Berkurang nya Aktivitas thrombospondin pada paparan nikel

Nickel dan komponennya merupakan senyawa karsinogen pada manusia yang

terdokumentasi di beberapa tempat, dan baru-baru ini mekanisme molekuler
karsinogenesis Nikel telah diidentifikasi. Nikel memiliki ikatan yang jauh lebih tinggi
terhadap protein dibandingkan DNA, dan dengan demikian senyawa Nikel telah ditemukan
secara selektif merusak daerah kromosom heterogenik yang kaya protein, salah satunya
yang telah teridentifikasi yaitu protein thrombospondin. Pada penelitian ini ditemukan
ekspresin protein thrombospondin yang menurun pada sel-sel tumorigenik yang
bertransformasi akibat nikel atau Ni-transformed cell.
Protein Thrombospondin memiliki banyak fungsi pengaturan penting, termasuk
yang diketahui, penghambatan angiogenesis kapiler dan pengaturan pertumbuhan dan
diferensiasi dalam berbagai sistem. Bahkan, sejumlah studi juga mengaitkan protein
thrombospondin dengan sindrom penuaan dini (sindrom Werner), di mana ekspresi gen
thrombospondin meningkat (26). Selain itu, terdapat keterkaitan fungsi protein
trombospondin dan sifat pertumbuhan sel yang mengarah pada karsinogenesis. Kadar
thrombospondin tidak menurun pada sel-sel immortal SV40, tetapi ditemukan lebih rendah
pada sel manusia yang mengalami transformasi (24, 25).
Dalam memahami sifat multistase karsinogenesis, penting untuk mengidentifikasi
protein kontrol yang dalam ekspresi dapat meningkat dan menurun. Studi tentang
mekanisme yang terlibat dalam ekspresi gen akan mengidentifikasi proses pengaturan yang
penting, yang mungkin terganggu pada sel kanker. Sejumlah protein yang mengalami
inaktivasi fungsi dikarenakan mutasi, telah terbukti penting dalam proses karsinogenik ,
termasuk gen Rb dan gen p53 (29, 33).
Hal yang menarik ditemukan bahwa gen Rb ternyata bisa dipengaruhi oleh
transkripsi thrombospondin dan terutama pada Nickel-transformed cells. Namun, kadar
mRNA dasar gen Rb mirip dengan CHE dan Ni-2. Secara umum, gen Rb dianggap berinteraksi
dengan faktor transkripsi protein lainnya, dan dalam hal ini, ia berperan mengatur
transkripsi. Baik pTSPCAT3A dan pTSPCAT7A plasmid diekspresikan dalam sel pada tingkat
yang kurang lebih sama seperti yang dinilai oleh aktivitas CAT. Meskipun promotor
thrombospondin lebih pendek di plasmid pTSPCAT7A, kedua plasmid memiliki dua elemen
pengaturan Sp1. Rb telah terbukti mengatur Transkripsi yang diperantarai Sp1dari insulin
like growth factor II, dan oleh karena itu kami menyimpulkan bahwa fungsi Rb dalam hal ini
adalah untuk mengaktifkan ekspresi gen thrombospondin (12).
Inaktivasi gen thrombospondin juga bisa melibatkan mutasi atau perubahan pada
methylation dalam promotornya. Kami juga melihat bahwa sel-sel tikus Ni-resistant
menunjukkan penurunan transkripsi trombospondin. Data pendahuluan menunjukkan
bahwa promotor thrombospondin mengalami hypermethylated pada nickel-resistant cells
dibandingkan dengan wild-type cells atas dasar HpaII and MspI restriction enzyme digestion
patterns (6a). Studi selanjutnya akan mempelajari bagaimana nikel menginduksi
hypermethylation dari promotor trombospondin serta promotor gen lainnya.