Ti

n j
auanpust
aka

PENYAKIT MIELOPROLIFERATIF

MadePutr
aSedana,T.IvoneW ulansar
i

Di
v i
si–Sub.Bag.Hemat
o l
o giOnkologiMedik

Lab.–SM F Penyaki
t Dal
am FK Unai
r–RSU DrSut
omoSurabaya

SUM M ARY

M YELOPROLI
FERATI
VE DI
SORDER

Myel
o proli
fer
ati
v edisorder(
M PD)r
epresentagroupofdiseasemar
k edbycel
lularproli
fer
ati
o nofoneormore

haemat
o l
o gicst
em cel
lswhichi
n cl
u depolycythemi
aver
a,essenti
alt
h r
o mbocythemi
a,chronici
d i
o pat
h i
cmyel
o f
ibrosi
swi
th

myel
o i
d met
aplasi
a /M M M ,hyper
eosi
n ophil
licsyndrome /HES,uncl
assi
fied myel
o proli
fer
ati
v edisease /U-
Mpd,chronic

myel
o genousl
eukemi
a/CM L andchronicneutr
o phyli
cleukemi
a/CNL.Thei
n ci
d enceandpat
h ogenesi
sar
est
illunknown.

Chronici
ty whichal
ter
ablet
oaggressi
v ephasebecome acutel
eukemi
aandcl
o nalcytogenet
icabnormal
iti
esi
ner
y t
h r
o blast
,

neutr
o phyl,basophyl,macr
o phage,megakar
y ocytesandB-
lymphocytes,butnoti
nfi
b r
o blastar
echar
act
eri
sti
csoft
h edisease.

Haemat
o poei
sisi
smar
k edbyautonomi
cal
lygrowt
hand myel
o i
dhyper
p l
asi
ainbonemar
row.Bonemar
row aspir
ati
o nshow

t
ril
ineagehyper
cel
lular
ity.Thecompli
cat
ionsi
n cl
u det
h r
o mboti
cphenomenon,mi
croand macr
o vascularar
ter
iest
h r
o mbosi
s,

bleedingphenomenon,hypercat
aboli
sm andt
ransf
o r
mat
ioni
n t
oacute myel
o genousl
eukemi
a /AM L.Pseudocoagulopat
h y,

pseudohyper
k al
emi
a,pseudohyper
acydphosphat
emi
a,pseudohypogli
cemi
aandpseudohypoxemi
acanbeseen.

Keywords:M PD,compli
cat
ions

PENDAHULUAN Pat
ogenesi
spenyaki
tinimasi
hbel
umj
elass
a mpai

s
a ati
nis
e ment
aradat
ayangadamenunj
ukkanbahwa

Penyakitmi
eloproli
ferat
if/ mieloproliferative penyaki
tinit
erut
amat
erj
adipadakel
ompokumur40-

disorder / M PD mer
u pakans
e kel
ompokpenyaki
t yang 60t
ahundanl
ebi
hbanyak mengenaiwani
ta(
1 ,
4kal
i

dit
andaidenganproli
fer
asisel
u l
erdar
isat
uat
aul
ebih l
ipatdar
ipri
a).Insi
d ensisesungguhnyadar
ikel
o mpok

gal
urs
e lhemat
ologi
k(yangber
b edadenganl
eukemi
a penyakiti
n it
idakdiket
ahuidenganpast
i.DiAmer
ika

akut
).Adabeber
apapendapatt
ent
angpenyaki
t-penyaki
t
Seri
k atdit
emukan+ 4.
300kasusbaru LM K (
> 50%
1
yangt
ermasukkel
o mpoki
n i
.Casci
ato menyat
akan
kasusM PD/
tahun)dan5-
1 7kasusPV/
1jut
apenduduk

bahwaM PD mencakuppenyaki
tpol
isi
temi
aver
a(PV)
,
set
iapt
ahunnyasementar
ainsi
d ensipenyakitTE dan
t
rombosi
temi
aesensi
al(
TE)
, mi
elofi
b r
o si
sidiopat
ik
M Ft
idakdi
ket
ahuidenganpast
i.LM K dapatt
erj
adipada
kroni
kdengan met
apl
asi
ami
eloi
d /M M M , s
indroma
s
e muar
asdenganf
rekuensiyanghampi
rsamas
e ment
ara
hi
per
eosi
nofi
lik /SHE,danpenyaki
tmi
eloprol
ifer
ati
f
i
nsi
densi PV diJ
e pangs
a ngatr
endah,yai
tuber
k i
sar
yangt
idakdapatdi
klasi
fikasi
kan /U-
M PD sementar
a
antara2 kasus/
1jutapenduduk/t
ahun.DiAmeri
k a
kl
a sifi
kasi W HO menyatakan bahwa l
e ukemi
a
Ser
ikatdit
emukanf
aktabahwat
erdapat2400pender
ita
mi
elogenouskronik /LM K danl
eukemi
anet
rofi
lik
2
LM K yangmeni
nggalset
iapt
ahun.
kroni
kjugat
ermasukdal
amkri
ter
iakel
ompokpenyaki
t

Padakel
ompokpenyaki
tinit
erdapatkesamaan
i
n i
.Rassolhanya memasukkan PV,TE,M M M dan

1,
2 dal
am halmanif
e st
asipat
o l
o gikdankli
n i
spenyakit
LM K dal
am kel
ompokpenyaki
t i
ni.

PenyakitM i
eloproli
ferat
if 55
M ade Putra Sedana, T.Ivone Wulansari
dimana kelompok penyakit ini biasanya bersifat kronis proliferasi seluler dari satu atau lebih galur sel

yang sewaktu-waktu dapat berubah ke fase agresif hematologik. Dalam hal eritropoisis, secara in vitro

menjadi leukemia akut. Pada beberapa pasien dapat diketahui bahwa darah atau sumsum tulang penderita

ditemukan keadaan yang tumpang tindih dimana hal PV mampu membentuk erythropoietin colony-forming

2
ini dapat menyulitkan penegakan diagnosis. Tinjauan unit / erythropoietin CFU tanpa bantuan exogenous

kepustakaan ini dimaksudkan untuk meninjau erythropoietin / EPO. Data yang ada mengatakan bahwa

kepustakaan terbaru tentang penyakit-penyakit yang kadar EPO pada penderita PV (biasanya) rendah. Para

termasuk kelompok penyakit mieloproliferatif menurut ahli menduga bahwa peningkatan proses eritropoisis

kriteria WHO. pada PV kemungkinan terjadi secara otonom atau terjadi

oleh karena adanya peningkatan sensitivitas terhadap

PATOGENESIS kadar EPO yang rendah. Adanya ekspresi berlebihan /

overexpression dari Bcl-xl (suatu inhibitor apoptosis)

Seperti telah dikemukakan sebelumnya, pada penderita PV juga dianggap sebagai penyebab

patogenesis penyakit ini masih belum jelas. Penelitian terjadinya survival sel-sel galur eritroid yang tidak

yang yang dilakukan dengan menggunakan metode b e rg a n t u n g terhadap EPO. Secara in vitro juga

pemeriksaan enzim G-6PD (

glucose-6-phosphate didapatkan peningkatan erythroid burst-formingunits /

, analisa sitogenetik dan metode

d e hy d ro ge n a s e ) BFU-Es atau endogenous erythroid colonies / EEC pada

molekuler membuktikan bahwa kelompok penyakit ini PV, TE dan MMM dimana BFU-Es ini bersifat lebih

muncul dari satu stem sel hematopoitik pluripotensial

1-3
sensitiv terhadap growthfactors.

tunggal, bersifat klonal dan neoplastik. Klonalitas dapat Peningkatan granulositopoisis pada semua

1
terjadi pada tingkat sel stem yang berbeda. penyakit yang tergolong MPD menimbulkan netrofilia

Melalui pemeriksaan analisa kromosom dapat dan hiperplasia mieloid dalam sumsum tulang. Khusus

diketahui bahwa abnormalitas sitogenetik klonal dapat pada penderita PV dan TE, dapat ditemukan ekspresi

dijumpai pada sel-sel eritroblast, netrofil, basofil, berlebihan dari polycythemia rubra vera gene-1 / PRV-

makrofag, megakaryosit dan turunan dari limfosit B, 1 (yang merupakan anggota dari superfamily uPAR).

tetapi tidak dijumpai pada fibroblast. Abnormalitas PRV-1 juga diekspresikan dengan tinggi pada granulosit-

kromosom ini dijumpai pada + 20% penderita PV (delesi granulosit yang dirangsang oleh granulocyte colony-

20qatau 13qatau trisomi 8atau 9) dan + 35 % penderita stimulating factor (G-CSF). Pemeriksaan kuantifikasi

MMM (delesi 20qatau 13qdan partial trisomy 1q) pada PRV-1 mRNA dapat dipakai untuk membedakan PV dan

saat terdiagnosis. Frekuensi abnormalitas kromosom ini TE dari penyakit-penyakit sekunder yang menyebabkan

semakin meningkat, khususnya pada penderita-penderita

1
eritrositosis atau trombositosis.

yang mendapatkan kemoterapi. Khusus untuk SHE, bila Pada proses megakaryositopoisis, CFU

pada pemeriksaan analisa kromosom ditemukan megakariosit penderita TE menunjukkan peningkatan

abnormalitas maka diagnosis berubah menjadi leukemia jumlah dan kemampuan bertumbuh secara otonom /

1
eosinofilik kronis. tanpa bantuan growth factor yang menyebabkan

Hematopoisis pada MPD umumnya ditandai peningkatan kadar trombopoitin dan penurunan ekspresi

dengan pertumbuhan otonom dan hipersensitivitas sel- reseptor trombopoitin (Mpl). Penurunan ekspresi Mpl

sel progenitor terhadap growth factors. Seperti telah

1
ini merupakan ciri khas penyakit PV, MMM dan TE.

disinggung sebelumnya, MPD ditandai dengan Hematopoisis ekstrameduler selalu terjadi pada hati dan

J Peny Dalam, Volume 8 Nomor 1 Januari 2007

56
limpa penderita MMM dan menyebabkan terjadinya peningkatan jumlah dan ukuran megakaryosit dimana

hepatosplenomegali. Akan tetapi, berbeda dengan sitoplasma terlihat matur dengan inti multilobuler.

MMM, hematopoisis ekstrameduler bukanlah Megakaryosit cenderung berkelompok dalam sumsum

merupakan ciri dari TE dan splenomegali yang sering tulang sementara selularitas sumsum tulang terlihat

1-3
terjadi pada penderita PV tidak selalu mencerminkan normal atau sedikit meningkat.

adanya hematopoisis ekstrameduler (kecuali bila terjadi MPD dapat menimbulkan komplikasi berupa

1,3
pada stadium lanjut). fenomena trombotik, trombosis arteri mikrovaskuler,

Hasil pemeriksaan sumsum tulang semua fenomena perdarahan, hiperkatabolisme (ditandai

penderita MPD menunjukkan adanya hiperselularitas dengan hiperurisemia dan hiperurikosuria), transformasi

yang seringkali bersifat ‘

trilineage’. Peningkatan jumlah menjadi leukemia mielogenous akut / LMA. Keadaan

dan ukuran megakaryosit yang sangat besar terlihat pada semu berupa pseudokoagulopati, pseudohiperkalemia,

semua tahapan penyakit TE dan MMM serta pada PV. pseudohiperasidfosfatemia, pseudohipoglikemia dan

1
Peningkatan retikulin terlihat pada semua jenis penyakit pseudohipoksemia dapat dijumpai pada penyakit ini.

MPD sementara fibrosis kolagen hanya terjadi pada

MMM, sebagian penderita PV dan sebagian kecil POLISITEMIA VERA / PV

penderita TE. Fibrosis kolagen yang terjadi bukan

merupakan bagian intrinsik dari ekspansi klonal akan PV merupakan penyakit akumulasi sel yang

tetapi hal ini berkaitan erat dengan peningkatan jumlah seringkali bersifat indolen, familial dan berdurasi lama

megakaryosit displastik dan dihasilkan dari pelepasan dengan angka mortalitas + 2 kali dari orang normal dan

growth factor yang tidak sesuai dari klonal megakaryosit rata-rata usia harapan hidup + 12 tahun dari sejak

dan trombosit dimana pelepasan growth factor ini terdiagnosa. Pada keadaan panmielosis, megakariosit

menyebabkan peningkatan deposisi bermacam-macam merupakan galur sel yang berproliferasi dengan

1,3
glikoprotein interstisial dan membrane basalis, termasuk menonjol.

1
kolagen tipe I, III, IV dan V. Tanda dan gejala yang timbul biasanya disebabkan

Hasil pemeriksaan sumsum tulang MMM oleh peningkatan hematokrit (menimbulkan gejala

terutama menunjukkan gambaran fibrosis kolagen plethora), hiperviskositas (menimbulkan gejala sakit

dengan jumlah megakaryosit yang meningkat dimana kepala, dizziness, vertigo, tinnitus, gangguan

megakaryosit bersifat atipikal, imatur dan lebih besar penglihatan, serangan stroke, angina pectoris,

dari normal. Selain itu juga terjadi hiperplasia klaudikasio dan infark miokard), splenomegali,

granulopoisis netrofilik dan sering dijumpai hepatomegali, pruritus, urtikaria dan gout. Manifestasi

neovaskularisasi yang bermakna, bahkan pada keadaan trombotik dan perdarahan menjadi penyebab kematian

1 1,3,4
awal sekalipun. yang biasa terjadi pada penderita penyakit ini.

Ciri khas dari PV adalah hiperplasia sumsum Diagnosis PV ditegakkan berdasarkan criteria di

tulang yang bersifat trilineage dimama galur eritroid bawah ini:

merupakan galur yang paling menonjol, megakariosit Kriteria kategori A

terlihat membesar, berkelompok, matur dan pleiomorfik A1 Peningkatan hematokrit > 25 %

dengan nukleus multilobuler dan adanya BFU-Es atau A2 Tidak didapatkan penyebab polisitemia sekunder

EEC (dapat ditemukan pada hampir 100% penderita). A3 Terdapat splenomegali yang ‘
palpable’

Sementara itu, TE memiliki karakteristik berupa adanya A4 Clonality marker

Penyakit Mieloproliferatif
57
Made Putra Sedana, T. Ivone Wulansari
Kriteria kategori B hematokrit pada kadar ≤ 45% pada laki-laki, ≤ 42%
B1 Trombositosis : angka trombosit > 400.000/ul pada wanita dan ≤ 36% pada wanita hamil.
B2 Granulositosis : netrofil > 10.000/ul 2. Te r a p i mielosupresif dengan menggunakan

B3 Splenomegali yang didapatkan melalui anagrelide, interferon- α, hidroksiurea, preparat

pemeriksaan skening isotop / ultrason fosfor radioaktif (32P), alkilating agents dan

B4 Penurunan kadar eritropoitin dan peningkatan pipobroman.

3. Pemberian aspirin dosis rendah sebagai anti platelet

1
BFU-Es

agent.

Yang perlu diperhatikan pada penggunaan kriteria 4. Terapi suportif terhadap hiperurisemia (dengan

ini adalah bahwa: pemberian alopurinol), manifestasi perdarahan

- Kadar hematokrit diperiksa melalui pemeriksaan (dengan pemberian transfusi trombosit), manifestasi

yang menggunakan pelabelan eritrosit dengan 51Cr, trombotik (dengan pemberian antikoagulan, antara

kecuali bila kadar hematokrit > 60%, lain : low molecular-weight heparin / LMWH dan

- Ti d a k ada pemeriksaan klonal yang dapat warfarin), pruritus (dengan pemberian histamine

diaplikasikan secara klinis untuk membuktikan blockers, preparat besi sulfat dosis rendah dan

adanya PV dan kolestiramin atau dengan psoralen-activated

- Butir B4 tidak dapat diaplikasikan secara luas serta ultraviolet light therapy), splenomegali simtomatis.

1
tidak spesifik untuk PV2.

Hal penting yang harus diperhatikan dalam

Diagnosis pasti PV ditegakkan bila didapatkan: menghadapi penderita dengan PV, yaitu bahwa setiap

- Kategori A1 dan A2 dan salah satu dari A3 atau A4 intervensi pembedahan, termasuk splenektomi, pada

atau penderita penyakit ini sebaiknya dihindari oleh karena

- Kategori A1 dan A2 dan salah satu dari kriteria B bahaya komplikasi perdarahan dan trombotik.

Disamping itu, splenektomi pada PV dapat memicu

Penyakit ini dibagi menjadi 4 fase, yaitu: hepatomegali progresif dan meningkatkan resiko

1,4
1. Fase eritrositik yang ditandai dengan eritrositosis transformasi menjadi LMA.

persisten yang memerlukan flebotomi regular selama

5-25 tahun. TROMBOSITEMIA ESENSIAL / TE

2. Spent phase yang ditandai dengan periode remisi

yang panjang, trombositosis dan lekositosis persisten, Nama lain untuk penyakit ini adalah trombositosis

splenomegali dan fibrosis ringan sumsum tulang. esensial, trombositemia hemoragika, trombositosis

3. Fase mielofibrotik yang ditandai dengan peningkatan hemoragika, trombositemia idiopatik dan trombositosis

retikulin dan osteosklerosis sumsum tulang dan dapat idiopatik. Faktor etiologi yang berhubungan dengan

disertai sitopenia sehingga menampilkan gambaran penyakit ini adalah paparan terhadap tuff (suatu bahan

seperti MMM. bangunan yang biasa digunakan di Italia Tengah dan

1
4. FAse terminal. Italia Selatan) dan cat rambut warna hitam.

Insidensi penyakit ini tidak diketahui dengan

Penatalaksanaan medis untuk penderita PV berupa: pasti. Jumlah kasus yang terdeteksi di Amerika adalah

1. Flebotomi yang ditujukan untuk menjaga kadar 6000 kasus / tahun dengan kemungkinan bahwa jumlah

J Peny Dalam, Volume 8 Nomor 1 Januari 2007

58
kasus yang sebenarnya mungkin beberapa kali lipat 3. Pemeriksaan sumsum tulang menunjukkan

daripada yang terdeteksi. Di Minessota Tenggara hiperselularitas dan peningkatan jumlah

didapatkan angka insidensi sebesar 238 kasus / 100.000 megakaryosit dengan hasil pemeriksaan sitogenetik

penduduk / tahun. Penyakit ini lebih banyak didapatkan yang menunjukkan adanya kromosom Philadelphia

pada usia tua dan hanya 20% yang terjadi pada usia < tanpa disertai rearrangement gen BCR/ABL dan

1
40 tahun. Pada usia tua tidak ada perbedaan insidensi tanda-tanda mielodisplasia.

antara wanita dan pria sementara pada usia yang lebih

muda wanita lebih banyak terkena. Usia harapan hidup Prinsip penatalaksanaan penderita TE adalah

10 tahun (di Amerika) tidak berbeda bermakna dengan melakukan observasi tanpa intervensi. Intervensi berupa

populasi normal dan kematian pada penderita ini terapi milesupresif hanya diberikan bila terdapat

1,5,6
biasanya disebabkan oleh komplikasi trombotik. komplikasi berupa trombosis. Bila terjadi trombosis,

Manifestasi TE yang paling sering berupa intervensi diberikan untuk mencapai jumlah trombosit

peristiwa trombotik, embolik atau hemoragik, akan tetapi < 600.000/mmk dan bila masih tetap terjadi trombosis

sebagian penderita (25-33%) tidak menunjukkan gejala maka harus dilakukan penyesuaian dosis untuk mencapai

pada saat terdiagnosa. Gejala neurologis berupa sakit nilai normal angka trombosi. Preparat yang digunakan

kepala (paling sering) dan nyeri pada jari tangan dan sama dengan yang digunakan pada P V, kecuali

kaki yang meningkat dengan adanya rangsang panas pipobroman. IFN- α direkomendasikan untuk ibu hamil
maupun dingin, disartria, vertigo, dizzines, migraine, oleh karena dianggap tidak bersifat teratogenik. Anti

5,6
sincope, skotoma dan kejang serta gejala lain berupa platelet agent dosis rendah dapat digunakan untuk

1
pruritus (10-15% kasus) juga dapat dijumpai. mengontrol manifestasi trombosis, akan tetapi hal ini

1
Peningkatan faktor risiko trombosis didapatkan masih bersifat kontroversial.

pada penderita berusia > 70 tahun, perokok berat, pernah Tromboferesis merupakan tindakan emergensi

mengalami komplikasi trombotik sebelumnya dan bila yang sering dilakukan (di luar negeri) untuk

memiliki faktor risiko kardiovaskuler lain seperti menyelamatkan nyawa penderita dari trombositosis berat

1
hipertensi, obesitas dan lain-lain. Abortus pada trimester dimana tindakan ini juga dapat memperbaiki gejala

I (dikarenakan infark plasenta) terjadi pada 35% wanita perdarahan dan juga dapat diberikan pada ibu hamil

penderita TE yang hamil, meskipun demikian, jarang karena tidak mempengaruhi keadaan klinis ibu hamil

1
terjadi manifestasi perdarahan pada penderita TE yang maupun janinnya.

hamil dan penurunan jumlah trombosit dapat terjadi pada

penderita TE yang dapat menjalani kehamilannya MIELOFIBROSIS IDIOPATIK KRONIK DENGAN

dengan baik. Lima puluh lima persen penderita TE METAPLASIA MIELOID / MMM

5,6
berhasil ‘selamat’ dalam menjalani kehamilannya.

Nama lain penyakit ini adalah metaplasia mieloid

Kriteria diagnosis TE meliputi: agnogenic, mielofibrosis dengan metaplasia mieloid dan

2,7,8
1. Jumlah trombosit > 1 juta / mmk yang bersifat mielofibrosis idiopatik kronik. Proliferasi pada

persisten. keadaan panmielosis yang terjadi pada penyakit ini

2. Ti d a k ada penyebab lain dari trombositosis didominasi oleh galur sel megakaryosit monoklonal dan

(misalnya: riwayat splenektomi, tanda-tanda fibroblast poliklonal. Faktor etiologi yang berkaitan

defisiensi Fe, keganasan, perdarahan saluran cerna). dengan penyakit ini adalah paparan radiasi dan faktor

Penyakit Mieloproliferatif
59
Made Putra Sedana, T. Ivone Wulansari
familial. Kriteria diagnosis untuk penyakit ini mencakup: 5. Pemeriksaan imunologik menunjukkan abnormalitas

- Splenomegali. berupa adanya antibodi monoclonal (10% kasus),

- Adanya leukoeritroblastik (eritrosit berinti dan kompleks imun sirkulasi (> 50% kasus),

granulositosis), anisositosis dan poikilositosis pada hiperglobulinemia poliklonal, faktor rheumatoid dan

pemeriksaan hapusan darah tepi. antinuclear antibody serta memberikan hasil (+) pada

1
- Jumlah hematokrit yang normal (dengan pemeriksaan pemeriksaan direct Coomb’s test (20% kasus).

51Cr)

- Pemeriksaan aspirasi sumsum tulang : fibrosis pada Ta n d a d a n g e j a l a y a n g t e r j a d i m e r u p a k a n

> 1/3 daerah cross sectional . Fibrosis tidak bersifat manifestasi anemia dan splenomegali. Serempat kasus

sekunder oleh karena penyebab lain. bersifat asimtomatik dalam waktu lama meskipun tanpa

- Ti d a k ada kromosom Ph1 dan tidak ada terapi. Tanda dan gejala lain yang dapat ditemukan

1
diseritropoisis. berupa demam, penurunan berat badan dan nyeri tulan.

Beberapa sindroma yang dapat dijumpai pada penyakit

Kriteria diagnostik untuk osteosklerosis ini adalah mielofibrosis akut (dikenal dengan LMA tipe

mencakup adanya lesi sklerotik yang dibuktikan dengan M7), hipertensi portal, tumor-tumor hematopoitik

1,7,9
adanya gambaran ‘patchy o s t e o s k l e ro s i s ’ p a d a ekstrameduler dan dermatosis netrofilik. Usia

pemeriksaan rontgent daerah pelvis, vertebra dan tulang harapan hidup berkisar antara 4-5 tahun sejak

1,2
panjang disertai kriteria diagnostik untuk MMM. Hasil terdiagnosa dan kematian biasa diakibatkan oleh karena

pemeriksaan laboratorium penderita MMM biasanya gagal jantung, infeksi, perdarahan (biasanya hanya

menunjukkan: terjadi pada stadium lanjut) dan transformasi menjadi

1
1. Anemia sedang (pada 2/3 kasus) yang kemungkinan LMA.

disebabkan oleh eritropoisis yang tidak efektif, Penatalaksanaan penderita terdiri dari terapi

hemolisis autoimun, penyakit hemoglobin H atau medis, transplantasi sumsum tulang, splenektomi dan

p a ro x y s m a l hemoglobinuria like s y n d ro m e . terapi radiasi. Terapi medis sebaiknya tidak diberikan

Pemeriksaan hapusan darah tepi menunjukkan sampai penderita mengalami gejala oleh karena tidak

eritrosit berbentuk dakrosit / teardrop sel, ovalosit, memperbaiki angka kelangsungan hidup penderita.

anisositosis, polikromasia dan eritrosit berinti yang Bentuk terapi medis yang dimaksud adalah pemberian

patognomonis untuk MMM.. transfusi packed red cell / PRC, preparat androgen

2. Jumlah granulosit berkisar antara 10 ribu - 30 ribu/ (dengan fluoxymesterone atau danazol), glukokortikoid

mmk dengan jumlah blast dan promielosit <10%. (prednison), asam folat, eritropoitin, kemoterapi (dengan

Lima belas persen penderita mengalami hidroksiurea dosis rendah, busulfan atau 6-tioguanin)

1
granulositopeni. dan thalidomide. Tr a n s p l a n t a s i sumsum tulang

3. Jumlah trombosit bervariasi (tergantung stadium sebaiknya dipertimbangkan untuk penderita berusia <

penyakit) dengan morfologi yang abnormal. 40 tahun dan mempunyai saudara sekandung yang

1
4. Pemerikasaan aspirasi sumsum tulang menunjukkan ‘histokompatibel’.

gambaran penurunan kandungan lemak, hyperplasia Splenektomi bermanfaat untuk mengatasi nyeri

granulositik, peningkatan jumlah megakaryosit akibat splenomegali dan sitopenia, akan tetapi terapi ini

displastik, fibrosis yang bersifat ‘patchy’ dan tersebar harus dipertimbangkan dengan hati-hati oleh karena

serta penurunan jumlah retikulin. dapat mengakibatkan hepatomegali progresif dan

J Peny Dalam, Volume 8 Nomor 1 Januari 2007

60
meningkatkan resiko terjadinya transformasi blastik. adalah:

Indikasi splenektomi adalah rasa tidak nyaman persisten 1. Peningkatan persisten jumlah eosinofil absolut

oleh karena splenomegali / infark limpa, anemia (>1500/mmk) selama > 6 bulan.

hemolitik refrakter (dimanifestasikan dengan 2. Tidak didapatkan parasit, alergi atau penyebab lain

peningkatan frekuensi kebutuhan transfusi), dari eosinofilik.

trombositopenia refrakter yang tidak disertai tanda-tanda 3. Terdapat tanda-tanda keterlibatan sistim organ.

koagulasi intravaskuler diseminata, keadaan

1
4. Tidak didapatkan abnormalitas kromosom.

hiperkatabolik yang tidak responsive terhadap terapi

mielosupresi dan hipertensi porta yang menyebabkan Keterlibatan sistem organ yang dimaksud disini

1,7
pecahnya varises. adalah keterlibatan sistem organ hematopoitik, kardiak,

Terapi radiasi dapat diberikan setiap hari dengan neurologik (tromboemboli otak, ensefalopati dan

dosis kecil dan diindikasikan untuk keadaan polineuropati sensori daerah perifer), paru (batuk non

splenomegali masif yang tidak dapat menjalani produktif kronis) dan kulit (urtikaria, angioedema, papul

splenektomi dan sebagai terapi paliatif terhadap nyeri eritem, nodul eritem atau ulkus mukosa). Sistem

tulang akibat periostitis, tumor hematopoisis hematopoitik memberikan gambaran eosinofilia

ekstrameduler dan asites oleh karena metaplasia mieloid persisten, anemia normositik normokromik dan

1
pada peritoneum. hiperplasia mieloid dimana 25-75% dari sel-selnya

berupa eosinofil yang mengalami pergeseran ke kiri

SINDROMA HIPEREOSINOFILIK /SHE DAN dalam hal maturitasnya. Manifestasi pada sistem kardiak

LEUKEMIA EOSINOFILIK KRONIK dapat berupa nekrosis miokard, thrombus pada ventrikel

dan atrium, regurgitasi katup mitralis dan trikuspidalis

SHE merupakan penyakit idiopatik yang serta kardiomiopati restriktif yang diakibatkan oleh

dikarakteristikkan dengan adanya eosinofilia dalam fibrosis endomiokardial (biasanya terjadi setelah + 2

darah dan sumsum tulang dan infiltrasi jaringan oleh tahun post eosinofilia persisten). Splenomegali,

eosinofil-eosinofil yang relative matur dimana Infiltrasi manifestasi reumatologik (berupa nyeri sendi, efusi dan

ini menyebabkan disfungsi o rg a n yang bersifat fenomena Raynaud), gastritis eosinofilik, enterokolitis

multisistim. Sembilan puluh persen penderita merupakan eosinofilik, hepatitis kronik eosinofilik dan sindroma

laki-laki berusia 20-50 tahun. Sampai saat ini masih Budd-Chiari eosinofilik juga dapat dijumpai pada

belum diketahui penyebab pasti dari sindroma ini,

1
penderita SHE ini.

meskipun demikian ada dugaan bahwa granulocyte- Angka kelangsungan hidup penderita bervariasi,

macrophage colony stimulating factor / GMCSF, IL-5 tergantung pada efek penyakit terhadap organ-organ

dan IL-7 berperanan dalam proses disregulasi yang yang terkena. Di Amerika, angka kelangsungan hidup

1,10
mengakibatkan produksi berlebihan dari eosinofil ini. selama 5, 10 dan 15 tahun berturut-turut adalah sebesar

Perbedaan antara SHE dan leukemia eosinofilik kronik 75, 40 dan 40%. Adanya gagal jantung atau angka lekosit

adalah ada / tidak adanya klonalitas eosinofil. Bila tidak

1
> 90 ribu / mmk menandakan prognosis yang buruk.

terdapat klonalitas eosinofil, maka penderita didiagnosis Sama halnya dengan TE dan MMM,

SHE dan bila didapatkan maka diagnosis berubah penatalaksanaan pada penderita SHE juga bersifat

menjadi leukemia eosinofilik kronik. Kriteria yang observasional dan terapi ditangguhkan sampai terdapat

digunakan untuk menegakkan diagnosis penyakit ini tanda-tanda keterlibatan sistim organ. Terapi dengan

Penyakit Mieloproliferatif
61
Made Putra Sedana, T. Ivone Wulansari
kortikosteroid merupakan terapi yang paling efektif pada Kromosom Ph1 ini dapat dijumpai pada

penderita ini dan disarankan untuk dihentikan bila eritroblast, megakaryosit, granulosit, monosit dan

didapati peningkatan manifestasi disfungsi sistim organ sebagian besar limfosit, tetapi tidak ditemukan pada sel-

atau bila jumlah eosinofil sudah mendekati normal. sel non hematopoitik. Penderita LMK yang memberikan

Sitotoksika (hidroksiurea, vinkristin atau klorambusil) hasil (-) pada pemeriksaan kromosom Ph1 menampilkan

dapat diberikan bila gagal dengan terapi kortikosteroid. gambaran yang berbeda dengan LMK yang tipikal

Lekoferesis tidak banyak bermanfaat oleh karena jumlah dimana perbedaan dijumpai dalam hal prognosis

eosinofil akan segera mencapai kadar sebelumnya dalam penyakit yang lebih jelek, kecenderungan mengenai

beberapa hari setelah lekoferesis. Pemberian obat-obatan anak-anak usia muda atau usia tua, jumlah hitung lekosit

antitrombotik seperti aspirin dan warfarin masih bersifat dan trombosit yang lebih rendah, skor NAP yang lebih

1
kontroversial oleh karena belum terbukti peranannya. tinggi dan adanya imaturitas seri mieloid pada sediaan

hapusan sumsum tulang. Hal ini menimbulkan dugaan

LEUKEMIA MIELOGENOUS KRONIK / LMK bahwa LMK dengan kromosom Ph1 (-) mungkin

merupakan suatu jenis penyakit lain yang berbeda

Berbeda dengan klasifikasi menurut WHO dan dengan LMK. Kromosom Ph1 juga dapat dijumpai pada

Rassol (2004), Foon dan Casciato (2004) 25% penderita leukemia limfoblastik akut / LLA dan

mengelompokkan LMK kedalam kelompok penyakit 2% penderita LMA berusia dewasa dimana hal ini

leukemia kronik bersama-sama dengan leukemia memperburuk prognosis penyakit. Sebagian dari

limfositik kronik / LLK, hairy cell leukemia dan penderita itu merupakan penderita LMK yang tidak

leukemia mielomonositik kronik / LMMK oleh karena

1,11,12
terdiagnosa pada saat berada dalam fase kronik.

Casciato berpendapat bahwa adanya penanda Penyebab penyakit ini masih belum jelas sampai

kromosomal berupa kromosom Ph1 dan rendahnya saat ini. Meskipun demikian paparan terhadap radiasi

aktifitas neutrophil alkaline phosphatase / NAP yang dan benzene telah diketahui dapat meningkatkan risiko

didapatkan pada LMK membedakan penyakit ini dengan menderita penyakit ini. Di Amerika Serikat, insidensi

1,11
kelompok penyakit MPD lainnya. penyakit ini adalah 1,5 / 100.000 pnduduk / tahun dimana

Kromosom Ph1 terbentuk akibat translokasi DNA sebagian besar mengenai usia pertengahan dan

lengan panjang kromosom 9 dan 22 / t(9:22)(q34;

q31). merupakan 20% dari seluruh leukemia yang ditemukan

Translokasi ini menyebabkan pemendekan kromosom

1,4,11,13
pada kelompok usia dewasa.

22 dan perpindahan letak suatu onkogen yang disebut Sekitar 30% penderita tidak menunjukkan gejala

abl dimana abl ini berpindah dari lengan panjang pada saat terdiagnosa sementara sisanya menunjukkan

kromosom 9 ke region bcr (breakpoint cluster region) gejala-gejala yang tidak spesifik seperti rasa cepat lelah,

pada lengan panjang kromosom 22 dan menimbulkan fatigue, malaise, anoreksia, penurunan BB, abdominal

gena fusi bcr-abl yang menghasilkan suatu protein mutan discomfort dan rasa cepat kenyang yang disebabkan

tirosin fosfokinase dengan bentuk yang lebih panjang hepatosplenomegali. Sebagian kecil penderita

(biasanya p210bcr-abl). Ekspresi protein mutan ini mengalami gejala hipermetabolik berupa demam ringan

mengganggu signal pathways yang ada dan dan hiperhidrosis. Pada pemeriksaan fisik dapat

menyebabkan berkembangnya ‘fenotip’ LMK pada ditemukan anemia, splenomegali dan sternal tenderness.

individu yang bersangkutan melalui suatu proses yang Gejala dan tanda-tanda lekostasis dan hiperviskositas

1,4,11-13
masih belum jelas dimengerti. berupa gangguan mikrosirkulasi pada paru, otak, mata,

J Peny Dalam, Volume 8 Nomor 1 Januari 2007

62
telinga atau penis dapat terjadi pada 15% penderita tidak ada sama sekali didapatkan pada >90% penderita.
3

dengan jumlah lekosit > 300 ribu/mm dimana gejala Hiperurisemia, hiperurikosuria, peningkatan aktifitas

yang timbul dapat berupa takipneu, dispneu, sianosis, enzim asam laktat dehidrogenase, peningkatan kadar

dizziness, bicara pelo, penurunan kesadaran, gangguan vitamin B12 terikat juga sering dijumpai pada penyakit

penglihatan (pandangan kabur & dobel, distensi v. ini. Pemeriksaan sumsum tulang menggambarkan

retinalis, perdarahan retina dan edema papil) dan hiperselularitas (oleh karena hiperplasia sel-sel mieloid)

1,4,11
gangguan pendengaran (tinitus atau tuli). dan fibrosis ringan. Megakariosit dapat normal atau

Secara klinis, penyakit ini terdiri dari 3 fase, yaitu mengalami peningkatan. Selain menunjukkan adanya

fase kronis yang ditandai dengan adanya remisi yang kromosom Ph1, pemeriksaan sitogenetik dapat

terlihat dari jumlah lekosit yang terkontrol, fase menunjukkan adanya evolusi klonal kromosom ini

akselerasi (ditandai dengan jumlah lekosit yang sulit (trisomi 8, 9, 19 atau 21, isokromosom 17 atau delesi

terkontrol, sel blast >15%, promielosit >30%, basofil kromosom Y) dimana hal ini biasanya didapati pada

penderita yang berada pada fase akselerasi atau fase

>20% dan jumlah trombosit <100 ribu/mm3,
4,14
akut.
splenomegali dan anemia yang sulit terkontrol serta

Te r a p i ditujukan untuk mencapai remisi

fibrosis sumsum tulang) dan fase akut / krisis blastik

hematologik, sitogenetik dan molekuler dan untuk

yang ditandai dengan adanya sel blast >30% pada

mencapai kesembuhan serta perpanjangan usia

pemeriksaan hapusan darah tepi maupun sumsum tulang
penderita. Terapi terbaru ditujukan langsung untuk
serta infiltrasi ke kulit dan jaringan. Pada penderita yang
menghambat aktifitas protein mutan tirosin fosfokinase
mendapatkan terapi, fase kronis dapat berlangsung lama
bcr-abl dengan pemberian preparat imatinib mesylate.
(2-3 tahun bila diterapi dengan hidroksiurea atau
Terapi lain (bersifat mielosupresif) dapat dilakukan
busulfan dan mencapai 9,5 tahun bila diterapi dengan
4
dengan pemberian hidroksiurea dan busulfan. Terapi
IFN- α) sementara fase akselerasi biasanya hanya
medikasi pilihan adalah pemberian IFN- α dimana
berlangsung beberapa bulan (usia harapan hidup 1-1,5
preparat ini diberikan setelah terjadi remisi hematologik.
4
tahun setelah mengalami fase ini).
Transplantasi sumsum tulang harus dipertimbangkan
Perdarahan, petechiae dan ekimosis dapat menjadi
untuk penderita usia muda (<55 tahun) yang memiliki
gejala utama penderita yang berada pada fase akselerasi
donor dengan HLA yang cocok dan sebaiknya dilakukan
atau fase akut. Demam pada penderita ini biasanya
dalam waktu 1 tahun setelah terdiagnosa atau gagal
menandakan adanya infeksi. Fase akut biasanya refrakter
mencapai remisi sitogenetik sempurna / bermakna
4
terhadap terapi. 4
dengan pemberian IFN- α selama 1 tahun.
Hasil pemeriksaan laboratorium menunjukkan
Lekoferesis dilakukan bila jumlah lekosit > 300

penurunan hemoglobin, retikulositosis, lekositosis

ribu/mm3. Terapi ini dapat menurunkan jumlah lekosit

sampai >25 ribu/mm3 (kadang-kadang >100 ribu/mm3),

dengan cepat dan aman serta mengurangi gejala

granulositosis pada semua tahap diferensiasi (mieloblast, lekostasis, hiperviskositas dan infiltrasi jaringan, akan

mielosit dan metamielosit) yang masih didominasi oleh tetapi hasil dari terapi ini hanya berlangsung sementara.

netrofil matur dengan hipersegmentasi dan peningkatan Untuk mendapatkan hasil yang lebih lama, terapi

kadar basofil. Kadar limfosit biasanya berada dalam lekoferesis harus dikombinasi dengan kemoterapi

batas normal sementara angka trombosit bervariasi dari

4
sitoreduktif. Splenektomi dan terapi radiasi dapat

rendah sampai mencapai 1 juta/mm3, bahkan kadang- dilakukan pada penderita dengan splenomegali yang

3 4,14 4,14
kadang mencapai 5-7 juta/mm NAP yang rendah atau sangat besar dan menyebabkan nyeri persisten.
.

Penyakit Mieloproliferatif
63
Made Putra Sedana, T. Ivone Wulansari
 Keputusan pemilihan terapi didasarkan pada usia galur sel hematologik (yang berbeda dengan leukemia

penderita, adanya donor sumsum tulang dengan HLA akut). Beberapa pendapat memasukkan polisitemia vera

yang cocok dan skor Sokal. Penghitungan skor Sokal (PV), trombositemia esensial (TE), mielofibrosis

dilakukan pada penderita berusia 5-84 tahun dengan idiopatik kronik dengan metaplasia mieloid (MMM),

menggunakan rumus : rasio hazard =( 0,011 (usia - 43) sindroma hipereosinofilik (SHE) dan leukemia

+ 0,0345 (ukuran limpa - 7,5cm) + 0,188 [

(hitung eosinofilik kronik, leukemia mielogenous (LMK), dan

trombosit / 700)2 – 0,563 ]+ 0,0887 (% blast dalam leukemia netrofilik kronik ke dalam kelompok penyakit

darah – 2,1). Skor ini terdiri dari 3 kategori, yaitu risiko ini.

rendah (skor < 0,8), risiko sedang (skor 0,8-1,2) dan Patogenesis dan insidennya belum diketahui

dengan jelas. Penelitian yang yang dilakukan dengan

4
resiko tinggi (>1,2).

menggunakan metode pemeriksaan enzim G-6PD

LEUKEMIA NETROFILIK KRONIK (glucose-6-phosphate d e h y d ro g e n a s e ) , analisa

sitogenetik dan metode molekuler membuktikan bahwa

Leukemia netrofilik kronik merupakan penyakit kelompok penyakit ini muncul dari satu stem sel

yang jarang ditemukan. Jumlah kasus yang berhasil hematopoitik pluripotensial tunggal, bersifat klonal dan

dideteksi sampai saat ini tidak mencapai 150 kasus neoplastik. Klonalitas dapat terjadi pada tingkat sel stem

dimana sebagian besar ditemukan pada penderita yang berbeda.

PV merupakan penyakit dengan hiperplasia

1,2
keganasan lain, khususnya mieloma multiple. Hal ini

menimbulkan dugaan bahwa penyakit ini merupakan sumsum tulang yang bersifat trilineage dimama galur

bagian dari penyakit lain dimana netrofilia yang terjadi eritroid merupakan galur yang paling menonjol.

pada para penderita ini disebabkan oleh sitokin abnormal Sedangkan TE yang paling menonjol tampak adanya

yang dihasilkan oleh tumor yang ada atau merupakan peningkatan jumlah dan ukuran megakaryosit dimana

sitoplasma terlihat matur dengan inti multilobuler dalam

2
respon inflamasi abnormal.

Penyakit ini mirip dengan LMK dan merupakan sumsum tulang sementara selularitas sumsum tulang

salah satu diagnosa banding dari LMK. Perbedaan terlihat normal atau sedikit meningkat. Pada MMM

dengan LMK adalah hasil pemeriksaan sitogenetik yang terjadi proliferasi pada keadaan panmielosis yang terjadi

pada penyakit ini didominasi oleh galur sel megakaryosit

1
normal pada penderita ini. Diagnosa penyakit ini harus

dipikirkan bila mendapati penderita dengan kecurigaan monoklonal dan fibroblast poliklonal, sedangkan SHE

LMK yang menunjukkan gambaran netrofilia matur non ditandai adanya eosinofilia dalam darah dan sumsum

klonal dan tidak ditemukan penyebab lain dari tulang dan infiltrasi jaringan oleh eosinofil-eosinofil

netrofilianya. Apabila penyakit ini ditemukan pada yang relative matur. LMK termasuk dalam penyakit

penderita keganasan lain (misalnya mieloma) maka leukemia kronik dengan adanya penanda kromosomal

diagnosis harus ditegakkan dengan hasil pemeriksaan berupa kromosom Ph1 dan rendahnya aktifitas

neutrophil alkaline phosphatase / NAP, dan leukemia

2
sitogenetik yang menggambarkan keganasan mieloid.

neutrofil kronik menunjukkan gambaran netrofilia matur

RINGKASAN non klonal dan tidak ditemukan penyebab lain dari

netrofilianya.
Penyakit mieloproliferatif / mieloproliferative
Komplikasi MPD dapat berupa fenomena
disorder / MPD merupakan sekelompok penyakit yang
trombotik, trombosis arteri mikrovaskuler, fenomena
ditandai adanya proliferasi seluler dari satu atau lebih

J Peny Dalam, Volume 8 Nomor 1 Januari 2007

64
perdarahan, hiperkatabolisme (ditandai dengan 2004.p.2273-84.

hiperurisemia dan hiperurikosuria), transformasi menjadi

8. Spivak JL. Polycythemia vera and other
leukemia mielogenous akut / LMA. Keadaan semu
mieloproliferative diseases. In: Kasper DL et al,
berupa pseudokoagulopati, pseudohiperkalemia,
editors. H a r r i s o n ’s principles of internal
pseudohiperasidfosfatemia, pseudohipoglikemia dan th
medicine. 16 ed. New York: McGraw-Hill
pseudohipoksemia juga dapat terjadi.
Medical Publishing Division; 2005.p.626-31.

9. Greer JP et al. Acute Myeloid Leukemia in Adults.

DAFTAR RUJUKAN
th
In Wintrobe’s Clinical Hematology. 11 ed.

Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkin,

1. Casciato DA. Myeloproliferative disorder. In:

2096-142.
Casciato DA, editor. Manual of clinical oncology.

th
5 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & 10. Lacy P. The human eosinophil. Wintrobe’s clinical

Wilkins; 2004.p.496-513.
th
hematology. 11 ed. Philadelphia : Lippincott

Williams & Wilkins; 2004.p.2096-142.

2. Vardiman JW. The World Health Organization

(WHO) classification of the myeloid neoplasms. 11. Foon KA, Casciato DA. Chronic leukemia. In:

Blood 2002;100:2292-302. Casciato DA, editor. Manual of clinical oncology.

th
5 ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
3. Means RT. Polycythemia vera. Wintrobe’s clinical

th Wilkins; 2004.p.480-95.
hematology. 11 ed. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins; 2004.p.2258-72. 12. Rabinowitz I, Larson RS. Chronic myeloid

th
leukemia. Wintrobe’s clinical hematology. 11 ed.
4. Besa EC, Woermann U. Chronic myelogenous

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;

leukemia. http://www.emedicine. Update 9/ 9/

2004.p.2235-58.
2004.

13. Wetzier M et al. Acute and chronic myeloid

5. Lal A. Essential thrombocytosis. http://

leukemia. In: Kasper DL et al, editors. Harrisson’s

www.emedicine. Updated 12/17/2004
th
principles of internal medicine. 16 ed. New York:
6. Lal A. Agnogenic metaplasia with myelofibrosis.
McGraw-Hill; 2005.p.631-41.
http://www.emedicine. Updated 12/20/2004

14. Lichtman MA et al. Idiopathic myelofibrosis

7. Clark AD, Wi l l i a m s WL. Myelofibrosis.
(agnogenic myeloid metaplasia). Williams manual
th
Wi n t r o b e ’s Clinical H e m a t o l o g y. 11 ed. th
of hematology. 6 ed. Singapore: McGraw-Hill;
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2003.p.259-67.

Penyakit Mieloproliferatif 65

Made Putra Sedana, T. Ivone Wulansari