Polip rahim, adenomiosis, leiomioma, dan penerimaan endometrium

Abstrak
Polip endometrium, adenomiosis, dan leiomioma biasanya ditemukan kelainan yang sering
ditemukan pada wanita subur dan wanita dengan infertilitas. Dokter sering ditantang untuk
menentukan entitas mana yang, jika ditemukan, yang kemungkinan merusak kesuburan, dan
yang mana ‘‘orang yang tidak bersalah ’yang tidak terkait dengan masalah yang dihadapi.
Meskipun menghilangkan polip endometrium dapat dilihat sebagai intervensi yang relatif jinak
dan aman, miomektomi, dan khususnya adenomiomektomi, dapat menjadi prosedur bedah
substantif, terkait dengan potensi mereka sendiri untuk mengganggu kesuburan. Salah satu
mekanisme yang diduga terlibat ketika entitas-entitas ini berkontribusi pada infertilitas adalah
dampak buruk pada penerimaan endometrium. Memang polip, adenomiosis, dan leiomioma
semuanya telah dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan ekspresi molekul endometrium
abnormal yang dianggap mengganggu implantasi dan perkembangan embrio awal. Tinjauan
ini dirancang untuk menguji hubungan entitas umum ini dengan penerimaan endometrium dan
untuk mengidentifikasi kesenjangan bukti yang harus dipertimbangkan ketika menyusun
strategi inisiatif penelitian. Jelas bahwa kita memiliki alat yang diperlukan untuk mengisi
kesenjangan ini, tetapi akan perlu untuk mendekati masalah ini secara strategis dan
terkoordinasi. Sangat mungkin bahwa kita harus mengenali keterbatasan pencitraan saja dan
melihat tambahan berbasis analisis molekuler untuk menyediakan gejala individual dari
penyakit yang diperlukan untuk keputusan perawatan khusus pasien. (Fertil Steril! 2019; 111:
629–40.! 2019 oleh American Society for Reproductive Medicine.)
Kata Kunci: Infertilitas Adenomiosis, Penerimaan Adenomiosis, Penerimaan Endometrium,
Leiomioma Infertilitas, Infertilitas Polip, Penerimaan Leiomioma

implantasi yang berhasil adalah hasil dari serangkaian interaksi kompleks antara endometrium
desidualisasi dan embrio awal. Jelas bahwa kelainan struktural uterus dapat dikaitkan dengan
gangguan proses penting ini dengan menghambat beberapa kombinasi transportasi embrio dan
implantasi selanjutnya ke dalam endometrium. Namun, juga jelas bahwa beberapa kelainan
struktural mungkin tidak memiliki dampak yang jelas pada aspek-aspek kesuburan normal ini,
suatu keadaan yang menimbulkan sejumlah pertanyaan. Bagaimana kita menentukan kapan,
dan kapan tidak, untuk campur tangan ketika anomali struktural diidentifikasi pada wanita
dengan infertilitas atau kehilangan awal kehamilan berulang? Apakah kemampuan kami yang
meningkat untuk mendiagnosis kelainan seperti polip, adenomiosis, dan leiomioma
menempatkan wanita tidak subur dalam bahaya dari operasi yang tidak perlu dan intervensi
lain? Jika intervensi diperlukan atau direkomendasikan, apa peran terapi medis? Untuk operasi
tradisional? Untuk teknik pemandu gambar dan lainnya yang baru?

Artikel ini dirancang untuk meninjau apa yang saat ini diketahui tentang dampak polip
endometrium, adenomiosis, dan leiomioma uterus pada faktor-faktor yang terkait dengan
implantasi, dan khususnya, penerimaan endometrium. tinjauan sistematis telah dilakukan
untuk mengevaluasi literatur yang tersedia untuk bukti mengenai pengaruh entitas ini terhadap
implantasi. PubMed dicari untuk setiap entitas (polip, adenomiosis, dan leiomioma)
menggunakan istilah berikut: endometrium, polip, adenomiosis, leiomioma, fibroid dan
penerimaan endometrium, serta kegagalan implantasi dan implantasi. Pencarian awalnya
ditinjau untuk relevansi, dan kemudian abstrak diperoleh untuk mengidentifikasi orang-orang
yang tampaknya mewakili studi terkait penerimaan terhadap satu atau lebih dari tiga entitas.
Ketika abstrak dianggap relevan, artikel lengkap diperoleh dan ditinjau. Artikel tambahan
diidentifikasi oleh review bibliografi makalah teks lengkap. Sebanyak 54 kutipan ditinjau
untuk polip endometrium, 92 untuk adenomiosis, dan 148 yang terkait dengan leiomioma. Dari
ini diidentifikasi 5 untuk polip, 24 untuk adenomiosis, dan 11 untuk leiomioma yang terkait
dengan implantasi, berfokus pada tetapi tidak terbatas pada penerimaan endometrium,
umumnya berdasarkan pada ekspresi molekuler atau aktivitas peristaltik uterus.
Sebelum kita memulai ulasan tentang apa yang diketahui tentang dampak adenomiosis, polip,
dan leiomioma pada penerimaan endometrium, tampaknya tepat untuk meninjau apa yang
diketahui tentang penerimaan reseptor endometrium itu sendiri.

RESEPTIVITAS ENDOMETRIAL
Proses implantasi membutuhkan perkembangan embrio dan endometrium yang terkoordinasi
dan sinkron secara reseptif terhadap implantasi, secara optimal antara 6 dan 10 hari setelah
ovulasi (1). Untuk endometrium, tahap diatur oleh paparan E2 selama 2 minggu atau lebih
sebelum ovulasi, yang mengikuti proses desidualisasi dimulai, dipromosikan oleh produksi dan
pelepasan P secara sistemik dari corpus luteum. Proses desidualisasi yang terlihat secara
histopatologis mencerminkan serangkaian peristiwa molekuler yang sebagian besar tidak
terlihat dan kompleks namun terkoordinasi kuat yang penting untuk penerimaan endometrium.
Yang penting untuk proses ini adalah gen homeobox (Hox). Keluarga dari 39 gen Hox
mengkodekan protein yang bertindak sebagai faktor transkripsi yang tidak hanya penting
secara embriologis untuk perkembangan aksial tetapi juga penting bagi perkembangan normal
saluran reproduksi wanita (2). Mereka juga sangat penting untuk perkembangan endometrium
fungsional selama siklus menstruasi, dan khususnya untuk penerimaan endometrium. Hox-A10
dan -A11 tampaknya menjadi yang paling penting; keduanya diekspresikan dalam
endometrium selama fase proliferasi siklus dan puncak pada fase pertengahan sekretorius di
bawah pengaruh P (3, 4). Selain itu, keduanya telah terbukti kurang dalam fase sekretori wanita
dengan tingkat implantasi yang rendah (4, 5). Baik HOXA-10 dan HOXA-11 mempengaruhi
faktor hilir yang mempengaruhi penerimaan endometrium dengan mengaktifkan atau menekan
gen target, seperti b3-integrin dan Emx2 (2).
Sejumlah kejadian endometrium paralel dan terkait lainnya tampaknya penting untuk
meningkatkan penerimaan endometrium. Ada interaksi yang kompleks antara faktor-faktor
autokrin dan parakrin yang mencakup spektrum sitokin dan kemokin serta reseptor dan kurir
sekundernya. Selama proses desidualisasi ada peningkatan lokal yang dapat dibuktikan dalam
prostaglandin dan faktor pertumbuhan endotel vaskular, serta ekstravasasi sel-sel kekebalan,
terutama terdiri dari makrofag dan sel-sel pembunuh alami (NK) (6). Juga terlihat pada
permukaan endometrium adalah peningkatan ekspresi pinopode (7) dan ekspresi molekul
adhesi sel, seperti integrin dan osteopontin (8, 9).
Ketika dikeluarkan ke dalam rongga endometrium dari tuba fallopi, blastokista yang
mengambang bebas berdiameter sekitar 0,2 mm. Jelas bahwa ada komunikasi dua arah antara
embrio dan endometrium 'preimplanted' yang mengoordinasikan dan memfasilitasi penanaman
(10). Setelah ‘menetas’ dari zona pellucida, dan di daerah massa panggilan bagian dalam (11),
embrio awal tampaknya melekat pada endometrium di daerah dengan ekspresi pinopode yang
meningkat.
Tampaknya implantasi embrio yang berhasil adalah konsekuensi dari proses invasif yang
difasilitasi oleh sejumlah faktor, termasuk sitokin, morfogen, hormon steroid, molekul adhesi,
dan faktor pertumbuhan dan transkripsi. Makrofag, sebagian besar produk P, secara lokal
memproduksi sitokin seperti faktor penghambat leukosit (LIF) dan interleukin (IL) -11 yang
tampaknya penting untuk implantasi embrio (12, 13), mungkin melalui jalur pensinyalan gp130
(14-16). Setelah melekatnya embrio pada endometrium, IL-11 berperan dalam regulasi invasi
troflast; defisiensi dikaitkan dengan berkurangnya tingkat sel NK lokal di endometrium sekresi
(12) dan, setidaknya pada tikus, kehilangan kehamilan dini (17). Sel-sel NK adalah sel-sel imun
dominan selama jendela implantasi (WOI) dan tampaknya menjadi regulator penting
imunotoleransi, angiogenesis (melalui faktor pertumbuhan endotel vaskular dan faktor
pertumbuhan plasenta), serta migrasi dan invasi trofoblas (18, 19). Faktor pertumbuhan juga
penting; misalnya, faktor pertumbuhan epidermis pengikat heparin adalah protein keluarga
faktor pengubah pertumbuhan (TGF) -b yang merespons P untuk menginduksi sekresi protein
morfogenetik tulang (BMP) -2, penting untuk proses desidualisasi (20-22). Berkurangnya
sekresi BMP-2 dikaitkan dengan berkurangnya ekspresi sel stroma endometrium dari HOXA-
10 dan LIF (23).
Kontributor penting lainnya untuk konsepsi dan penanaman adalah peristaltik uterus. Memang,
gangguan peristaltik uterus dapat berkontribusi pada patogenesis sejumlah gangguan, seperti
endometriosis dan adenomiosis, dan dapat mengganggu transportasi sperma dan embrio serta
implantasi (24). Ini akan dibahas lebih rinci nanti.

DAMPAK ANOMOLI UTERINE (POLIP, ADENOMYOSIS, LEIOMYOMAS)

TERHADAP IMPLANTASI
Masing-masing gangguan ini umumnya ditemukan pada wanita normal dan infertil. Dapat
diperkirakan bahwa, selama tahun-tahun reproduksi, polip endometrium dapat diidentifikasi
pada 8% -12% wanita (25, 26), adenomiosis pada 35% (27), dan, pada usia 50 tahun,
leiomioma pada hampir 70% Kaukasia dan lebih dari 80% wanita keturunan Afrika (28). Juga
jelas bahwa kehadiran mereka tidak menyiratkan dampak negatif pada kesuburan secara umum
dan penerimaan endometrium pada khususnya. Jadi pertanyaan mendasar yang dihadapi dokter
adalah, '' Kapan polip, adenomiosis, dan leiomioma berdampak negatif terhadap kesuburan dan
perkembangan kehamilan dini? '' Disajikan dengan cara yang berbeda, kapan lesi ini dapat
berdampak buruk pada molekul dan faktor lain yang diperlukan untuk perlekatan blastokista
dan perkembangan normal dalam endometrium desidualisasi? Kapan mereka menghasilkan
ekspresi abnormal dari gen penerimaan, faktor pertumbuhan, sitokin, dan faktor lainnya,
termasuk kontraktilitas miometrium, dengan cara yang mengganggu implantasi?

Polip
Polip endometrium adalah tumor endotel terlokalisasi yang terdiri atas kelenjar endometrium,
stroma, pembuluh darah, dan, biasanya, jaringan fibrosa. Morfologi mereka sangat bervariasi,
dari milimeter ke sentimeter dalam dimensi terbesar, bentuk sessile atau pedunculated, dan
jumlahnya tunggal atau ganda. Ketika diikuti selama satu tahun, resolusi spontan dapat terjadi
hingga 27% (26).
Polip dan infertilitas. Polip endometrium umum terjadi pada mereka yang infertilitas (29, 30),
dengan prevalensi setinggi 32% (31). Namun, prevalensi polip endometrium yang kadang-
kadang serupa pada wanita normal dan infertil menimbulkan pertanyaan mengenai peran, jika
ada, yang dimiliki polip endometrium dalam patogenesis infertilitas.
Dampak polipektomi. Salah satu pendekatan untuk memperkirakan hubungan antara polip
endometrium dan infertilitas adalah dengan mempelajari dampak polipektomi pada wanita
infertil. Ada satu percobaan acak, yang melibatkan 215 subjek, yang dirancang untuk
mengevaluasi dampak polipektomi histeroskopi pada kesuburan ketika dilakukan sebelum IUI
(32-34). Mereka yang secara acak melakukan polipektomi histeroskopi dua kali lebih mungkin
untuk hamil daripada mereka yang berada dalam kelompok kontrol, yang tidak menjalani
polipektomi. Percobaan prospektif, komparatif, tetapi nonrandomized lain yang melibatkan
171 wanita juga menunjukkan bahwa polipektomi endometrium histeroskopi meningkatkan
hasil IUI (35). Dua studi perbandingan lainnya, tidak secara acak, menunjukkan tidak ada
manfaat untuk polipektomi histeroskopi (36, 37). Dalam salah satu studi ini, penghapusan polip
dengan diameter maksimum kurang dari 1,5 cm tidak meningkatkan hasil ET (37).
Meskipun bukti yang menghubungkan polipektomi histeroskopi dengan tingkat keberhasilan
IVF-ET saling bertentangan, ada penyelidikan mengenai waktu yang tepat untuk ET setelah
polipektomi. Dalam studi nonrandomized terhadap 487 pasien, tidak ada perbedaan ketika ET
dilakukan setelah satu, dua hingga tiga, atau lebih dari tiga siklus berikutnya dalam tingkat
implantasi (42,4%, 41,2%, 42,1%), kehamilan klinis (48,5%). , 48,3%, 48,6%), kehilangan
kehamilan spontan (4,56%, 4,65%, 4,05%), dan bith hidup (44,0%, 43,6%, 44,6%) (38).
Dampak pada ekspresi molekuler endometrium. Mekanisme potensial di mana polip
endometrium dapat berdampak buruk terhadap kesuburan termasuk gangguan mekanis dan
pelepasan molekul yang berdampak buruk pada transportasi sperma atau implantasi embrio.
Ada bukti peningkatan kadar glikodelin (39), aromatase (40), penanda inflamasi (41), dan
penurunan kadar HOXA-10 dan -11 messenger RNA (42); yang terakhir, seperti yang dibahas,
penanda molekuler yang terkait dengan penerimaan endometrium. Tidak ada penelitian yang
ditemukan yang membandingkan ekspresi ini sebelum dan sesudah polipektomi.

Adenomyosis
Definisi dan latar belakang. Adenomiosis adalah adanya ektopik, nonneoplastik, kelenjar
endometrium, dan stroma di miometrium. Biasanya, endometrium ektopik dikelilingi oleh
miometrium hipertrofik dan hiperplastik. Meskipun adenomiosis pertama kali dideskripsikan
pada tahun 1860 oleh Carl von Rokitansky (43), sebelum deskripsi endometriosis, hingga
relatif baru-baru ini hanya dapat didiagnosis secara andal dengan histerektomi. Akibatnya,
karena endometriosis dapat didiagnosis dengan laparoskopi, penyelidikan tentang peran
adenomiosis di tengah spektrum gangguan ginekologis, termasuk infertilitas dan kehilangan
kehamilan berulang, dikaburkan. Dengan munculnya ultrasound resolusi tinggi dan
pengembangan magnetic resonance imaging (MRI), diagnosis adenomyosis sekarang dapat
secara relatif andal dibuat tidak ada histerektomi (44-47), suatu keadaan yang telah
menciptakan peluang untuk menyelidiki patogenesisnya, molekul. ekspresi, dan dampak klinis.
Patogenesis. Ada sejumlah hipotesis mengenai patogenesis adenomiosis, dan kemungkinan
lebih dari satu bertanggung jawab atas spektrum fenotipe penyakit yang dikenali. Gangguan
ini dapat bermanifestasi sebagai satu atau kombinasi penebalan miometrium internal, area
penyakit fokal atau difus, dan keterlibatan miometrium luar. Salah satu hipotesis adalah bahwa
trauma terjadi pada antarmuka miometrium akhir-persidangan yang dipupuk (dipupuk oleh
peningkatan gerak peristaltik) yang meningkatkan gerak peristaltik dari zona junctional (48).
Proses ini menghasilkan trauma lokal dan meachanisme perbaikan (cedera dan perbaikan
jaringan) yang menghasilkan peningkatan kadar E2 (49) lokal, suatu keadaan yang selanjutnya
mempromosikan hiperperistalsis dan meningkatkan kerusakan lokal yang memungkinkan ''
invasi '' endometrium ke dalam miometrium. (50, 51) (Gbr. 1). Ketika adenomiosis
miometrium luar ada dalam isolasi itu telah dihipotesiskan bahwa itu dapat terjadi sekunder
untuk invasi endometriosis, baik dari sumber posterior atau anterior (52). Bukti genetik yang
relatif baru menunjukkan bahwa ada lebih dari 1.000 gen abnormal yang naik atau turun dalam
endometrium eutopik wanita dengan adenomiosis bila dibandingkan dengan kontrol (53).
Adenomiosis dan infertilitas. Meskipun bukti telah bertentangan, tampaknya ada dampak
negatif keseluruhan dari adenomiosis pada kesuburan (54) dan, khususnya, hasil teknologi
reproduksi yang dibantu (55). Didalilkan bahwa adenomiosis dapat menyebabkan infertilitas
dengan mengubah arsitektur dan fungsi miometrium normal dengan mengubah peristaltik
uterus normal dan dengan secara negatif mempengaruhi transportasi sperma. Namun, dan
mungkin yang lebih penting, adenomiosis dapat mengakibatkan gangguan desidualisasi yang
bermanifestasi dalam berkurangnya penerimaan endometrium, suatu keadaan yang terkait
dengan adanya cacat atau kelainan lain pada penanda implantasi yang dapat diukur.
Kisah adenomiosis-infertilitas bukanlah cerita yang sederhana. Tampak jelas bahwa, pada
beberapa wanita, adenomiosis tampak inert, tanpa dampak pada fungsi reproduksi. Sebagai
contoh, ada bukti bahwa wanita dengan adenomiosis yang asimptomatik memiliki tingkat
keberhasilan ET yang mirip dengan wanita tanpa adenomiosis (56). Jadi salah satu peringatan
penting adalah bahwa mungkin ada spektrum manifestasi dari adenomiosis, suatu keadaan
yang dapat mempengaruhi interpretasi penelitian kami, kecuali mereka dikendalikan untuk
kehadiran gejala, lokasi penyakit dan beban, dan fitur fenotipik lainnya yang berpotensi relevan
dari penyakitnya (57).

FIGURE 1

Adenomyosis dapat berdampak buruk pada kesuburan dengan dampaknya pada kontraktilitas
miometrium dan / atau melalui ekspresi molekuler yang berubah di endometrium.
Hiperestrogenisme lokal diduga berhubungan dengan peningkatan dan disfungsional
peristaltik miometrium bagian dalam, yang menyebabkan gangguan integritas antarmuka
endometrium-miometrium, sehingga memfasilitasi pertumbuhan endometrium ke dalam
miometrium. Proses ini berkembang biak sendiri sebagai mekanisme perbaikan itu sendiri
menghasilkan peningkatan tingkat E2 lokal. Adenomyosis juga dapat mengurangi penerimaan
endometrium ketika dikaitkan dengan ekspresi molekul abnormal, seperti penurunan kadar
HOXA-10, -11 dan peningkatan atau penurunan faktor-faktor lain yang dianggap penting untuk
implantasi dan perkembangan embrio awal.

Dampak molekuler. Ada bukti yang berkembang yang meneliti dampak adenomiosis pada
ekspresi molekuler yang dianggap penting untuk penerimaan endometrium yang optimal (Gbr.
1). Ekspresi gen Hox-A10 dapat dikurangi baik dalam model tikus dengan adenomiosis
eksperimental (58) dan pada endometrium fase sekresi wanita dengan adenomiosis (59).
Disregulasi LIF endometrium juga terlihat selama WOI (58, 60, 61). Reseptor NR4A
mendorong desidualisasi sel stroma endometrium manusia dengan aktivasi transkripsi
FOXO1A, dan NR4A dan FOXO1A diatur ke bawah dalam jaringan adenomiotik, suatu
keadaan yang mengganggu desidualisasi (62). Beberapa penanda inflamasi meningkat, seperti
IL-1b dan hormon pelepas kortikotropin (63), serta sel NK, makrofag (64), dan spektrum
sitokin (65). Peran keluarga integrin reseptor adhesi sel terkait dengan interaksi sel dengan sel
yang terjadi antara conceptus dan endometrium yang melibatkan ECM. Juga dilaporkan
peningkatan kadar b-catenin (66) dan L-selectin (67), protein yang sebagian terlibat dengan
regulasi adhesi sel ke sel. Peningkatan normal integrin beta-3 dan osteopontin berkurang pada
wanita dengan adenomiosis (68),
dan kadar osteopontin serum yang lebih rendah telah dilaporkan pada wanita dengan penyakit
'fokus' (69).
Ada juga bukti penurunan metabolisme estrogen (E) di endometrium eutopik (70). Peningkatan
resistensi E juga dikaitkan dengan regulasi reseptor P yang menurun dan resistensi P yang
dihasilkan (70, 71) dan penurunan reseptor P isoform B (72), mungkin terkait dengan metilasi
promotor (73). Secara keseluruhan ini menunjukkan bahwa adenomiosis mungkin
berhubungan dengan disregulasi gen epigenetik (73, 74).

Peristaltik uterus. Seperti dibahas di atas, miometrium bagian dalam, suatu entitas yang secara
embriologis berbeda dari lapisan miometrium luar, adalah struktur yang sebagian besar
berkontribusi terhadap peristaltik uterus. Penebalan zona ini, terlihat paling baik dengan MRI,
adalah fitur yang ditemukan pada banyak wanita, jika tidak sebagian besar, dengan
adenomiosis. Tidak perlu banyak membayangkan bahwa keterlibatan lapisan otot ini dengan
kelenjar eutopik dan stroma dapat berdampak buruk pada aktivitas peristaltik normal yang
dianggap perlu untuk memfasilitasi transportasi sperma dan embrio dalam rongga
endometrium. Eksperimen elegan oleh Kissler et al. (75), menggunakan teknik
radionucleotide, menunjukkan bahwa transpor uterotubal ipsilateral (ke folikel) normal ditekan
pada wanita dengan adenomiosis difus.
Ada bukti bahwa frekuensi kontraksi uterus yang lebih tinggi dalam siklus alami (76) dan
stimulasi (77, 78), serta sekitar ET (79, 80), dikaitkan dengan penurunan konsepsi, implantasi,
dan tingkat kelahiran hidup. Ada lebih sedikit data yang mengevaluasi dampak adenomiosis
pada periimplantasi uterus peristaltik, dan seringnya koeksistensi endometriosis dan
adenomiosis membuat interpretasi literatur yang tersedia menjadi sulit (24).
Hiperestrogenisme lokal diperkirakan menyebabkan peningkatan peristaltik miometrium
subendometrium (miometrium bagian dalam atau zona junctional), memaksakan regangan
mekanis suprafisiologis pada sel-sel di dekat fundo-cornual raphe yang mengaktifkan cedera
jaringan dan sistem perbaikan secara fokal, dengan produksi lokal lebih lanjut dari E2 (50)
(Gbr. 1). Mekanisme yang disarankan adalah aktivasi aromatase dan sulfatase karena ada
peningkatan kadar E2 dalam darah menstruasi tetapi tidak darah tepi wanita dengan
adenomiosis (81). Paracrine focal E produksi, mungkin dimediasi oleh oksitosin endometrium,
meningkatkan peristaltik uterus.

dampak terapi pada infertilitas terkait adenomiosis. Ada data terbatas yang mengevaluasi
dampak terapi medis, operasi pengangkatan, dan intervensi prosedural lainnya pada infertilitas
terkait adenomiosis. Akibatnya, ada sedikit bukti yang tersedia untuk membantu memahami
hubungan antara adenomiosis dan penerimaan endometrium. Meskipun demikian, ada
beberapa bukti dari studi perbandingan tetapi nonrandomized bahwa down-regulasi dengan
agonis GnRH selama 1 hingga 3 bulan dapat meningkatkan tingkat kehamilan setelah transfer
embrio beku pada wanita dengan adenomiosis (82, 83). Mengingat bukti bahwa terapi agonis
GnRH jangka panjang dapat mengakibatkan berkurangnya manifestasi lokal adenomiosis,
termasuk berkurangnya peradangan jaringan dan angiogenesis serta peningkatan indeks
apoptosis (84), orang dapat berhipotesis bahwa pendekatan ini dapat meningkatkan penerimaan
endometrium. Mekanisme potensial juga bisa termasuk mengurangi hiperestrogenisme lokal
yang diduga berhubungan dengan disfungsional peristaltik miometrium dalam yang telah
dibahas sebelumnya.
Ultrasound fokus intensitas tinggi telah menjadi subjek dari sejumlah laporan kasus dan studi
kecil yang tidak terkontrol yang mengevaluasi dampaknya terhadap kesuburan dan kinerja
kehamilan (85, 86). Studi-studi ini menyarankan, tetapi tidak membuktikan, bahwa ultrasound
fokus intensitas tinggi dapat meningkatkan tingkat kehamilan dengan mengurangi beban
penyakit, dan belum ada studi molekuler yang mengevaluasi dampak pada tanda penerimaan
endometrium. Tidak ada penyelidikan yang relevan telah diidentifikasi terkait dengan terapi
yang dipandu gambar, adenomiosis, dan infertilitas lainnya.
Ada sejumlah penelitian yang mengevaluasi dampak dari adenomyomectomy atau reseksi
adenomyosis pada kesuburan yang secara kolektif telah menjadi subyek tinjauan sistematis
dan, dalam beberapa kasus, meta-analisis (87-90). Meskipun tampaknya ada peningkatan
dalam hasil kesuburan, tidak ada studi komparatif, dan tampaknya tidak ada yang mengevaluasi
dampak operasi konservatif pada hasil pengganti, seperti ekspresi endometrium dari penanda
yang terkait dengan penerimaan.

Leiomioma
Patogenesis. Leiomioma, sering disebut fibroid atau hanya mioma, diyakini berasal dari sel
induk leiomioma tunggal (91). Sel-sel seperti itu tampaknya berkembang setelah 'serangan'
genetik pada sel miometrium normal yang menghasilkan mutasi titik pada gen mediator
kompleks subunit 12 (MED12) atau gen kelompok mobilitas tinggi AT-hook2 (HMGA2).
Yang terakhir berada di lengan panjang kromosom 12 (91, 92). Ada tiga populasi sel dalam
leiomioma: terdiferensiasi dengan baik, diferensiasi sedang, dan sel-sel induk fibroid.
Pertumbuhan tumor dapat bervariasi tergantung pada proporsi relatif, sehingga lebih cepat
ketika ada proporsi yang lebih tinggi dari sel-sel induk fibroid (93). Bahan kimia pengganggu
endokrin, yang berpotensi diubah oleh faktor lingkungan, ras, atau etnis, dapat berkontribusi
terhadap perubahan genetik ini dalam sel induk miometrium (94-96). Tumor sel punca
miometrium yang lebih banyak ditemukan pada wanita keturunan Afrika dengan fibroid dan
terendah pada Kaukasia tanpa leiomioma uterus (97).
Leiomioma mengandung reseptor E2, dan E2 dikaitkan dengan proliferasi sel otot polos rahim
(98, 99). Ini memungkinkan respons terhadap pelepasan sistemik serta Es yang diturunkan
secara lokal, termasuk es yang merupakan hasil konversi dari androgen melalui efek aromatase
(100). Namun, sel batang leiomyoma mengekspresikan tingkat rendah dari reseptor E dan P,
suatu keadaan yang dapat menyarankan mekanisme parakrin untuk mengendalikan
pertumbuhan.
Jalur pensinyalan yang tampaknya penting dalam pertumbuhan leiomioma adalah jalur
Wingless Type (WNT) / b-catenin yang menargetkan subunit MED12 yang, jika bermutasi,
dapat mengakibatkan peningkatan transaktivasi b-catenin sebagai respons terhadap
pensinyalan WNT. Aktivasi jalur WNT / b-catenin terkait dengan peningkatan kadar TGF-b3,
faktor yang disekresikan dalam tingkat yang relatif tinggi oleh leiomioma di bawah stimulasi
steroid gonad (101). Telah diperlihatkan bahwa TGF-b3 berperan dalam proliferasi sel,
deposisi mikstraseluler ekstraseluler (102), dan efek parakrin pada sel stroma dan kolumnar
endometrium (23, 42, 103). Ini juga berfungsi untuk memediasi produksi BMP-2, yang telah
terbukti memediasi ekspresi HOXA-10.
Sepuluh tahun yang lalu sebuah tinjauan sistematis menunjukkan bahwa leiomioma
submukosa dikaitkan dengan tingkat implanasi yang lebih rendah dibandingkan pada wanita
tanpa tumor tersebut (3,0% -11,5% vs 14% -30%) dan peningkatan risiko kehilangan
kehamilan dini (47% vs 22 %) (104) — gagasan yang didukung oleh penyelidik lain (105,
106). Hipotesis ini juga didukung oleh meta-analisis oleh Pritts et al. (107). Leiomioma
intramural, di sisi lain, memiliki dampak yang dipertanyakan pada fekunditas. Meskipun ada
beberapa bukti bahwa mereka berhubungan dengan peningkatan angka keguguran dan
penurunan fekunditas (107, 108), studi prospektif lain tidak menunjukkan hubungan seperti itu
(109, 110).

Dampak leiomioma submukosa. Ada sejumlah mekanisme potensial dimana leiomioma dapat
mempengaruhi implantiasi. Ini termasuk kontraktilitas uterus meningkat abnormal dan
gangguan dalam ekspresi sitokin endometrium, serta vaskularisasi abnormal dan peradangan
endometrium kronis.
Salah satu mekanisme yang telah menjalani evaluasi substansial adalah regulasi-down reseptor
BMP-2 dan menghasilkan resistansi BMP-2 sekunder terhadap TGF-b3 yang diproduksi oleh
leomommas yang berdekatan dengan endometrium. Ada bukti bahwa kadar HOXA-10
berkurang pada endometrium wanita dengan leiomioma submukosa, tidak hanya pada jaringan
yang melebihi leiomioma itu sendiri tetapi juga di endometrium di tempat lain di rongga
endometrium (42) (Gbr. 2). Ini menyiratkan adanya mekanisme pensinyalan yang dianggap
TGF-b3, yang telah ditunjukkan meningkat pada endometrium pada wanita dengan mioma
submukosa, yang menghasilkan regulasi regulasi ekspresi reseptor BMP-2 dalam sel stroma
endometrium dan menghasilkan resistensi terhadap MBP-2 (103). Mekanisme ini telah
ditunjukkan terkait dengan berkurangnya ekspresi faktor-faktor seperti HOXA-10 dan LIF dan
dapat menjelaskan desidualisasi yang rusak dan mengurangi keberhasilan implantasi (23).
Di hadapan leiomioma submukosa, peningkatan fase luteal normal pada LIF adalah 'tumpul'
(111), dan defisiensi telah terbukti berhubungan dengan infertilitas yang tidak dijelaskan dan
aborsi berulang (112). Ada bukti bahwa kadar IL-II berkurang pada WOI pada wanita dengan
leiomioma submukosa (111).
Peneliti lain telah menunjukkan perbedaan antara penanda inflamasi (makrofag, protein
chemotactic monocyte-1, dan prostaglandin-F2a) pada wanita dengan mioma submukosa,
meskipun ini belum berkorelasi dengan implantasi atau hasil kehamilan (6).

Mioma intramural. Studi yang mengevaluasi peran leiomioma 'intramu- ral' dalam genesis
infertilitas secara umum, dan kelainan pada penerimaan endometrium khususnya, dikacaukan
oleh definisi variabel intramural, dan metodologi yang digunakan untuk menentukan lokasi
leio. - mioma itu sendiri. Mioma intramural, dengan beberapa definisi, memerlukan
penempatan beberapa jumlah miometrium antara batas medial leiomioma dan endometerium,
sedangkan yang lain tidak membuat perbedaan ini dan termasuk tumor yang mungkin
berbatasan dengan endometrium, bahkan jika mereka melakukannya. tidak merusak rongga
endometrium. Metode untuk membuat diagnosis — ultrasonografi, histeroskopi, atau MRI —
mungkin memengaruhi keakuratan diagnosis, bahkan jika definisi disetujui. Federasi
Internasional sistem subklasifikasi Ginekologi dan Obstetri (FIGO) untuk leiomioma (Gbr. 3)
telah membahas masalah ini (113, 114), tetapi relatif sedikit penelitian yang menggunakan
sistem ini atau definisi yang setara ketika melaporkan metode untuk memilih wanita dengan
mioma intramural . Tentu saja, mungkin ada pembaur lain juga, termasuk volume tumor,
jumlah, heterogenitas genetik, dan bahkan ketebalan miometrium yang mengintervensi, yang
dapat menjelaskan ekspresi diferensial molekul dengan pengaruh pada penerimaan
endometrium.
Masalah mendefinisikan leiomioma intramural harus dipertimbangkan ketika menafsirkan
bukti yang tersedia. Misalnya, meskipun ada beberapa bukti bahwa ada efek buruk dari mioma
intramural pada tingkat implantasi (105, 108, 115-118), termasuk tinjauan sistematis (119),
penelitian lain, termasuk tinjauan sistematis lain (120), memiliki gagal mendukung hipotesis
ini (110, 121-125). Beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa ada penurunan ekspresi
HOXA-10 selama WOI, serta tingkat endometrium yang lebih rendah dari E-cahedrin, molekul
adhesi sel pada wanita dengan leiomioma intramural (126). Bukti lain menunjukkan bahwa
leiomioma subserosal dan tumor intramural dengan diameter 4 cm tidak mempengaruhi tingkat
IVF-ET tetapi mioma intra mural> 4 cm yang dikaitkan dengan penurunan tingkat kehamilan
(124), temuan serupa dengan yang dilaporkan oleh orang lain. (104, 107, 110).
Meskipun mungkin ada perubahan pada beberapa gen endometrium, ekspresi yang terkait
dengan penerimaan tidak berubah dalam studi retrospektif besar yang juga berkorelasi dengan
keberhasilan IVF-ET, yang tidak bervariasi terlepas dari ukuran atau jumlah leiomioma (127).
Meskipun tidak ada korelasi klinis, hasil serupa diterbitkan oleh para peneliti dari University
of California, San Francisco, yang mengevaluasi ekspresi dan fungsi gen endometrium pada
wanita dengan mioma intramural; walaupun ada transkrip yang tidak diregulasi, dibandingkan
dengan kontrol, tidak ada perbedaan dalam ekspresi penerimaan dan penanda desidualisasi
(128).
Mengingat bukti bahwa kontak dengan endometrium dikaitkan dengan gangguan desidualisasi,
dapat dihipotesiskan bahwa mioma 'intramural' yang bersentuhan dengan endometrium
mungkin memiliki dampak yang sangat berbeda pada implantasi dibandingkan dengan
miometrium antara mioma dan endometrium. . Sebagai contoh, sebuah studi baru-baru ini yang
menggunakan sistem klasifikasi FIGO menunjukkan bahwa leiomioma tipe 3 tunggal atau
multipel, diameter R2 cm, secara individu atau kolektif, dikaitkan dengan tingkat implantasi
yang lebih rendah serta penurunan tingkat kehamilan klinis dan persalinan (129). ). Kehamilan
biokimia (29,1% vs 51,4%), implantasi (22,7% vs 34,4%), kehamilan klinis (27,8% vs 43,9%),
dan tingkat kelahiran hidup (21,2% vs 34,4%) berkurang secara signifikan pada wanita dengan
mioma tipe 3 dibandingkan dengan kontrol.
Juga belum dibuktikan bahwa miomektomi meningkatkan tingkat kehamilan yang terkait
dengan leiomioma tipe 3 (107, 120). Ini menunjukkan bahwa definisi 'intramural' harus ditinjau
dan bahwa sistem klasifikasi leiomyoma FIGO harus dipertimbangkan ketika merancang
penyelidikan di masa depan.
FIGURE 2

Dampak leiomioma submukosa pada ekspresi RNA messenger Hox-A10 endometrium.

Peneliti dari Universitas Yale menemukan bahwa leiomioma submukosa dikaitkan dengan
penurunan ekspresi Hox-A10 baik di atas leiomioma dan di seluruh rongga endometrium (kiri
atas). Di sisi lain, ekspresi Hox-A10 pada wanita dengan mioma intramural (kanan atas) mirip
dengan wanita tanpa leiomioma (kiri bawah). Diadaptasi dari Rackow et al. (42), dengan izin.

Mioma tidak spesifik. Ada bukti yang memeriksa leiomyoma tidak spesifik untuk lokasi.
Sebagai contoh, meskipun ukuran fibroid mungkin menjadi faktor penentu, itu tidak terbukti
relevan dalam meta-analisis yang dilakukan dan dilaporkan pada tahun 2009 (107). Telah ada
penelitian tentang ekspresi gen endometrium berdasarkan ukuran leiomioma, menunjukkan
bahwa tiga gen (glikodelin dan aldehida dehidrogenase 3 anggota keluarga B2) didegregulasi
ketika mioma intramural berdiameter> 5 cm, sedangkan hanya satu (glikodelin) yang abnormal
ketika mioma ditemukan. lebih kecil.
Peregangan mekanis endometrium dan / atau mioma-trium dapat bermanifestasi dalam
berbagai ekspresi gen (130–132). Kontraksi uterus abnormal telah ditunjukkan pada fase luteal
wanita dengan leiomioma, menggunakan cine MRI (133). Selama WOI pada wanita dengan
'fibroid intramural,' peristaltik frekuensi tinggi, yang bertentangan dengan kontraksi frekuensi
rendah, telah dikaitkan dengan 0 dari 22 kehamilan, dibandingkan dengan 10 dari 29 (134).
Dampak miomektomi dan terapi yang dipandu gambar. Ada bukti dari meta-analisis uji coba
acak bahwa miomektomi histeroskopi meningkatkan angka kehamilan spontan sebesar 21% -
39%. Namun bahkan penelitian ini memiliki terlalu sedikit subjek untuk mencapai signifikansi
(34), meskipun percobaan terkontrol acak berikutnya sampai pada kesimpulan yang sama
(135). Menariknya, dalam satu penelitian yang telah mengevaluasi penanda pengganti untuk
penerimaan, miomektomi intramural tetapi tidak submukosa terbukti menghasilkan
peningkatan level HOXA-10 (136). Tidak ada studi banding prospektif yang dapat ditemukan.
Meskipun telah ada serangkaian kasus dan tinjauan sistematis kehamilan setelah ablasi
radiofrekuensi (137, 138), USG terfokus yang dipandu MR (138, 139), dan arteri uterina
embolisasi (140, 141), tidak ada yang memberikan informasi yang tampaknya berguna dalam
memahami hubungan antara leiomioma dan penerimaan endometrium.

RINGKASAN: JADI, APA YANG KAMI KETAHUI?

Dalam ulasan, dan terutama ketika kita mencari mereka, polip, adenomiosis, dan leiomioma
ditemukan umumnya pada wanita yang simtomatik dan pada mereka yang tidak, dan pada
pasien kami dengan infertiity serta pada mereka yang hamil dan melahirkan dengan relatif
mudah. . Karena akses kami yang relatif siap terhadap histeroskopi, MRI, dan teknik ultrasound
resolusi tinggi, kami sekarang dapat lebih mudah mengkarakterisasi entitas ini pada wanita
infertil dan mereka yang mengalami keguguran dini pada kehamilan berulang. Namun,
seringnya kehadiran gangguan ini menimbulkan pertanyaan kapan dan bagaimana: Kapan
mereka relevan secara klinis, dan bagaimana kita mengevaluasi wanita untuk penyakit yang
relevan? Jelaslah bahwa terdapat ciri-ciri polip, adenomiosis, dan leiomioma ini, di luar
kehadiran mereka, yang menentukan kapan dan apakah mereka akan bermanifestasi dengan
gejala, termasuk infertilitas dan kehilangan kehamilan berulang. Memang, sepertinya kita
berurusan dengan gangguan yang sangat heterogen dalam dampaknya, sebagian karena
volume, jumlah, dan lokasi, tetapi sebagian besar terkait dengan dampak molekuler mereka
pada mekanisme transportasi sperma dan embrio dan pada implantasi dan awal perkembangan
embrionik.
Jadi dimana kita? Polip endometrium umum terjadi, tetapi ada sedikit bukti berharga yang
menyebabkan atau berkontribusi terhadap infertilitas pada umumnya dan kegagalan implantasi
pada khususnya. Tentu saja, kami bahkan belum mendefinisikan polip secara konsisten —
pengamatan yang menunjukkan perlunya semacam sistem klasifikasi universal untuk
menyediakan infrastruktur untuk penelitian dan manajemen klinis berikutnya. Sebagai contoh,
mungkin ada perbedaan dalam dampak pada penerimaan endometrium polip 5-mm tunggal dan
bahwa sekelompok lesi 2-cm mengisi rongga endometrium. Nafsu makan kami untuk
penelitian yang ketat pada polip endometrium dapat dihilangkan dengan fakta bahwa polip
endometrium mudah dihilangkan, terutama jika dokter memiliki akses ke lingkungan di mana
polipektomi histeroskopi dapat dilakukan di lingkungan kantor dengan anestesi lokal.
Adenomyosis tetap merupakan teka-teki. Meskipun secara keseluruhan bukti menunjukkan
bahwa kesuburan terpengaruh, banyak peneliti yang menggunakan IVF dan ET mengalami
kesulitan bahkan mengidentifikasi dampak klinis dari adenomiosis pada pasien subjeknya.
Saya menduga bahwa para peneliti dari Milan sedang melakukan sesuatu ketika mereka
mengevaluasi dampak dari adenomiosis asimptomatik terhadap kesuksesan ET — wanita
asimptomatik yang diteliti tampaknya memiliki keberhasilan yang serupa dengan kontrol
historis tanpa gejala (56). Bagi saya, dan memperhitungkan dampak keseluruhan dari
adenomiosis pada ET sukses, ini menunjukkan perbedaan intrinsik dalam proses penyakit yang
serupa secara histologis pada individu yang kemungkinan bermanifestasi dalam beberapa
kombinasi ekspresi molekul abnormal dan kontraktilitas miometrium disfungsional.
Tidak seperti polip endometrium dan bahkan leiomioma, menghilangkan adenomiosis tidak
mudah, jadi memulai adenomiomektomi harus dilakukan hanya pada wanita yang memiliki
manfaat. Belum lama ini pembedahan seperti itu akan dianggap sebagai kebodohan, tetapi jelas
bahwa wanita yang menjalani adenomiektomi dapat hamil, meskipun biasanya dengan IVF-
ET dan, setidaknya pada penyakit difus, dengan risiko lebih besar pecahnya uterus pada
kehamilan berikutnya. Pemahaman kami tentang dampak intervensi medis yang dirancang
untuk meminimalkan ekspresi molekuler yang abnormal, atau terapi ablatif yang dipandu
gambar menggunakan energi listrik ultrasonik atau radiofrekuensi, saat ini '' emonry '' dalam
hal pengembangan dan penilaian mereka, tanpa data yang baik tersedia mengenai pemilihan
pasien yang tepat, hasil pasien yang relevan, atau risiko kehamilan berikutnya.
Mungkin kita tahu paling banyak tentang peran leiomioma pada penerimaan endometrium —
tetapi tidak terlalu banyak. Ada bukti yang masuk akal bahwa leiomioma submukosa
menghasilkan zat yang dapat mengubah lingkungan endometrium dalam fase midluteal dengan
cara yang terkait dengan keberhasilan implantasi yang berkurang. Dalam hal ini, secara umum
dapat disimpulkan bahwa mengeluarkan tumor FIGO tipe 0, 1, dan 2 harus meningkatkan
kesuburan dan tumor tipe 5, 6, dan 7 tidak mungkin memiliki dampak pada penerimaan
endometrium. Namun, ketika dihadapkan dengan tumor tipe 3 dan 4 kita saat ini bingung,
karena kita kekurangan bukti dampak apa pun tetapi juga kekurangan bukti; dan setiap hari,
wanita dengan leiomioma seperti itu dilihat oleh ahli bedah reproduksi dan ahli endokrin yang
harus berpendapat tentang dampak potensial dari tumor ini pada penerimaan endometrium
berdasarkan persepsi daripada pengukuran yang didukung bukti dari lingkungan endometrium
pasien.
Tampaknya ada alat untuk mengukur apa yang terjadi di endometrium dan, sampai batas
tertentu, miometrium. Kami tahu bahwa ada perubahan molekuler — sekarang saatnya kami
menggunakan informasi ini.

GAPS BUKTI DAN PENELITIAN YANG DISARANKAN

1. Umum
a. Sangat mungkin bahwa semua entitas struktural polip, adenomiosis, dan leiomioma adalah
heterogen sehubungan dengan konstruk genetik dan ekspresi molekulernya, sehingga gagasan
bahwa pencitraan saja dapat atau harus menjadi satu-satunya sarana intervensi yang harus
direkomendasikan atau dihindari tampaknya tidak memadai. Akibatnya, pengujian molekuler
harus dimasukkan.
b. Evaluasi harus distandarisasi sehubungan dengan waktu siklus dan komponen dari
paradigma pengujian.
c. Evaluasi molekuler dan pasca-intervensi harus dipertimbangkan untuk semua patologi.
d. Peran yang dimainkan oleh semua anomali struktural dalam peristalisis uterus
perikonseptual dan peri-implantasi harus dievaluasi dan harus dikorelasikan dengan pengganti
molekuler dan lainnya.
2. Polip
a. Sistem klasifikasi yang diterima secara universal diperlukan untuk memandu desain dan
interpretasi penelitian polip.
b. Investigasi harus dilakukan untuk mengidentifikasi korelasi antara ukuran, jumlah, lokasi,
dan penampilan polip dan ekspresi molekul yang relevan.
c. Penting untuk mengevaluasi dampak polipektomi pada wanita dengan ekspresi molekuler
terkait penerimaan yang tidak normal pada WOI.
3. Adenomyosis
Sebuah. Diperlukan sistem klasifikasi yang diterima secara universal untuk adenomiosis, yang
akan memfasilitasi desain dan interpretasi penelitian dasar dan klinis (proses semacam itu
sedang berlangsung di FIGO).
b. Peneliti harus merancang penelitian yang mengevaluasi dampak adenomiosis, dengan dan
tanpa endometriosis, pada peristaltik uterus di sekitar siklus spontan dan terstimulasi. serta
sekitar transfer embrio.
c. Indikator molekuler dan lokal lainnya mengenai gangguan penerimaan endometrium harus
dibandingkan dengan gambaran klinis, seperti beban penyakit, lokasi, dan gejala, termasuk
dismenore dan perdarahan menstruasi yang berat.
d. Penelitian terstruktur tentang dampak terapi medis jangka pendek pada ekspresi penerimaan
molekul dan konsepsi harus menjadi prioritas.
e. Evaluasi dampak adenomiomektomi, penentuan beban penyakit secara cermat, dan termasuk
perubahan ekspresi molekuler dari penerimaan endometrium.
4. Leiomyoma
Sebuah. Penelitian harus dilakukan dengan menggunakan sistem subklasifikasi FIGO dan
metodologi yang konsisten dan akurat untuk mengkategorikan leiomoma.
b. Penting untuk mengulang dan memperluas penelitian tentang ekspresi penerimaan
endometrium dengan leiomioma tipe 1, 2, 3, dan 4, baik pada tumor maupun di tempat lain di
rongga endometrium.
c. Studi pra dan pasca-miomektomi, yang dirancang dengan hati-hati untuk mengkategorikan
leiomioma berdasarkan jenis dan fitur lainnya, harus dilakukan untuk mengevaluasi dan
membandingkan perubahan ekspresi endometrium dibandingkan dengan baseline.
d. Harus ada evaluasi dampak intervensi medis baru pada ekspresi molekuler, termasuk
modulator reseptor P selektif dan antagonis GnRH. Studi seperti itu harus berusaha untuk
menentukan apakah ada efek berkepanjangan yang bertahan di luar dampak sistemik mereka.
e. Ada sejumlah intervensi prosedural baru untuk leiomioma yang telah menjalani evaluasi dan
persetujuan regulasi berdasarkan perubahan pendarahan uterus. Ini harus dievaluasi dari
perspektif kesuburan dan termasuk ablasi frekuensi radio transabdominal dan transcervical,
serta USG terfokus yang dipandu MR. Studi tersebut harus mencakup tindakan awal dan pasca
intervensi dari penerimaan endometrium.
f. Dengan munculnya agen yang dirancang untuk memberikan terapi medis jangka panjang
untuk leiomioma, penting untuk mengevaluasi peran mereka dalam pencegahan sekunder
setelah miomektomi, terutama pada pasien muda.