Neurogenik kandung kemih (NGB) mempengaruhi lebih dari 90% pasien dengan cedera

tulang belakang (SCI), 50–80% pasien dengan multiple sclerosis (MS) dan lebih dari 95% pasien

dengan spina bifida. Ini juga sering terjadi dengan banyak kondisi neurologis lainnya seperti setelah

stroke, penyakit Parkinson dan melintang mielitis. NGB memiliki banyak presentasi klinis dengan

pasien yang paling parah terkena retensi urin yang membutuhkan kateterisasi untuk pengosongan

kandung kemih. Pasien juga dapat memiliki tekanan kandung kemih yang tinggi dari aktivitas

detrusor overactivity (DO) atau kepatuhan kandung kemih yang rendah. Tekanan kandung kemih

yang tinggi ini terutama bila dikombinasikan dengan detrusor sphincter dyssynergia (DSD) dapat

menyebabkan kerusakan saluran bagian atas. Dari perspektif pasien inkontinensia urin adalah gejala

yang sangat mengganggu dan biasanya merupakan konsekuensi dari DO yang tidak terkontrol atau

kepatuhan kandung kemih yang buruk. Inkontinensia sering merupakan efek NGB yang paling

menyusahkan karena menyebabkan efek yang lebih mudah dikenali seperti kebersihan yang buruk,

kerusakan kulit, dan isolasi sosial.

Tujuan dari perawatan NGB adalah yang pertama dan terutama untuk melindungi saluran

atas dari kerusakan. Tujuan pengobatan kedua adalah untuk mempertahankan kontinensi urin,

tetapi tetap mempertahankan kualitas hidup pasien. Tujuan-tujuan ini dicapai dengan

memperlakukan sebagian besar individu dengan cara yang ditargetkan berdasarkan temuan

urodinamik. Pengecualian untuk ini adalah MS, di mana jarang memiliki tekanan kandung kemih

yang meningkat atau kerusakan saluran bagian atas karena itu gejala dan residu paska batal (PVR)

sering cukup untuk memandu manajemen dan jika PVR adalah urodinamik abnormal diperlukan.

NGB untuk etiologi lain seperti diabetes, penyakit Parkinson dan gangguan neurologis lainnya kurang

diteliti dengan baik; namun prinsip umum manajemen kandung kemih dalam NGB akan berlaku

untuk individu-individu ini.

Tekanan penyimpanan kandung kemih idealnya harus dijaga di bawah 40 cmH2O, karena

tekanan yang lebih tinggi membawa risiko tinggi disfungsi ginjal dan refluks vesikoureterik (VUR).

Kepatuhan kandung kemih juga harus dimaksimalkan karena diketahui bahwa kepatuhan kurang dari
atau sama dengan 12,5 cmH2O / mL sering mengakibatkan kerusakan saluran atas pada

pemeriksaan radiologis, VUR, dan pielonefritis. DO juga harus dirawat karena dapat mengakibatkan

inkontinensia atau peningkatan tekanan pada saluran atas jika ada DSD yang bersamaan.

Ada beberapa agen farmakoterapi terestrial dan intravesikal yang telah dievaluasi untuk

mengobati DO dan penurunan kepatuhan kandung kemih dalam NGB.

Namun, tidak semua pasien dengan NGB berada dalam retensi. Bentuk NGB yang kurang

parah ini lebih sering terlihat pada pasien dengan penyakit Parkinson, stroke dan MS. Pasien-pasien

ini mempertahankan konektivitas neurologis antara kandung kemih dan pusat miksi pontine dan

dapat membatalkan dengan kehendak, tetapi mungkin masih memiliki urgensi, frekuensi,

inkontinensia urgensi, dan DO. Pasien-pasien ini seringkali memiliki risiko retensi urin yang tinggi

karena mereka pada awalnya mengalami peningkatan PVR karena kontraktilitas kandung kemih yang

buruk, obstruksi outlet fungsional atau hiperplasia prostat jinak. Ini adalah pertimbangan yang

sangat penting dengan perawatan DO mereka. Perawatan ini dapat memperburuk pengosongan

yang buruk dan pada pasien ini kita perlu mempertahankan kemampuan mereka untuk

membatalkan jika memungkinkan.

Anehnya, tidak ada obat oral yang dibahas dalam ulasan ini yang saat ini disetujui FDA untuk

pengobatan NGB. Semua obat yang dibahas dalam ulasan ini saat ini digunakan di luar label karena

produsen obat-obatan ini telah meminta persetujuan hanya untuk perawatan kandung kemih terlalu

aktif non-neurogenik (OAB) atau gejala saluran kemih lainnya yang lebih rendah.

Antimuscarinics

Obat antimuskarinik oral (antikolinergik) untuk NGB telah menjadi terapi andalan selama

beberapa dekade pada pasien dewasa dan anak dengan SCI, MS, atau spina bifida. Mereka adalah

pengobatan yang paling banyak dikutip untuk NGB di antara pedoman internasional. Penggunaan

antimuskarinik direkomendasikan untuk NGB oleh European Association of Urology, untuk SCI

suprasacral oleh Paralyzed Veterans of America Clinical Practice Guideline dan untuk perawatan
pasien MS oleh kelompok konsensus Inggris. Namun, ulasan Cochrane tentang antikolinergik untuk

gejala kemih pada MS tidak dapat menemukan bukti yang cukup untuk mendukung penggunaannya

mengingat kurangnya uji coba terkontrol secara acak (RCT), tetapi ada bukti level 1b tentang

efektivitasnya dalam MS dan mereka banyak digunakan. Dalam sebuah survei keanggotaan Society

of Urodynamics, Kedokteran Panggul Wanita dan Rekonstruksi Urogenital (SUFU), 84% merasa

bahwa antimuskarinik dan kateterisasi intermiten bersih (CIC) adalah pilihan terbaik untuk

manajemen kandung kemih di SCI dengan DO.

Antagonis reseptor muskarinik secara tradisional telah dilihat bertindak dengan mengikat

reseptor pada otot detrusor mencegah pelepasan asetilkolin dari saraf parasimpatis. Reseptor-

reseptor ini sekarang diketahui berada pada detrusor dan mukosa dan agen-agen farmakoterapi

yang lebih baru telah terbukti mengikat kedua situs reseptor ini.

Ada banyak bukti sains dasar untuk mendukung terapi antimuskarinik di NGB. Pada manusia

ada lima subtipe reseptor muskarinik M1-5, namun hanya subtipe M2 dan M3 yang ada di kandung

kemih. Kepadatan reseptor muskarinik dan sensitivitas kandung kemih terhadap agen muskarinik

paling besar di kubah dan menurun menuju pangkal kandung kemih yang memungkinkan

pengosongan kandung kemih yang efisien. Setelah denervasi kandung kemih, seperti dengan SCI,

kepadatan reseptor muskarinik meningkat seiring dengan peningkatan kepekaan terhadap agonis

muskarinik. Dalam reseptor kandung kemih normal M2 lebih banyak daripada reseptor M3 3: 1,

tetapi reseptor M3 yang memediasi kontraksi kandung kemih. Kontribusi reseptor M2 kontroversial.

Dalam NGB terdapat remodeling kandung kemih yang signifikan dengan ekspresi baru banyak

protein yang meningkatkan kemungkinan reseptor M2 berubah dalam kepadatannya, meningkatkan

respons atau keduanya. Dalam kandung kemih tikus denervasi ada peningkatan 60% dalam

kepadatan reseptor M2 dan reseptor M2 ini menyediakan beberapa fungsi kontraktil. Dalam

kandung kemih manusia dengan reseptor NGB M2 ditemukan memediasi kontraksi dalam satu

penelitian, tetapi tidak memainkan bagian dalam kontraksi kandung kemih pada penelitian lain.
 Agen antimuskarinik untuk kandung kemih termasuk oxybutynin (IR, ER, patch, gel topikal),

tolterodine (IR, ER), trospium klorida (IR, ER), solifenacin, darifenacin, dan fesoteridine (Tabel 1).

Semua menargetkan reseptor muskarinik M3 dalam muscularis kandung kemih dan memblokir

asetilkolin dari mengikat reseptor muskarinik secara efektif menghambat kontraksi kandung kemih

yang tidak disengaja. Namun ini adalah pandangan sederhana dari fungsi mereka dengan semakin

banyak bukti bahwa epitel kandung kemih yang bertanggung jawab untuk fungsi sensorik juga

mengekspresikan reseptor muskarinik yang terpengaruh (Tabel 1).

Beberapa agen antimuskarinik telah dipelajari pada populasi NGB dengan hasil universal

positif dalam hal meningkatkan kapasitas dan kepatuhan kandung kemih pasien, mengurangi DO dan

meningkatkan inkontinensia urin.

Oxybutynin telah lama digunakan dalam pengobatan NGB. Ini adalah obat yang biasa

digunakan pada anak-anak dengan NGB dan telah terbukti aman dan efektif terlepas dari persiapan

(sirup, tablet, tablet rilis, transdermal) dalam populasi ini. Oxybutynin adalah amina tersier yang

dimetabolisme oleh hati yang memiliki sifat antimuskarinik, spasmolitik, dan anestesi lokal yang

sangat lemah. Oxybutynin dapat diberikan secara intravena di mana pil yang dihancurkan diencerkan

dalam air atau garam dan ditanamkan dalam kandung kemih setelah kateterisasi dan dibiarkan

tinggal. Teknik ini lebih rumit daripada pemberian oral, tetapi telah terbukti aman dan memiliki

profil efek samping yang lebih rendah dibandingkan dengan persiapan pelepasan langsung oral

karena menghindari metabolisme first pass di hati.

Transdermal oxybutynin adalah alternatif untuk preparasi oral dan memiliki insidensi efek

samping yang lebih rendah daripada agen oral karena metode pemberiannya menghindari

metabolisme hati pertama kali ke N-desethyloxybutynin, yang terutama bertanggung jawab atas

efek samping ini. Sistem pengiriman ini telah terbukti aman pada orang dewasa dengan SCI dan

dalam sebuah studi yang membandingkan transdermal dan oxybutynin oral pada anak-anak dengan

NGB, terdapat peningkatan yang serupa pada parameter urodinamik. Ada beberapa pasien yang

mencatat reaksi kulit ringan atau sedang ke situs patch.

Alpha blockers

Antagonis alfa-adrenoreseptor, atau alpha blocker telah lama menjadi andalan dalam pengobatan gejala

saluran kemih yang lebih rendah pada pria dengan benign prostatic hyperplasia (BPH). Alfa-1 spesifik

reseptor blocker ini berfungsi dengan melemaskan komponen otot polos prostat yang memungkinkan

aliran urin yang lebih baik yang mengurangi gejala pengosongan. Namun, mekanisme ini tidak

menjelaskan mengapa pria juga bisa mendapatkan bantuan segera dari gejala penyimpanan saluran

kemih mereka.

Storage symptoms

Penelitian primata pada hewan sebelum dan sesudah rhizotomy (desentralisasi kandung kemih)

telah menunjukkan bahwa fenoksibenzamin (penghambat alfa) meningkatkan kepatuhan kandung kemih

melalui mekanisme pemblokiran alfa mereka yang selanjutnya ditingkatkan dengan pemberian simultan

dari atropin antikolinergik. Data ini menunjukkan bahwa alpha blocker dapat meningkatkan simpanan dan

gejala pengosongan pada pasien dengan NGB.

Dalam kelompok kecil 12 pasien SCI dengan tekanan penyimpanan kandung kemih tinggi dan

kepatuhan yang buruk, terazosin 5 mg setiap hari diberikan selama 4 minggu. Tekanan detrusor rodinamik

pada kapasitas maksimum menurun rata-rata 36 cmH2O (P <0,001) untuk peningkatan kepatuhan 73%

dibandingkan dengan baseline. Efek ini dapat dibalikkan dengan penghentian pengobatan

Voiding symptoms

Void tidak mungkin dilakukan pada banyak orang dengan NGB, dan pengobatan dengan alpha

blocker tampaknya tidak mengubah ini. Namun, pada individu dengan NGB yang secara spontan

dapat membatalkan alpha blocker yang lebih baru terbukti efektif. Dalam sebuah studi pada 28

pasien dengan DSD, indeks gejala AUA, PVR dan aliran urin urinamik semua membaik dengan 2

bulan pengobatan dengan tamsulosin. Dalam penelitian terhadap 24 pasien dengan NGB yang

diperiksa dengan urodinamik sebelum dan sesudah 1 bulan tamsulosin 0,4 mg, tidak ada perubahan

volume residu, tetapi laju aliran maksimum pada uroflow bebas dan tekanan detrusor maksimum

pada urodinamik membaik setelah pengobatan.

Autonomic dysreflexia

Terapi alpha blocker juga telah terbukti meningkatkan gejala dysreflexia otonom pada pasien

dengan SCI. Terazosin, yang dapat ditoleransi dengan baik pada populasi SCI, dalam percobaan
prospektif telah terbukti mengurangi frekuensi episode dysreflexia otonom dan keparahan gejala

dengan hanya efek samping kecil dari kelelahan dan pusing dan tidak menyebabkan perubahan

dalam tekanan darah istirahat atau dampak fungsi ereksi. Dalam RCT tamsulosin yang disebutkan di

atas, gejala AD meningkat pada orang-orang dengan cedera di atas T6 dengan 44% menjadi bebas

gejala.

Penghambat adrenergik alfa-1 yang saat ini digunakan meliputi alfuzosin, terazosin,

doxazosin, tamsulosin, dan silosidin. Efek samping yang lebih umum dilaporkan dari obat-obat ini

adalah hidung tersumbat, ejakulasi abnormal (terutama dengan tamsulosin) dan pusing atau

hipotensi postural daripada yang lebih umum dengan doxasosin dan terazosin yang mengapa kedua

obat ini memerlukan eskalasi dosis. Silosidin tampaknya tidak memiliki efek samping kardiovaskular

ini (Tabel 2).

Imipramine

Imipramine adalah antidepresan trisiklik yang saat ini jarang digunakan untuk pengobatan depresi

mengingat ketersediaan terapi dengan profil efek samping yang lebih menguntungkan. Obat-obatan

ini, bagaimanapun, telah terbukti melemaskan otot detrusor dengan bertindak sebagai agonis

reseptor muskarinik, secara langsung menghambat otot polos dan juga mengurangi aktivitas berlebih

kandung kemih dengan menghalangi pengambilan kembali serotonin. Efek farmakologis lainnya dari

imipramine termasuk blokade noradrenalin di perifer, menstimulasi reseptor beta di kubah kandung

kemih yang pada gilirannya menurunkan kontraktilitas kandung kemih. Imipramine secara historis

digunakan untuk mengobati enuresis nokturnal pada anak-anak dan orang dewasa, tetapi juga telah

secara efektif digunakan untuk mengobati DO neurogenik. Cole dan Fried mempelajari penggunaan

imipramine pada sepuluh pasien dengan NGB dengan inkontinensia sekunder untuk DO. Enam

pasien mencatat peningkatan inkontinensia urin mereka (tiga dengan resolusi inkontinensia lengkap)

dan kapasitas kandung kemih serta kepatuhan ditingkatkan pada responden.

Dalam uji klinis imipramine juga terbukti meningkatkan kepatuhan pada NGB anak. Sampai

saat ini, antidepresan trisiklik tidak memiliki RCT untuk mendukung penggunaannya untuk indikasi

urologis dan telah dikaitkan dengan kejadian jantung sehingga harus digunakan dengan hati-hati,

terutama pada orang tua (Tabel 1).

Combination therapy

Ada bukti bahwa alpha blockers bertindak secara sinergis ketika diberikan dalam kombinasi

dengan terapi antimuskarinik. Alasan untuk terapi ganda adalah bahwa dengan memblokir sama

sekali berbeda reseptor kandung kemih meningkat dan profil efek samping dari dua terapi pada dosis

fisiologis lebih baik daripada hanya menggandakan terapi antimuskarinik. Kombinasi ini telah terbukti

aman dan secara rutin digunakan untuk mengobati gejala penyimpanan refraktori pada pria dengan

BPH yang gagal dengan terapi alpha blocker saja.

Dalam model primata SCI, seperti yang diharapkan, antimuskarinik intravena meningkatkan

kepatuhan kandung kemih urodinamik dibandingkan dengan plasebo. Namun, ketika alpha blocker

ditambahkan ke antimuscarinic, kepatuhan lebih ditingkatkan yang mengindikasikan bahwa alpha

blocker mempengaruhi kandung kemih secara mandiri.

Dalam sebuah studi klinis terhadap 12 orang dengan SCI yang memiliki kepatuhan kandung kemih

yang buruk meskipun menggunakan antimuskarinik dan melakukan CIC, penambahan 5 mg terazosin selama 1

bulan secara signifikan meningkatkan kapasitas, tekanan, dan kepatuhan kandung kemih mereka. Menariknya,

perbaikan urodinamik ini menghilang setelah menghentikan alpha blocker yang menunjukkan reversibilitas

tindakan mereka.

Terapi kombinasi lain yang telah berhasil dan digunakan dengan aman termasuk antidepresan trisiklik

dalam kombinasi dengan antikolinergik pada anak-anak dengan enuresis nokturnal yang resisten terhadap

antidepresan trisiklik (TCA) saja.

Myrbetriq (mirabegron)

Kandung kemih manusia mengandung tiga reseptor adrenergik beta (β1, β2 dan β3) dengan 97%

reseptor beta adalah β3. Agonis reseptor selektif β3 mengendurkan otot detrusor dan aktivasi

adrenoreseptor β3 adalah metode utama relaksasi kandung kemih pada manusia. Oleh karena itu, ini

adalah target ideal untuk pengobatan DO. Sayangnya, banyak terapi awal yang menargetkan

reseptor ini memiliki efek samping jantung yang signifikan, tetapi saat ini agonis beta-3 selektif telah

disetujui FDA untuk mengobati gejala OAB. Myrbetriq (Mirabegron) saat ini adalah satu-satunya

agonis beta-3 dalam penggunaan klinis dan spesifisitas reseptornya telah menyebabkan profil efek

samping yang sangat rendah.

Desmopressin

Desmopressin baru-baru ini disetujui untuk digunakan pada orang dewasa dengan poliuria nokturnal

dan telah lama digunakan untuk mengobati ngompol pada anak-anak. Pasien cedera medulla spinalis

sering memiliki keluaran urin yang tinggi di malam hari, terutama mereka yang memiliki lesi tingkat

yang lebih tinggi (66). Nokturia ini sangat mengganggu populasi ini karena mengganggu tidur mereka

dan jika mereka membutuhkan bantuan untuk melakukan kateterisasi kandung kemih, orang lain juga

mengalami gangguan tidur. Poliuria nokturnal bersifat multifaktorial dengan retensi cairan pada siang

hari sekunder akibat disfungsi otonomnya, kurangnya ambulasi dan gangguan produksi vasopresin

arginin. Oleh karena itu, mengobati poliuria nokturnal refrakter pada pasien dengan NGB dengan

desmopresin adalah intuitif.

Recommendations

Algoritma pengobatan diuraikan pada Gambar 1. Semua pasien dengan NGB yang berada dalam

retensi, selain mereka yang memiliki kandung kemih, harus dipertahankan dengan terapi

antimuskarinik. Ini juga termasuk pasien dengan kateter diam karena mereka juga mendapat

manfaat. Antimuskarinik meningkatkan kepatuhan kandung kemih, kontinuitas dan DO dan harus

dititrasi untuk mencapai kemanjuran klinis.

Langkah pertama dalam pengobatan kegagalan pengobatan antimuskarinik adalah

memastikan bahwa dosisnya dioptimalkan pada kisaran tertinggi yang dapat ditoleransi. Sebagai

langkah kedua beralih antimuskarinik dianjurkan karena pada pasien OAB ini sering berkhasiat. Jika

pasien masih belum mencapai keberhasilan pengobatan, suntikan toksin botulinum atau terapi obat

kombinasi dengan alpha blocker dan antimuskarinik adalah langkah selanjutnya dan seseorang dapat

menambahkan antimuskarinik trisiklik untuk menambah efektivitas jika pasien masih muda. Pada

pasien yang memiliki alpha blocker otonom disreflexia ditambahkan sebelumnya dalam terapi.

Untuk pasien yang dapat membatalkan dengan kehendak jika mereka tidak memiliki gejala

obstruktif, mereka dapat mulai dengan antimuskarinik dengan pemantauan cermat residu pasca

kekosongan, tetapi penulis ini lebih memilih mirabegron dalam populasi ini karena tampaknya tidak

memperburuk retensi. Jika ada eksaserbasi retensi atau retensi / gejala obstruktif yang hadir pada

awalnya, alpha blocker adalah terapi yang ideal. Setiap pasien yang kandung kemihnya dioptimalkan
pada siang hari tetapi memiliki poliuria nokturnal atau enuresis nokturnal harus dipertimbangkan

untuk desmopresin.