saline ke dalam rongga perikardial. Regimen
serupa yang digunakan dalam dua RCT lain menemukan bahwa TXA topikal memang
menurunkan kehilangan darah pasca bedah dalam bedah jantung tanpa peningkatan
risiko efek samping [67, 68].
TRAUMA
penerapan TXA pada trauma didukung oleh bukti klinis yang kuat. RCT Multisenter
yang paling meyakinkan dalam trauma [82] hingga saat ini adalah perbandingan TXA
vs plasebo pada lebih dari 20.000 pasien oleh kolaborator CRASH-2. Pasien yang
menerima plasebo atau loading IV 1 g TXA dalam 8 jam trauma kemudian diikuti
dosis pemeliharaan infus IV 1 g TXA selama 8 jam. Ini menunjukkan bahwa semua
penyebab kematian berkurang pada kelompok TXA (RR 0,91), dan kematian karena
perdarahan berkurang secara signifikan (RR 0,85). Analisis selanjutnya menunjukkan
bahwa pengobatan dini (≤ 1 jam dari cedera) mengurangi risiko kematian akibat
perdarahan (RR 0,68), sementara pengobatan yang diberikan setelah 3 jam cedera
tampaknya meningkatkan risiko kematian akibat perdarahan [83].

Penting untuk diingat bahwa fibrinolisis fisiologis dan bahkan penutupan fibrinolitik
terjadi pada trauma, dan bukan hanya hiperfibrinolisis. Dalam sebuah penelitian baru-
baru ini (n = 180) pasien dengan Injury Severity Score mencapai ≥ 15, ada bagian yang
cukup besar (64%) dari pasien dengan fibrinolisis per thromboelastometry pada 30
menit [84]. Distribusi angka kematian berbentuk U relatif terhadap sistem fibrinolisis,
kelompok fisiologis memiliki angka kematian terendah (5%), dan kelompok
hiperfibrinolisis (44%) dan penutupan (26%) memiliki angka kematian yang lebih
tinggi. Hal ini membuat pekerjaan pemilihan pasien untuk lebih hati-hati ketika
menggunakan inhibitor sistem fibrinolitik eksogen. Penggunaan thromboelastometry
akan membantu mencegah terapi TXA tanpa pandang bulu.

BEDAH SARAF

Penggunaan antifibrinolitik dalam perdarahan intrakranial (intracranial hemorrhage,

ICH) dan khususnya perdarahan subaraknoid (subarachnoid hemorrhage, SAH)
aneurysma telah diselidiki selama beberapa dekade, dengan temuan sebelumnya
tentang penurunan tingkat perdarahan berulang tetapi peningkatan risiko stroke.
Strategi baru diperkenalkan untuk pencegahan vasospasme serebral dengan periode
intervensi antifibrinolitik yang lebih pendek [85]. Ada ketertarikan baru pada TXA
dan e-ACA untuk pasien ini. Posisi sebelumnya diuraikan dalam ulasan antifibrinolitik
vs kontrol di ICH oleh Cochrane Stroke Group [86]: pengobatan tidak menguntungkan
bagi pasien dan kematian tidak berkurang. Pengobatan memang mengurangi risiko
perdarahan berulang (OR 0,55) dengan beberapa heterogenitas di seluruh percobaan.
Namun, ada peningkatan risiko stroke iskemik (OR 1,39), sekali lagi dengan
heterogenitas dalam uji coba. Dalam menarik kesimpulan dari hasil ini, penulis tidak
mendukung penggunaan rutin antifibrinolitik dalam SAH aneurysma. Sebaliknya,
sebuah penelitian [87] oleh Roos et al. [87] tidak menunjukkan tingkat peningkatan
stroke iskemik, yaitu iskemia serebral yang tertunda akibat vasospasme, mungkin
karena pasien dalam percobaan ini diberi nimodipine antagonis kanal kalsium dan
terapi hipervolemik secara bersamaan.

Sejak meta-analisis ini, strategi baru menggunakan antifibrinolitik dalam durasi

singkat telah memberikan peluang untuk mengurangi perdarahan berulang dengan
efek samping yang lebih sedikit [88−91]. Meskipun mekanisme untuk perdarahan
berulang adalah multifaktorial, peningkatan fibrinolisis dan penurunan stabilitas plak
trombosit terlibat [92]. Risiko rebleeding paling tinggi dalam 6 jam pertama setelah
SAH aneurysmal, dengan prognosis yang buruk yang dinilai dengan pengurangan
Skala Hasil Glasgow dari 40% menjadi 80% dan tingkat kematian 20% hingga 60%
[92]. Hillman et al. [91] dalam RCT mereka (n = 505) membandingkan TXA intravena
awal dengan kontrol pada pasien dengan SAH untuk durasi pendek (hingga 72 jam)
dan menemukan pengurangan yang signifikan dari perdarahan berulang dini dari
10,8% menjadi 2,4% dan 80% pengurangan tingkat kematian pada perdarahan
berulang dini. Menggunakan bukti dari transkranial Doppler dan pengukuran klinis,
literatur terbaru menunjukkan kebangkitan TXA sebagai bagian dari protokol terapi
bersama strategi pencegahan lain untuk vasospasme pada fase akut SAH aneurisma,
sebelum penutupan aneurisma. [88, 93].
Karena ICH traumatis meliputi perdarahan epidural, subdural, dan subarachnoid,
penggunaan TXA semakin meningkat sejak CRASH-2 [82]. RCT bersarang dalam
CRASH-2 oleh Perel et al. [94] meninjau tingkat pertumbuhan ICH pada 270 pasien,
dan mereka tidak menemukan manfaat sedang (kejadian perdarahan total dan / atau
lesi iskemik baru) atau efek berbahaya dengan kepastian cedera otak traumatis. Baru-
baru ini, Sprigg et al. [95] melakukan uji coba RCT yang membandingkan TXA vs
kontrol pada perdarahan intraserebral spontan - percobaan pertama mempelajari
aplikasi ini - dan menemukan layak untuk menggunakan TXA intravena lebih awal
dengan tolerabilitas yang baik. Akibatnya, dua uji coba multisenter besar - yaitu TICH-
2 (Internasional) [95] dan STOP-2 (Australia) [97] - sedang dalam proses untuk
mengevaluasi efikasi dan keamanan TXA dalam manajemen perdarahan intraserebral
spontan.

BEDAH HEPAR
Orthotopic liver transplantation (OLT) mengakibatkan kehilangan darah yang
signifikan dan kebutuhan untuk transfusi produk darah, dengan fibrinolisis menjadi
komponen utama dalam hal ini [98, 99]. Ada bukti klinis untuk penggunaan
antifibrinolitik dalam OLT selama lebih dari tiga dekade; sebelumnya aprotinin
umumnya digunakan dalam OLT dan percobaan menunjukkan potensi keuntungan
(antioksidan, anti-inflamasi) dari aprotinin lebih dari TXA [100]. Ada satu meta-
analisis yang telah mempelajari penggunaan antifibrinolitik termasuk TXA dan
aprotinin dalam OLT (n = 1.407), sedangkan Molenaar et al. [101] menemukan bahwa
kedua obat mengurangi perdarahan intraoperatif dan kebutuhan fresh frozen plasma.

Ada beberapa penelitian yang membandingkan efikasi TXA dengan aprotinin pada
OLT. Dalam satu RCT (n = 127), profilaksis TXA memiliki efikasi yang serupa
dengan aprotinin [102] dalam hal transfusi darah dan komponen baik secara
intraoperatif maupun pada 24 jam. Tidak ada perbedaan dalam mortalitas dan
komplikasi maupun dalam data laboratorium koagulasi yang dikumpulkan secara
intraoperatif, kecuali aPTT. Hasil serupa ditemukan oleh Ickx et al. [103] (n = 51),
dengan temuan tambahan inhibisi fibrinolisis dengan TXA dan aprotinin vs kontrol
Gurusamy et al. [104] membahas berbagai strategi penurunan kehilangan darah dalam
OLT dalam ulasan Cochrane mereka. Meskipun sehubungan dengan aprotinin dan
TXA, mereka menyimpulkan bahwa uji klinis telah bias, tidak ada perbedaan dalam
tingkat kematian 60 hari, risiko transplantasi ulang atau kejadian tromboemboli pada
kelompok TXA vs kontrol dan tidak ada perbedaan antara aprotinin dan TXA dalam
risiko kematian atau tromboemboli. Massicotte et al. [105] menganalisis 400 pasien
yang menjalani OLT yang telah menerima antifibrinolitik dan tidak menemukan
perbedaan antara TXA dan aprotinin dalam kehilangan darah (1082 vs 1007 mL),
darah ditransfusikan per pasien (0,5 vs 0,5 U), hemoglobin akhir (93 vs 95 g L- 1),
persentase kasus bebas transfusi (80 vs 82%) atau tingkat kelangsungan hidup 1 tahun
(85,1 vs 87,4%). Menariknya, hemoglobin sebelum operasi berkorelasi dengan
indikasi bertahan hidup dan transfusi 1 tahun.

Görlinger [106] menganalisis ROTEM® (rotational thromboelastometry) pada 642

OLT dan menyarankan administrasi profilaksis hanya pada gagal hepar fulminan atau
berkurangnya kekencangan gumpalan maksimal, yang menunjukkan risiko tinggi
hiperfibrinolisis. Meskipun 60% pasien menunjukkan hiperfibrinolisis selama OLT,
hanya 40% yang menunjukkan hiperfibrinolisis awal selama fase prehepatik dan
anhepatik, membutuhkan antifibrinolitik. Pada fase neohepatik, hanya pasien dengan
peningkatan fibrinolisis dan perdarahan klinis yang diobati. Pemilihan dengan
pengujian di tempat perawatan ini bertujuan untuk mengurangi risiko prothrombotik
iatrogenik.

Penggunaan TXA juga telah diselidiki untuk konservasi darah dalam hepatektomi
yang dilakukan untuk reseksi tumor. Penelitian ini menunjukkan efikasi yang
menjanjikan, menurut RCT oleh Wu et al. [107] (n = 214). Meskipun ulasan Cochrane
membahas penggunaan intervensi farmakologis untuk konservasi darah dalam reseksi
hepar, dan menemukan bahwa aprotinin dan TXA secara signifikan mengurangi risiko
transfusi darah alogenik dibandingkan dengan kontrol [108], ulasan ini mencakup
beberapa RCT kecil. Sebuah survei ahli bedah hepatobilier Kanada menunjukkan
bahwa meskipun strategi tekanan vena sentral rendah digunakan secara umum selama
reseksi hepar, strategi konservasi lain termasuk TXA jarang digunakan [109]. RCT
berkualitas tinggi pada morbiditas dan mortalitas perioperatif diperlukan untuk menilai
intervensi farmakologis untuk konservasi darah dalam hepatektomi.

OBSTETRIK DAN GINEKOLOGI

Karena menorrhagia adalah penyakit umum yang mempengaruhi kesehatan dan

kualitas hidup wanita, TXA telah digunakan sebagai bentuk perawatan selama lebih
dari empat dekade. Sebuah ulasan baru-baru ini [110] menempatkan kemanjurannya
dalam pengurangan kehilangan darah menstruasi sebesar 34 hingga 59%. Ulasan
Cochrane sebelumnya [111] tentang penggunaan antifibrinolitik (TXA dan
pendahulunya) dalam perdarahan menstruasi yang berat menemukan bahwa TXA vs
plasebo secara signifikan mengurangi kehilangan darah rata-rata (perbedaan rata-rata
−94 mL). TXA juga secara signifikan mengurangi kehilangan darah jika dibandingkan
dengan asam mefenamat, norethisterone dan etamsylate; tidak ada perbedaan dalam
efek samping antara TXA dan agen lainnya. Sebuah RCT baru-baru ini juga
menemukan pengurangan kehilangan darah menstruasi dengan formulasi oral baru
TXA yang secara statistik signifikan (> 50 mL) dan bermakna secara klinis bagi
pasien, pada dosis> 3,9 g hari-1 hingga 5 hari dari siklus [ 112]. Ini memperkuat
temuan dari kualitas hidup yang lebih besar dengan penggunaan TXA pada wanita
dengan menorrhagia dalam penelitian awal yang tidak terkontrol [113] (n = 849), yang
dinilai dengan kuesioner berdasarkan yang dirancang oleh Edlund et al. [114].

Ulasan Cochrane [115] menganalisis dua RCT (n = 453) membandingkan TXA vs

kontrol pada wanita yang menjalani bedah caesar atau persalinan pervaginam [116,
117], dan penulis menemukan bahwa kehilangan darah> 400 mL kurang sering terjadi
dan rata-rata kehilangan darah lebih rendah pada kelompok TXA vs kontrol
(perbedaan rata-rata −75 mL). Sebuah meta-analisis terbaru tentang TXA pada
kehamilan dan postpartum [118] oleh Peisidis et al. [118] termasuk beberapa uji quasi-
blinded [119−121] diekslusi dari ulasan Cochrane di atas, dan menemukan penurunan
gabungan perkiraan kehilangan darah sebesar 32,5 mL di TXA pra-bedah caesar vs
kontrol. Efek serupa dari TXA ditemukan dalam meta-analisis terpisah oleh Ferrer et
al. [122] dalam pengurangan kehilangan darah postpartum sebesar 92 mL
dibandingkan dengan kontrol.

Ducloy-Bouthers et al. [123] (n = 144) menunjukkan bahwa TXA dosis tinggi (infus
4 g lebih dari 1 jam diikuti oleh 1 g jam-1 selama 6 jam) vs kontrol - pada wanita
dengan perdarahan postpartum lebih dari 800 mL - efektif dalam mengurangi
kehilangan darah (173 vs 221 mL). Selain itu, kelompok TXA memiliki durasi
perdarahan yang lebih pendek, lebih sedikit progresinya menjadi perdarahan
postpartum yang parah dan lebih sedikit insiden transfusi. Percobaan ini kurang kuat
untuk mendeteksi efek samping yang jarang terjadi. A RCT (n = 439) oleh Gungorduk
et al. [124] menunjukkan bahwa TXA - 1 g diberikan intravena selama 5 menit pada
pengiriman bahu anterior - mengurangi kehilangan darah selama 3 dan 4 tahap th

persalinan dibandingkan dengan kontrol (261,5 vs 349,98 mL), hematokrit secara

signifikan lebih tinggi dan hemoglobin level pada hari pertama, tanpa komplikasi besar
pada follow-up tiga minggu. Gungorduk et al. [125] juga melakukan RCT (n = 660)
dari TXA intravena vs kontrol pra-caesar, dan menemukan kehilangan darah rata-rata
yang secara signifikan lebih rendah, proporsi yang lebih rendah dari wanita dengan
perdarahan postpartum yang parah (> 1.000 mL kehilangan darah) dan risiko yang
lebih rendah uterotonik tambahan yang digunakan. Akhirnya, tiga RCT baru
[126−128] membandingkan bagian pra-caesar TXA intravena vs kontrol telah
menunjukkan pengurangan kehilangan darah intraoperatif dan pasca-caesar tanpa
peningkatan efek samping seperti tromboemboli. Menentukan pengaturan obstetri dan
ginekologi yang berbeda di mana TXA mungkin bermanfaat tetap menjadi pertanyaan
penting untuk penelitian masa depan.
PENGGUNAAN LAINNYA
Bedah minor umum di mana perdarahan pasca bedah tetap menjadi masalah besar
adalah bedah amandel. Sebuah meta-analisis penggunaan TXA dalam tonsilektomi
[129] (n = 180), menunjukkan penurunan volume kehilangan darah tetapi tidak jumlah
pasien dengan perdarahan post-tonsilektomi. Albirmawy et al. [73] menemukan
bahwa TXA topikal pasca-reseksi pada adenoidektomi pediatrik menyebabkan
penurunan kehilangan darah selama operasi, penurunan perdarahan pasca-bedah dan
transfusi.
Terakhir, beberapa uji coba lama mendukung penggunaan TXA dalam edema
angioneurotik herediter [130, 131]. Mekanisme biologis melibatkan penghambatan
sistem komplemen oleh TXA dengan adanya defisiensi C1 esterase dan normalisasi
parsial aktivasi plasma kinin [130]. Di Jepang, TXA disetujui untuk kondisi seperti
pembengkakan urtikaria, gatal, eksim, erupsi obat atau toxicoderma [8], di mana
hiperfibrinolisis lokal dan peradangan terlibat [131].

Penggunaan TXA pada perdarahan traktus gastrointestinal superior ditinjau dalam

meta-analisis Cochrane, dan meskipun penggunaan TXA vs kontrol mengurangi risiko
kematian, efeknya hilang dalam analisis subkelompok bertingkat untuk kontrol bias
dan dalam analisis sekuensial [132]. Tidak ada manfaat yang ditunjukkan dalam TXA
vs terapi anti-ulkus lainnya. Meskipun lima kejadian kasus tromboemboli serius terjadi
pada kelompok TXA, ini tidak signifikan secara statistik. Tidak ada RCT yang
ditemukan menilai penggunaan TXA pada perdarahan traktus gastrointestinal superior
pada penyakit hepar [133]. Penggunaan TXA pada hemoptisis dari penyebab apa pun
ditinjau oleh Cochrane Collaboration [134], dan TXA vs kontrol secara signifikan
mengurangi waktu perdarahan (perbedaan rata-rata - 19.47 h), tanpa perbedaan efek
samping.

EFEK SAMPING DAN DOSIS

Pemberian TXA topikal ke sistem saraf pusat hewan telah terbukti menyebabkan
kejang sehubungan dengan dosisnya [135, 136], hal ini berkorelasi dengan laporan
manusia tentang kejang yang disebabkan oleh suntikan intratekal tanpa disengaja dari
TXA [136 [138] . Baru-baru ini hubungan dosis-respons TXA telah diusulkan sebagai
faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk kejang pada pasien yang menjalani bedah
jantung [139]. TXA melintasi sawar darah-otak dan menembus mata, dan
menghasilkan tingkat konsentrasi cairan serebrospinal sekitar 10% dari konsentrasi
plasma [8]. Demikian juga, berdifusi ke dalam dan keluar dari membran sinovial dan
cairan sendi. Sekarang jelas dari literatur saat ini bahwa TXA dosis sedang sampai
tinggi dalam bedah jantung mengakibatkan peningkatan risiko kejang [139, 140].
Dalam analisis multivariat lebih dari 11.000 pasien setelah bedah jantung, Sharma et
al. [142] menemukan TXA menjadi prediktor independen yang kuat untuk terjadinya
kejang umum pasca bedah [141] (OR 14,3); selain itu, pasien dengan kejang memiliki
angka kematian 2,5 kali lebih tinggi. Demikian pula, dalam analisis yang disesuaikan
dengan skor kecenderungan (n = 4.883) Koster et al. [143] menunjukkan bahwa dosis
sedang TXA dalam bedah jantung menggandakan tingkat kejang pasca-CPB dan
mortalitas di rumah sakit. Kekhawatiran serupa atas tren peningkatan kejang pasca-
CPB pada sentral pediattri telah menyebabkan substitusi TXA oleh e-ACA di pusat
utama Eropa untuk bedah jantung pediatrik.
Mekanisme yang dipostulatkan adalah pengikatan TXA ke reseptor GABAA,
kemudian memblokir penghambatan yang dimediasi GABAA dalam SSP [144, 145]
Baru-baru ini, Lecker et al. [145] telah menunjukkan bahwa TXA secara struktural
mirip dengan glisin, dan secara kompetitif menghambat reseptor penghambat glisin di
neuron saraf kortikal dan sumsum tulang belakang pada tikus; TXA juga menghambat
reseptor GABA A di neuron kortikal dan saraf tulang belakang. Kedua jalur dis-
penghambatan TXA menyebabkan peningkatan drive sinaptik rangsang yang
dibuktikan dengan peristiwa kejang dalam irisan kortikal yang diinduksi pada
konsentrasi TXA 31 μg mL-1 (200 μM), mirip dengan yang diukur pada CSF pasien
yang menjalani CPB. Akhirnya, konsentrasi CSF TXA puncak terjadi ketika infus
dihentikan setelah CPB, lebih tinggi dari kadar serum puncak. Ketika diambil
bersama-sama, ini menjelaskan timbulnya kejang yang tak terduga pada pasien yang
muncul dari anestesi setelah CPB. Selain itu, e-ACA memiliki potensi 10 kali lipat
lebih sedikit dalam penghambatan reseptor glisin, dan aprotinin tidak memiliki potensi
penghambatan.

Ada berbagai rejimen dosis untuk berbagai indikasi yang dikutip dari uji klinis;
awalnya konsentrasi plasma efektif TXA sebagai antifibrinolisis dilaporkan 5-10 μg
mL-1 [147] atau 10−16 μg mL-1 [13, 147, 148]. Selanjutnya, Dowd et al. [37]
mengusulkan skema dosis yang kemudian diadopsi dalam penelitian BART, untuk
memastikan kadar plasma yang akan mencapai inhibisi lengkap fibrinolisis untuk
pasien jantung yang menjalani CPB, yaitu dosis pemuatan 30 mg kg-1, infus
pemeliharaan pada 16 mg kg 1 jam-1 dengan tambahan 2 mg kg-1 di sirkuit [25, 37].
Sharma et al. [150] melakukan penelitian farmakokinetik dari rejimen BART dalam
bedah jantung dan menunjukkan bahwa konsentrasi TXA plasma secara konsisten
lebih tinggi dari yang disarankan dimana tingkat yang bertujuan untuk mencapai 100%
(> 100 ug mL-1) dan inhibisi 80% (> 10 μg mL-1 ) aktivator plasminogen jaringan
dan level ini tetap tinggi hingga 6 jam pasca bedah. Sekitar 95% TXA diekskresikan
melalui urin tidak berubah, dan ekskresi berkurang dengan meningkatnya kadar
kreatinin plasma. Penyesuaian dosis untuk pasien dengan gangguan ginjal tetap tidak
diketahui; Jang et al. [151] menggunakan model 2 kompartemen untuk memandu
reduksi simulasi laju perawatan infus menurut GFR pasien selama CPB untuk
mencapai konsentrasi plasma ambang batas> 100 μg mL-1. Silakan lihat kertas
lengkap, yang baru saja diterbitkan. Akan bermanfaat bagi pembaca untuk memiliki
akses ke sana.

Terlepas dari kenyataan bahwa TXA dimetabolisme minimal dalam tubuh, tindakan
pencegahan harus diambil dengan obat-obatan prothrombotik [152] yang digunakan
secara bersamaan. Menurut informasi produk Cyklokapron® [6], obat-obat ini
termasuk kontrasepsi hormon kombinasi, konsentrat faktor koagulasi IX, Xa dan VIIa,
konsentrat koagulan anti-inhibitor, trombin, batroxobin atau hemocoagulase.

Saat ini tidak ada bukti klinis bahwa penggunaan TXA meningkatkan risiko kejadian
tromboemboli, yaitu infark miokard, stroke, deep vein thrombosis atau emboli paru-
paru menurut meta-analisis dan uji klinis yang dikutip pada umumnya [22, 63], trauma
[ 82], ortopedi [48, 56, 58, 59, 78], jantung [25, 32, 153] atau msnsjrmrn obstetrik &
ginekologi [111, 112, 119, 123]. Namun, terdapat laporan intracardiac katastropik atau
trombosis intrapulmoner [154], yang diduga adalah penggunaan antifibrinolitik,
meskipun tidak ada yang melibatkan TXA. Meta-analisis antifibrinolitik dalam OLT
(n = 1.407) oleh Molenaar et al. [101] tidak menemukan peningkatan risiko trombosis
arteri hepatik atau tromboemboli. Ngaage et al. [32] dalam meta-analisis TXA mereka
dalam bedah jantung mencatat bahwa kejadian tromboemboli (infark miokard dan
komplikasi neurologis) dan mortalitas yang diamati sedikit tetapi tidak meningkat
dibandingkan dengan kelompok yang tidak diobati; penulis masih memperingatkan
terhadap penggunaan TXA yang sembarangan. Pada pasien dengan menorrhagia, TXA
tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko tromboemboli dalam penelitian kontrol
kasus bersarang [155] (n = 686), sedangkan kelompok terapi lain memiliki
peningkatan risiko yang signifikan, menunjukkan bahwa menorrhagia adalah
prothrombotik. Akhirnya, Perel et al. [63] tidak yakin tentang peningkatan risiko
tromboemboli dan stroke dalam ulasan Cochrane dari TXA dalam bedah darurat;
hanya tiga uji coba yang memenuhi kriteria untuk dimasukkan dan jumlah kejadian
yang diamati kecil.

Secara keseluruhan, bukti kumulatif menunjukkan bahwa TXA adalah obat yang
ditoleransi dengan baik ketika diberikan secara oral, intravena dan / atau topikal.
Gangguan gastrointestinal, reaksi alergi pada kulit, gangguan penglihatan lebih sering
terjadi [8] dan kejang lebih jarang pada konsentrasi tinggi.

PERTANYAAN YANG TIDAK DIJAWAB

Masih ada pertanyaan penting tentang mortalitas dan morbiditas penggunaan TXA
dalam pembedahan. Orang mungkin berharap bahwa pengurangan transfusi akan dapat
diartikan sebagai pengurangan angka mortalitas dan morbiditas. Seperti disebutkan di
atas, Ker et al. [22] menemukan lebih sedikit kematian (RR 0,61) terjadi pada
kelompok TXA dalam meta analisis mereka, meskipun dengan ketidakpastian yang
menunjang. Potensi keseluruhan untuk peningkatan risiko tromboemboli dengan TXA
tetap tidak pasti. Profil keamanan dan rejimen dosis TXA dalam bedah jantung dan
non-jantung pada populasi anak membutuhkan penyelidikan lebih lanjut, karena
penelitian sebelumnya kurang kuat untuk mendeteksi perbedaan dalam efek samping
[47].
Penyesuaian TXA pada gangguan ginjal memerlukan penyelidikan lebih lanjut,
terutama mengingat kelompok pasien yang berisiko menjalani bedah jantung. Tidak
ada dosis rejimen yang diterima secara universal meskipun ada kekhawatiran risiko
kejang TXA dosis tinggi.
Mengingat hubungan antara respons inflamasi dan sistem koagulasi-fibrinolisis dan
kemungkinan pelemahan respons inflamasi oleh TXA di CPB [14, 15], dokter harus
mengidentifikasi pasien berisiko yang mungkin mendapat manfaat dari perawatannya.
Ada beberapa laporan kasus dari individu muda dan sehat yang mengalami peristiwa
iskemia serebri setelah penggunaan TXA, terutama yang dengan gen MTFR C677T
heterozigot (metilen tetrafolat transferase) [156]. Dalam meta-analisis dan uji klinis
besar, risiko stroke, tromboemboli paru dan trombosis vena dalam dengan penggunaan
TXA masih belum pasti. Interaksi farmakologi dengan faktor genetik merupakan
bidang yang menarik untuk penelitian.

Beberapa RCT multisenter yang sedang berlangsung pada TXA patut diikuti. Uji coba
STOP-AUST [98] membandingkan penggunaan TXA intravena dini (≤ 4,5 jam dari
stroke) dengan plasebo pada pasien dengan perdarahan intraserebral yang dikonfirmasi
dengan ekstravasasi kontras CT angiografi - suatu biomarker yang kemungkinan besar
merupakan tanda pertumbuhan hematoma. Hipotesisnya adalah bahwa TXA akan
mengurangi pertumbuhan hematoma intraserebral pada 24 jam. CRASH-3 adalah
percobaan pragmatis internasional yang mengukur efek TXA awal (regimen yang
sama dengan CRASH-2) mortalitas dan morbiditas pada 10.000 pasien dengan cedera
otak traumatis [157]. Terakhir, Shakur et al. [158] memimpin uji coba pragmatis
internasional, alias uji coba WOMAN, tentang penggunaan TXA pada 15.000 wanita
dengan diagnosis klinis perdarahan postpartum, dengan penulis berhipotesis
pengurangan kematian dan / atau histerektomi. Uji coba ini memiliki representasi
ketiga yang besar dengan relevansi kontekstual yang jelas. Mengingat komplikasi
trombotik dan perdarahan dari bedah jantung [5], Myles et al. memimpin RCT
multisenter (ATACUS, n = 4.600) yang menyelidiki aspirin dan TXA dalam bedah
CABG [159]. Ini adalah uji coba faktorial 2 × 2 yang menilai apakah aspirin, TXA,
atau keduanya dapat mengurangi mortalitas dan / atau morbiditas setelah CABG
elektif. Komplikasi iskemik (ginjal, otak, usus) adalah titik akhir sekunder. Ini akan
menghasilkan data penting tentang TXA dalam bedah jantung.

RINGKASAN
TXA sebagai pengobatan antifibrinolitik yang diterapkan dalam manajemen
perioperatif memiliki dasar farmakologis dan klinis yang kuat. Meskipun ada situasi
lain di mana penggunaan TXA diinginkan, ini memerlukan percobaan definitif pada
morbiditas dan mortalitas. Administrasi TXA harus didasarkan pada penilaian klinis,
dipandu oleh riwayat pasien, tromboelastometri, pemeriksaan laboratorium dan
radiologis, dan disesuaikan dengan lokasi perawatan dan kapasitas untuk intervensi
dan transfusi. Ulasan di masa depan harus mencakup pedoman tentang rejimen dosis
TXA meminimalkan risiko kejang, dan kesimpulan tentang risiko tromboemboli.
Penelitian yang sedang berlangsung yang diuraikan akan membantu menjawab
pertanyaan-pertanyaan ini.

UCAPAN TERIMA KASIH

1. Penulis menyatakan tidak ada dukungan keuangan.

 2. Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

DAFTAR PUSTAKA
1. Karkouti K, Wijeysundera DN, Yau TM et al.: The independent association of
massive blood loss with mortality in cardiac surgery. Transfusion 2004; 44: 1453–
1462.
2. Karkouti K, Beattie WS, Dattilo KM et al.: A propensity score case-control
comparison of aprotinin and tranexamic acid in high-transfusion-risk cardiac
surgery. Transfusion 2006; 46: 327–338.
3. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ et al.: Anti-fibrinolytic use for minimising
perioperative allogeneic blood Transfusion Cochrane database Syst Rev 2011; 3:
CD001886.
4. Ortmann E, Besser MW, Klein AA: Antifibrinolytic agents in current anaesthetic
practice. Br J Anaesth 2013; 111: 549–563. doi: 10.1093/bja/aet154.
5. Ker K, Roberts I: Tranexamic acid for surgical bleeding. BMJ 2014; 349: g4934.
doi: 10.1136/bmj.g4934.
6. Pfizer Canada Inc. Cyklokapron® — Product monograph [Internet]. Kirkland:
Pfizer Canada Inc; 2013 p. 1–22. Available from: http: //www.pfizer.ca
/en/our_products/products/monograph/195;11.12.2014.
7. Dunn CJ, Goa KL: Tranexamic acid. Drugs 1999; 57: 1005–1032.
8. McCormack PL: Tranexamic acid: a review of its use in the treatment of
hyperfibrinolysis. Drugs 2012; 72: 585–617. doi: 10.2165/11209070-000000000-
00000.
9. Harker LA, Malpass TW, Branson HE, Hessel II EA, Slichter SJ: Mechanism of
abnormal bleeding in patients undergoing cardiopulmonary bypass: acquired
transient platelet dysfunction associated with selective alpha-granule release.
Blood 1980; 56: 824–834.
10. De Haan J, Van Oeveren W: Platelets and soluble fibrin promote plasminogen
activation causing downregulation of platelet glycoprotein Ib/IX complexes:
protection by aprotinin. Thromb Res 1998; 92: 171–179.
11. Kucuk O, Kwaan HC, Frederickson J, Wade L, Green D: Increased fibrinolytic
activity in patients undergoing cardiopulmonary bypass operation. Am J Hematol
1986; 23: 223–229.
12. Khuri SF, Valeri CR, Loscalzo J et al.: Heparin causes platelet dysfunction and
induces fibrinolysis before cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1995; 60:
1008–1014.
13. Soslau G, Horrow J, Brodsky I: Effect of tranexamic acid on platelet ADP during
extracorporeal circulation. Am J Hematol 1991; 38: 113–119.
14. Jimenez JJ, Iribarren JL, Lorente L et al.: Tranexamic acid attenuates
inflammatory response in cardiopulmonary bypass surgery through blockade of
fibrinolysis: a case control study followed by a randomized double-blind
controlled trial. Crit Care 2007; 11: R117.
15. Jiménez JJ, Iribarren JL, Brouard M et al.: Safety and effectiveness of two
treatment regimes with tranexamic acid to minimize inflammatory response in
elective cardiopulmonary bypass patients: a randomized double-blind, dose-
dependent, phase IV clinical trial. J Cardiothorac Surg 2011; 6: 138.
16. Schöchl H, Frietsch T, Pavelka M, Jámbor C: Hyperfibrinolysis after major
trauma: differential diagnosis of lysis patterns and prognostic value of
thrombelastometry. J Trauma 2009; 67: 125–131. doi: 10.1097/TA.0b013e31
818b2483.
17. Hess JR, Brohi K, Dutton RP et al.: The coagulopathy of trauma: a review of
mechanisms. J Trauma 2008; 65: 748–754. doi: 10.1097/TA.0b013e3181877a9c.
18. Levrat a, Gros A, Rugeri L et al.: Evaluation of rotation thrombelastography for
the diagnosis of hyperfibrinolysis in trauma patients. Br J Anaesth 2008; 100:
792–797. doi: 10.1093/bja/ aen083.
19. Kutcher ME, Cripps MW, McCreery RC et al.: Criteria for empiric treatment of
hyperfibrinolysis after trauma. J Trauma Acute Care Surg 2012; 73: 87–93. doi:
10.1097/TA.0b013e3182 598c70.
20. Melissari E, Scully MF, Paes T, Kakkar VV: The influence of LMW heparin on
the coagulation and fibrinolytic response to surgery. Thromb Res 1985; 37: 115–
126.
21. Özal EE, Kuralay E, Bingöl H, Cingöz F, Ceylan S, Tatar H: Does tranexamic
acid reduce desmopressin-induced hyperfibrinolysis? J Thorac Cardiovasc Surg
2002; 123: 539–543.
22. Ker K, Edwards P, Perel P, Shakur H, Roberts I: Effect of tranexamic acid on
surgical bleeding: systematic review and cumulative meta-analysis. BMJ 2012;
344: e3054. doi: 10.1136/bmj.e3054.
23. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C: The risk associated with aprotinin in cardiac
surgery. N Engl J Med 2006; 354: 353– 365.
24. Mangano DT, Miao Y, Vuylsteke A et al.: Mortality associated with aprotinin
during 5 years following coronary artery bypass graft surgery. JAMA 2007; 297:
471–479.
25. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD et al.: A comparison of aprotinin and lysine
analogues in high-risk cardiac surgery. N Engl J Med 2008; 358: 2319–2331. doi:
10.1056/NEJMoa0802395.
26. Ferraris VA, Brown JR, Despotis GJ et al.: 2011 update to the Society of Thoracic
Surgeons and the Society of Cardiovascular Anesthesiologists blood conservation
clinical practice guidelines. Ann Thorac Surg 2011; 91: 944–982. doi: 10.1016/j.
athoracsur.2010.11.078.
27. Beattie WS, Karkouti K:The post-BART anti-fibrinolytic dilemma? J
Cardiothorac 2011; 25: 3–5. doi: 10.1053/j.jvca.2010.11.018.
28. Karkouti K, Wijeysundera DN, Yau TM, McCluskey SA, Tait G, Beattie WS: The
risk-benefit profile of aprotinin versus tranexamic acid in cardiac surgery. Anesth
Analg 2010; 110: 21–29. doi: 10.1213/ANE.0b013e3181c0ea6d.
29. Laupacis A, Fergusson D: Drugs to minimize perioperative blood loss in cardiac
surgery. Anesth Analg 1997; 85: 1258–1267.
30. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ et al.: Anti-fibrinolytic use for minimising
perioperative allogeneic blood Transfusion Cochrane database Syst Rev 2007; 4:
CD001886.
31. Henry D, Carless P: The safety of aprotinin and lysine-derived antifibrinolytic
drugs in cardiac surgery: a meta-analysis. Can Med Assoc J 2009; 180: 183–194.
doi: 10.1503/cmaj.081109.
32. Ngaage DL, Bland JM: Lessons from aprotinin: is the routine use and inconsistent
dosing of tranexamic acid prudent? Meta-analysis of randomised and large
matched observational studies. Eur J Cardio-thoracic Surg 2010; 37: 1375–1383.
doi: 10.1016/j.ejcts.2009.11.055.
33. Armellin G, Vinciguerra A, Bonato R, Pittarello D, Giron GP: Tranexamic acid
in primary CABG surgery: high vs low dose. Minerva Anestesiol 2004; 70: 97–
107.
34. Dhir A: Antifibrinolytics in cardiac surgery. Ann Card Anaesth 2013; 16: 117–
125 doi: 10.4103/0971-9784.109749.
35. Horrow JC, Van Riper DF, Strong MD, Grunewald KE, Parmet JL:Dose response
of tranexamic acid. Anesthesiology 1995; 82: 383–392.
36. Nuttall GA, Gutierrez MC, Dewey JD et al.: A preliminary study of a new
tranexamic acid dosing schedule for cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth
2008; 22: 230–235. doi: 10.1053/j. jvca.2007.12.016.
37. Dowd NP, Karski JM, Cheng DC et al.: Pharmacokinetics of tranexamic acid
during cardiopulmonary bypass. Anesthesiology 2002; 97: 390–399.
38. Sigaut S, Tremey B, Ouattara A: Comparison of two doses of tranexamic acid in
adults undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Anesthesiology
2014; 2: 590–600. doi: 10.1097/ALN.0b013e3182a443e8.
39. Weber CF, Görlinger K, Byhahn C et al.: Tranexamic acid partially improves
platelet function in patients treated with dual antiplatelet therapy. Eur J
Anaesthesiol 2011; 28: 57–62. doi: 10.1097/EJA.0b013e32834050ab.
40. Schouten ES, van de Pol AC, Schouten ANJ, Turner NM, Jansen NJG,
Bollen CW: The effect of aprotinin, tranexamic acid, and aminocaproic acid on
blood loss and use of blood products in major pediatric surgery: a meta-analysis.
Pediatr Crit Care Med 2009;182–190. doi: 10.1097/PCC.0b013e3181956d61.
41. Shimizu K, Toda Y, Iwasaki T et al.: Effect of tranexamic acid on blood loss in
pediatric cardiac surgery: a randomized trial. J Anesth 2011; 25: 823–830. doi:
10.1007/s00540-011-1235-z.
42. Giordano R, Palma G, Poli V et al.: Tranexamic acid therapy in pediatric cardiac
surgery: a single-center study. Ann Thorac Surg 2012; 94: 1302–1306. doi:
10.1016/j.athoracsur.2012.04.078.
43. Faraoni D, Willems A, Melot C, De Hert S, Van der Linden P: Efficacy
of tranexamic acid in paediatric cardiac surgery: a systematic review and meta-
analysis. Eur J Cardiothorac Surg 2012; 42:781–786. doi: 10.1093/ejcts/ezs127.
44. Goobie SM, Meier PM, Sethna NF et al.: Population pharmacokinetics of
tranexamic acid in paediatric patients undergoing craniosynostosis surgery. Clin
Pharmacokinet 2013; 52: 267–276. doi: 10.1007/s40262-013-0033-1.
45. Yee BE, Wissler RN, Zanghi CN, Feng C, Eaton MP: The effective concentration
of tranexamic acid for inhibition of fibrinolysis in neonatal plasma in vitro. Anesth
Analg 2013; 117: 767–772. doi: 10.1213/ANE.0b013e3182a22258.
46. Faraoni D, Goobie SM: New insights about the use of tranexamic acid in children
undergoing cardiac surgery: from pharmacokinetics to pharmacodynamics.
Anesth Analg 2013; 117: 760–762. doi: 10.1213/ANE.0b013e3182a22278.
47. Faraoni D, Goobie SM: The efficacy of antifibrinolytic drugs in children
undergoing noncardiac surgery: a systematic review of the literature. Anesth
Analg 2014; 118: 628–636. doi: 10.1213/ANE.0000000000000080.
48. Tzortzopoulou A, Cepeda MS, Schumann R, Carr DB: Antifibrinolytic agents for
reducing blood loss in scoliosis surgery in children. Cochrane database Syst Rev
2008; 3: CD006883. doi: 10.1002/14651858.CD006883.pub2
49. Neilipovitz DT, Murto K, Hall L, Barrowman NJ, Splinter WM: A randomized
trial of tranexamic acid to reduce blood transfusion for scoliosis surgery. Anesth
Analg 2001: 82–87.
50. Sethna NF, Zurakowski D, Brustowicz RM, Bacsik J, Sullivan LJ, Shapiro F:
Tranexamic acid reduces intraoperative blood loss in pediatric patients
undergoing scoliosis surgery. Anesthesiology 2005; 102: 727–732.
51. Xu C, Wu A, Yue Y: Which is more effective in adolescent idiopathic scoliosis
surgery: batroxobin, tranexamic acid or a combination? Arch Orthop Trauma Surg
2012; 132: 25–31. doi: 10.1007/s00402-011-1390-6.
52. Basta MN, Stricker PA, Taylor JA: A systematic review of the use of
antifibrinolytic agents in pediatric surgery and implications for craniofacial use.
Pediatr Surg Int 2012; 28: 1059–1069. doi: 10.1007/s00383-012-3167-6.
53. Holcomb JB: Tranexamic acid in elective craniosynostosis surgery: it works, but
how? Anesthesiology 2011; 114: 737–738. doi: 10.1097/ALN.0b0131821100 83.
54. Goobie SM, Meier PM, Pereira LM et al.: Efficacy of tranexamic acid in pediatric
craniosynostosis surgery: a double-blind, placebo-controlled trial. Anesthesiology
2011; 114: 862–871. doi: 10.1097/ALN.0b013e318210fd8f.
55. Dadure C, Sauter M, Bringuier S et al.: Intraoperative tranexamic acid reduces
blood transfusion in children undergoing craniosynostosis surgery: a randomized
double-blind study. Anesthesiology 2011; 114: 856–861. doi: 10.1097/ALN.0b
013e- 318210f9e3.
56. Kagoma YK, Crowther MA, Douketis J, Bhandari M, Eikelboom J, Lim W: Use of
antifibrinolytic therapy to reduce transfusion in patients undergoing orthopedic
surgery: a systematic review of randomized trials. Thromb Res 2009; 123: 687–
696. doi: 10.1016/j.thromres.2008.09.015.
57. Poeran J, Rasul R, Suzuki S et al.: Tranexamic acid use and postoperative
outcomes in patients undergoing total hip or knee arthroplasty in the United States:
retrospective analysis of effectiveness and safety. BMJ 2014; 349: g4829. doi:
10.1136/ bmj.g4829.
58. Sukeik M, Alshryda S, Haddad FS, Mason JM: Systematic review and meta-
analysis of the use of tranexamic acid in total hip replacement. J Bone Joint Surg
Br 2011; 93: 39–46. doi: 10.1302/0301-620X.93B1.24984.
59. Alshryda S, Sarda P, Sukeik M, Nargol a, Blenkinsopp J, Mason JM: Tranexamic
acid in total knee replacement: a systematic review and meta-analysis. J Bone
Joint Surg Br 2011; 93: 1577–1585. doi: 10.1302/0301-620X.93B12.26989.
60. Klenerman L, Chakrabarti R, Mackie I: Changes in haemostatic system after
application of a tourniquet. Lancet 1977; 970–972.
61. Yang B, Li H, Wang D, He X, Zhang C, Yang P: Systematic review and meta-
analysis of perioperative intravenous tranexamic acid use in spinal surgery. PLoS
One 2013; 8: e55436. doi: 10.1371/journal.pone.0055436.
62. Tsutsumimoto T, Shimogata M, Ohta H, Yui M, Yoda I, Misawa H: Tranexamic
acid reduces perioperative blood loss in cervical laminoplasty: a prospective
randomized study. Spine (Phila Pa 1976) 2011; 36: 1913–1918. doi:
10.1097/BRS.0b013e- 3181fb3a42.
63. Perel P, Ker K, Morales Uribe CH, Roberts I:Tranexamic acid for reducing
mortality in emergency and urgent surgery. Cochrane database Syst Rev 2013; 1:
CD010245. doi: 10.1002/14651858. CD010245.pub2.
64. Wong J, Abrishami A, El Beheiry H et al.: Topical application of tranexamic acid
reduces postoperative blood loss in total knee arthroplasty: a randomized,
controlled trial. J Bone Joint Surg Am 2010; 92: 2503–2513.
65. Baric D, Biocina B, Unic D et al.: Topical use of antifibrinolytic agents reduces
postoperative bleeding: a double-blind, prospective, randomized study. Eur J
Cardiothorac Surg 2007; 31: 366–371; discussion 371.
66. Fawzy H, Elmistekawy E, Bonneau D, Latter D, Errett L: Can local application of
Tranexamic acid reduce post-coronary bypass surgery blood loss? A randomized
controlled trial. J Cardiothorac Surg 2009; 4: 25. doi: 10.1186/1749-8090-4-25.
67. Dell’Amore A, Caroli G, Nizar A et al.: Can topical application of tranexamic acid
reduce blood loss in thoracic surgery? A prospective randomised double blind
investigation. Heart Lung Circ 2012; 21: 706–710.
68. Nouraei M, Gholipour Baradari A, Ghafari R, Habibi MR, Emami Zeydi A, Sharifi
N: Decreasing blood loss and the need for transfusion after CABG surgery: a
double-blind randomized clinical trial of topical tranexamic acid. Turkish J Med
Sci 2013; 43: 273–278.
69. Alshryda S, Mason J, Sarda P et al.: Topical (intra-articular) tranexamic acid
reduces blood loss and transfusion rates following total hip replacement: a
randomized controlled trial (TRANX-H). J Bone Joint Surg Am 2013; 95: 1969–
1974.
70. Alshryda S, Mason J, Vaghela M et al.: Topical (intra-articular) tranexamic acid
reduces blood loss and transfusion rates following total knee replacement: a
randomized controlled trial (TRANX-K). J Bone Joint Surg Am 2013; 95: 1961–
1968.
71. Chang C-H, Chang Y, Chen DW, Ueng SWN, Lee MS: Topical tranexamic acid
reduces blood loss and transfusion rates associated with primary total hip
arthroplasty. Clin Orthop Relat Res 2014; 472: 1552–1557. doi: 10.1007/s11999-
013-3446-0.
72. Zhang Y, Fu X, Liu W-X, Li Y-M, Ma X-L, Li Z-J: Safety and efficacy of intra
articular injection of tranexamic acid in total knee arthroplasty. Orthopedics 2014;
37: e775–e782. doi: 10.3928/01477447-20140825-53.
73. Albirmawy OA, Saafan ME, Shehata EM, Basuni AS, Eldaba AA: Topical
application of tranexamic acid after adenoidectomy: a double-blind, prospective,
randomized, controlled study. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2013; 77: 1139–
1142.
74. Athanasiadis T, Beule AG, Wormald PJ: Effects of topical antifibrinolytics in
endoscopic sinus surgery: a pilot randomized controlled trial. Am J Rhinol 2007;
21: 737–742. doi: 10.2500/ ajr.2007.21.3097.
75. Sindet-Pedersen S, Ramström G, Bernvil S, Blombäck M: Hemostatic effect of
tranexamic acid mouthwash in anticoagulant- -treated patients undergoing oral
surgery. N Engl J Med 1989; 320: 840–843.
76. Lee APH, Boyle CA, Savidge GF, Fiske J: Effectiveness in controlling
haemorrhage after dental scaling in people with haemophilia by using tranexamic
acid mouthwash. Br Dent J 2005; 198: 33–38; discussion 26.
77. Kaewpradub P, Apipan B, Rummasak D: Does tranexamic acid in an irrigating
fluid reduce intraoperative blood loss in orthognathic surgery? A double-blind,
randomized clinical trial. J Oral Maxillofac Surg 2011; 69: e186–e189. doi:
10.1016/j. joms.2010.11.041.
78. Panteli M, Papakostidis C, Dahabreh Z, Giannoudis PV: Topical tranexamic acid
in total knee replacement: a systematic review and meta-analysis. Knee 2013; 20:
300–309. doi: 10.1016/j. knee.2013.05.014.
79. Abrishami A, Chung F, Wong J: Topical application of antifibrinolytic drugs for
on-pump cardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. Can J Anaesth
2009; 56: 202–212. doi: 10.1007/s12630-008-9038-x.
80. Mahaffey R, Wang L, Hamilton A, Phelan R, Arellano R: A retrospective analysis
of blood loss with combined topical and intravenous tranexamic acid after
coronary artery bypass graft surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2013; 27: 18–
22. doi: 10.1053/j.jvca.2012.08.004.
81. Spegar J, Vanek T, Snircova J et al.: Local and systemic application of tranexamic
acid in heart valve surgery: a prospective, randomized, double blind LOST study.
J Thromb Thrombolysis 2011; 32: 303–310. doi: 10.1007/s11239-011-0608-3.
82. Shakur H, Roberts I, Bautista R et al.: Effects of tranexamic acid on death,
vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with
 significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial.
Lancet Elsevier Ltd 2010; 376: 23–32.
83. Roberts I, Shakur H, Afolabi A et al.: The importance of early treatment with
tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the
CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet 2011; 377: 1096–101, 1101.e1–2.
doi: 10.1016/ S0140-6736(11)60278-X.
84. Moore HB, Moore EE, Gonzalez E et al.: Hyperfibrinolysis, physiologic
fibrinolysis, and fibrinolysis shutdown: the spectrum of postinjury fibrinolysis and
relevance to antifibrinolytic therapy. J Trauma Acute Care Surg 2014; 77: 811–
817; discussion 817. doi: 10.1097/TA.0000000000000341.
85. Meier K, Hoesch R: Antifibrinolytic Therapy in Intracranial Hemorrhage. Drug
Dev Res 2013; 74: 478–484.
86. Roos YBWEM, Rinkel GJE, Vermeulen M, Algra A, van Gijn J: Antifibrinolytic
therapy for aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Cochrane database Syst Rev
2003; 2: CD001245.
87. Roos Y: Antifibrinolytic treatment in subarachnoid hemorrhage: a randomized
placebo-controlled trial. STAR Study Group. Neurology 2000; 54: 77–82.
88. Albuquerque FC: Rebleeding and its prevention after subarachnoid hemorrhage.
World Neurosurg 2013; 79: 245–246. doi: 10.1016/j.wneu.2012.07.025.
89. Starke RM, Kim GH, Fernandez A et al.: Impact of a protocol for acute
antifibrinolytic therapy on aneurysm rebleeding after subarachnoid hemorrhage.
Stroke 2008; 39: 2617–2621. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.506097.
90. Harrigan MR, Rajneesh KF, Ardelt AA, Fisher WS: Short-term antifibrinolytic
therapy before early aneurysm treatment in subarachnoid hemorrhage: effects on
rehemorrhage, cerebral ischemia, and hydrocephalus. Neurosurgery 2010; 67:
935–939; discussion 939–940.
91. Hillman J, Fridriksson S, Nilsson O, Yu Z, Saveland H, Jakobsson K-E:
Immediate administration of tranexamic acid and reduced incidence of early
 rebleeding after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a prospective randomized
study. J Neurosurg 2002; 97: 771–778.
92. Larsen CC, Astrup J: Rebleeding after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A
literature review. World Neurosurg 2013: 307–312. doi: 10.1016/j.wneu.
2012.06.023.
93. Chwajol M, Starke RM, Kim GH, Mayer SA, Connolly ES: Antifibrinolytic
therapy to prevent early rebleeding after subarachnoid hemorrhage. Neurocrit
Care 2008; 8: 418–426. 94.
94. Perel P, Al-Shahi Salman R, Kawahara T et al.: Effect of tranexamic acid in
traumatic brain injury: a nested randomised, placebo controlled trial (CRASH-2
Intracranial Bleeding Study). BMJ 2011; 343: d3795. doi: 10.1136/bmj.d3795.
95. Sprigg N, Renton CJ, Dineen RA, Kwong Y, Bath PMW: Tranexamic
acid for spontaneous intracerebral hemorrhage: a randomized controlled pilot trial
(ISRCTN50867461). J Stroke Cerebrovasc Dis 2014; 23: 1312–1318. doi:
10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.11.007.
96. Sprigg N: ISRCTN93732214: Tranexamic acid for IntraCerebral Haemorrhage
(TICH-2). ISRCTN Registry 2013; http: //www. isrctn.com/ISRCTN93732214;
15.12.2014.
97. Meretoja A, Churilov L, Campbell BCV et al.: The spot sign andtranexamic acid
on preventing ICH growth-AUStralasia Trial (STOP-AUST): protocol of a phase
II randomized, placebo- -controlled, double-blind, multicenter trial. Int J Stroke
2014; 9: 519–524. doi: 10.1111/ijs.12132.
98. Steib A, Gengenwin N, Freys G, Boudjema K, Levy S, Otteni JC: Predictive factors
of hyperfibrinolytic activity during liver transplantation in cirrhotic patients. Br J
Anaesth 1994; 73: 645–648.
99. Segal H, Cottam S, Potter D, Hunt BJ: Coagulation and fibrinolysis in primary
biliary cirrhosis compared with other liver disease and during orthotopic liver
transplantation. Hepatology 1997; 25: 683–688.
100. Xia VW, Steadman RH: Antifibrinolytics in orthotopic liver transplantation:
current status and controversies. Liver Transpl 2005; 11: 10–18.
101. Molenaar IQ, Warnaar N, Groen H, Tenvergert EM, Slooff MJH, Porte RJ:
Efficacy and safety of antifibrinolytic drugs in liver transplantation: a systematic
review and meta-analysis. Am J Transplant 2007; 7: 185–194.
102. Dalmau A, Sabaté A, Koo M et al.: The prophylactic use of tranexamic acid
and aprotinin in orthotopic liver transplantation: a comparative study. Liver
Transpl 2004; 10: 279–284.
103. Ickx BE, van der Linden PJ, Melot C et al.: Comparison of the effects of
aprotinin and tranexamic acid on blood loss and red blood cell transfusion
requirements during the late stages of liver transplantation. Transfusion 2006; 46:
595–605.
104. Gurusamy KS, Pissanou T, Pikhart H, Vaughan J, Burroughs AK, Davidson
BR: Methods to decrease blood loss and transfusion requirements for liver
transplantation. Cochrane database Syst Rev 2011; 12: CD009052. doi:
10.1002/14651858.CD009052. pub2.
105. Massicotte L, Denault AY, Beaulieu D, Thibeault L, Hevesi Z, Roy A:
Aprotinin versus tranexamic acid during liver transplantation: impact on blood
product requirements and survival. Transplantation 2011; 91: 1273–1278. doi:
10.1097/TP.0b013e- 31821ab9f8.
106. Görlinger K. Coagulation management during liver transplantation.
Hamostaseologie 2006; 26 (3 Suppl 1): S64–76. 107.
107. Wu C-C, Ho W-M, Cheng S-B et al.: Perioperative parenteral tranexamic acid
in liver tumor resection: a prospective randomized trial toward a “blood
transfusion” — free hepatectomy. Ann Surg 2006; 243: 173–180.
108. Gurusamy KS, Li J, Sharma D, Davidson BR: Pharmacological interventions
to decrease blood loss and blood transfusion requirements for liver resection.
Cochrane database Syst Rev 2009; 4: CD008085.
109. Truong JL, Cyr DP, Lam-McCulloch J, Cleary SP, Karanicolas PJ: Consensus
and controversy in hepatic surgery: a survey of Canadian surgeons. J Surg Oncol
2014; 110: 947–951. doi: 10.1002/jso.23748. Epub 2014 Aug 22.
110. Lumsden MA, Wedisinghe L: Tranexamic acid therapy for heavy menstrual
bleeding. Expert Opin Pharmacother 2011; 12: 2089–2095. doi:
10.1517/14656566.2011.598857.
111. Lethaby A, Farquhar C, Cooke I: Antifibrinolytics for heavy menstrual
bleeding. Cochrane database Syst Rev 2000; 4: CD000249.
112. Lukes AS, Moore KA, Muse KN et al.: Tranexamic acid treatment for heavy
menstrual bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2010; 116:
865–875. doi: 10.1097/ AOG.0b013e3181f20177.
113. Winkler UH: The effect of tranexamic acid on the quality of life of women with
heavy menstrual bleeding. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 99: 238–243.
114. Edlund M, Andresson K, Rybo G, Lindoff C, Astedt B, Schoultz B: Reduction
of menstrual blood loss in women suffering from idiopathic menorrhagia with a
novel antifibrinolytic drug (Kabi 2161). BJOG An Int J Obstet Gynaecol 1995;
102: 913–917.
115. Novikova N, Hofmeyr GJ: Tranexamic acid for preventing postpartum
haemorrhage. Cochrane database Syst Rev 2010; 7: CD007872.
116. Yang H, Zheng S, Shi C: Clinical study on the efficacy of tranexamic acid in
reducing postpartum blood lose: a randomized, comparative, multicenter trial.
Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2001; 36: 590–592.
117. Gai M, Wu L, Su Q, Tatsumoto K: Clinical observation of blood loss reduced
by tranexamic acid during and after caesarian section: a multi-center, randomized
trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 112: 154–157.
118. Peitsidis P, Kadir RA: Antifibrinolytic therapy with tranexamic acid in
pregnancy and postpartum. Expert Opin Pharmacother 2011; 12: 503–516. doi:
10.1517/14656566.2011.545818.
119. Gohel M, Patel P, Gupta A, Desai P: Efficacy of tranexamic acid in decreasing
blood loss during and after cesarean section: A randomized case controlled
prospective study. J Obstet Gynecol India 2007; 57: 227–230.
120. Sekhavat L, Tabatabaii A, Dalili M, Farajkhoda T, Tafti AD: Efficacy of
tranexamic acid in reducing blood loss after cesarean section. J Matern Fetal
Neonatal Med 2009; 22: 72–75. doi: 10.1080/14767050802353580.
121. Gobbur V, Shiragur S, Jhanwar U, Tehalia M: Efficacy of tranexamic acid in
reducing blood loss during lower segment caesarean section. Int J Reprod
Contracept Obstet Gynecol 2014; 3: 414.
122. Ferrer P, Roberts I, Sydenham E, Blackhall K, Shakur H: Anti- -fibrinolytic
agents in post partum haemorrhage: a systematic review. BMC Pregnancy
Childbirth 2009; 9: 29. doi: 10.1186/1471-2393-9-29.
123. Ducloy-Bouthors A-S, Jude B, Duhamel A et al.: High-dose tranexamic acid
reduces blood loss in postpartum haemorrhage. Crit Care 2011; 15: R117. doi:
10.1186/cc10143.
124. Gungorduk K, Ascoğlu O, Yldrm G, Ark C, Tekirdağ Aİ, Besmoglu B: Can
intravenous injection of tranexamic acid be used in routine practice with active
management of the third stage of labor in vaginal delivery? A randomized
controlled study. Obstet Gynecol Surv 2013; 68: 673–675.
125. Gungorduk K, Yildirim G, Asicioglu O, Gungorduk Ozgu C, Sudolmus S, Ark
C: Efficacy of intravenous tranexamic acid in reducing blood loss after elective
cesarean section: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled
study. Am J Perinatol 2011; 28: 233–239. doi: 10.1055/s-0030-1268238.
126. Xu J, Gao W, Ju Y: Tranexamic acid for the prevention of postpartum
hemorrhage after cesarean section: a double-blind randomization trial. Arch
Gynecol Obstet 2013; 287: 463–468. doi: 10.1007/s00404-012-2593-y.
127. Movafegh A, Eslamian L, Dorabadi A: Effect of intravenous tranexamic acid
administration on blood loss during and after cesarean delivery. Int J Gynaecol
Obstet 2011; 115: 224–226. doi: 10.1016/j.ijgo.2011.07.015.
128. Sentürk MB, Cakmak Y, Yildiz G, Yildiz P: Tranexamic acid for cesarean
section: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Arch
Gynecol Obstet 2013; 287: 641–645. doi: 10.1007/s00404-012-2624-8.
129. Chan CC, Chan YY, Tanweer F: Systematic review and meta- -analysis of the
use of tranexamic acid in tonsillectomy. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013; 270:
735–748. doi: 10.1007/ s00405-012-2184-3.
130. Sheffer AL, Fearon DT, Austen KF, Rosen FS: Tranexamic acid: preoperative
prophylactic therapy for patients with hereditary angioneurotic edema. J Allergy
Clin Immunol 1977; 60: 38–40.
131. Laurberg G: Plasma kinin activation in tranexamic acid treated patients with
hereditary angioneurotic edema. Arch Dermatol Res 1978; 262: 153–156.
132. Gluud LL, Klingenberg SL, Langholz E:Tranexamic acid for upper
gastrointestinal bleeding. Cochrane database Syst Rev 2012; 1: CD006640.
133. Martí-Carvajal AJ, Solà I, Martí-Carvajal PI: Antifibrinolytic amino acids for
upper gastrointestinal bleeding in patients with acute or chronic liver disease.
Cochrane database Syst Rev 2012; 9: CD006007. doi: 10.1002/14651858.CD006
007. pub3.
134. Prutsky G, Domecq JP, Salazar CA, Accinelli R: Antifibrinolytic therapy to
reduce haemoptysis from any cause. Cochrane database Syst Rev 2012; 4:
CD008711. doi: 10.1002/14651858. CD008711.pub2.
135. Schlag M, Hopf R, Zifko U, Redl H: Epileptic seizures following cortical
application of fibrin sealants containing tranexamic acid in rats. Acta Neurochir
(Wien) 2002; 144: 63–69.
136. Pellegrini A, Giaretta D, Chemello R, Zanotto L, Testa G: Feline generalized
epilepsy induced by tranexamic acid (AMCA). Epilepsia 1982; 23: 35–45.
137. Mohseni K, Jafari A, Nobahar MR, Arami A: Polymyoclonus seizure resulting
from accidental injection of tranexamic acid in spinal anesthesia. Anesth Analg
2009; 108: 1984–1986. doi: 10.1213/ane.0b013e3181a04d69.
138. Sabzi F, Teimouri H, Zokai A: Myoclonus, seizure, and ventricular fibrillation
after intrathecal injection of tranexamic acid. J Tehran Univ Hear Cent 2009; 4:
253–255.
139. Kaabachi O, Eddhif M, Rais K, Zaabar MA: Inadvertent intrathecal injection
of tranexamic acid. Saudi J Anaesth 2011; 5: 90–92. doi: 10.4103/1658-
354X.76504.
140. Manji RA, Grocott HP, Leake J et al.: Seizures following cardiac surgery: the
impact of tranexamic acid and other risk factors. Can J Anaesth 2012; 59: 6–13.
doi: 10.1007/s12630-011-9618-z.
141. Murkin JM, Falter F, Granton J, Young B, Burt C, Chu M: High- -dose
tranexamic acid is associated with nonischemic clinical seizures in cardiac
surgical patients. Anesth Analg 2010; 110: 350–353. doi: 10.1213/ANE.0b013e3
181c92b23.
142. Sharma V, Katznelson R, Jerath A et al.: The association between tranexamic
acid and convulsive seizures after cardiac surgery: a multivariate analysis in 11
529 patients. Anaesthesia 2014; 69: 124–130. doi:10.1111/anae.12516.
143. Koster A, Börgermann J, Zittermann A, Lueth JU, Gillis-Januszewski T,
Schirmer U: Moderate dosage of tranexamic acid during cardiac surgery with
cardiopulmonary bypass and convulsive seizures: incidence and clinical outcome.
Br J Anaesth 2013; 110: 34–40. doi: 10.1093/bja/aes310.
144. Martin K, Breuer T, Gertler R et al.: Tranexamic acid versus e-aminocaproic
acid: efficacy and safety in paediatric cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg
2011; 39: 892–897. doi: 10.1016/j.ejcts.2010.09.041.
145. Lecker I, Orser B a, Mazer CD: “Seizing” the opportunity to understand
antifibrinolytic drugs. Can J Anaesth 2012; 59: 1–5. doi: 10.1007/s12630-011-
9621-4.
146. Andersson L, Nilsoon IM, Colleen S, Granstrand JB, Melander B: Role of
urokinase and tissue activator in sustaining bleeding and the management thereof
with EACA and AMCA. Ann NY Acad Sci 1968; 146: 642–656.
147. Benoni G, Björkman S, Fredin H: Application of pharmacokinetic data from
healthy volunteers for the prediction of plasma concentrations of tranexamic acid
in surgical patients. Clin Drug Investig 1995; 10: 280–287.
148. Fiechtner BK, Nuttall GA, Johnson ME et al.: Plasma tranexamic acid
concentrations during cardiopulmonary bypass. Anesth Analg 2001; 92: 1131–
1136.
149. Andersson L, Eriksson O, Hedlund P-O, Kjellman H, Lindqvist B: Special
considerations with regard to the dosage of tranexamic acid in patients with
chronic renal diseases. Urol Res 1978; 6: 83–88.
150. Sharma V, Fan J, Jerath A et al.: Pharmacokinetics of tranexamic acid in
patients undergoing cardiac surgery with use of cardiopulmonary bypass.
Anaesthesia 2012; 67: 1242–1250. doi: 10.1111/j.1365-2044.2012.07266.x.
151. Yang QJ, Jerath A, Bies RR, Wąsowicz M, Pang KS: Pharmacokinetic
modeling of tranexamic acid for patients undergoing cardiac surgery with normal
renal function and model simulations for patients with renal impairment.
Biopharm Drug Dispos 2015; 36: 294−307. doi: 10.1002/bdd.1941.
152. Ferring Pharmaceuticals. LYSTEDA TM (tranexamci acid) Tablets - PI.
Parsippany: Ferring Pharmaceuticals; 2013. p. 1–20. Available from: http:
//lysteda.com/assets/pi_ferring2013.pdf; 7.12.2014.
153. Ma SCA, Brindle W, Burton G et al.: Tranexamic acid is associated with less
blood transfusion in off-pump coronary artery bypass graft surgery: a systematic
review and meta-analysis. J Cardiothorac Vasc Anesth 2011; 25: 26–35. doi:
10.1053/j. jvca.2010.08.012.
154. Ogawa S, Richardson JE, Sakai T, Ide M, Tanaka KA: High mortality
associated with intracardiac and intrapulmonary thrombosis after
cardiopulmonary bypass. J Anesth 2012; 26: 9–19. doi: 10.1007/s00540-011-
1253-x.
155. Sundström A, Seaman H, Kieler H, Alfredsson L: The risk of venous
thromboembolism associated with the use of tranexamic acid and other drugs used
 to treat menorrhagia: a case- -control study using the General Practice Research
Database. BJOG 2009; 116: 91–97. doi: 10.1111/j.1471-0528.2008. 01926.x.
156. Nardi K, Pelone G, Bartolo M et al.: Ischaemic stroke following tranexamic
acid in young patients carrying heterozygosity of MTHFR C677T. Ann Clin
Biochem 2011; 48: 575–578. doi:10.1258/acb.2011.011101.
157. Dewan Y, Komolafe EO, Mejía-Mantilla JH, Perel P, Roberts I, Shakur H:
CRASH-3 — tranexamic acid for the treatment of significant traumatic brain
injury: study protocol for an international randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Trials 2012; 13: 87.
158. Shakur H, Elbourne D, Gülmezoglu M et al.: Study protocol The
WOMAN Trial (World Maternal Antifibrinolytic Trial): tranexamic acid for the
treatment of postpartum haemorrhage : an international randomised, double blind
placebo controlled trial. Trials 2010; 11: 40–53.
159. Myles PS, Smith J, Knight J et al.: Aspirin and Tranexamic Acid for Coronary
Artery Surgery (ATACAS) Trial: rationale and design. Am Heart J 2008; 155:
224–230. doi: 10.1016/j.ahj.2007. 10.003.