Polip rahim, adenomiosis, leiomioma, dan penerimaan endometrium

Abstrak

Polip endometrium, adenomiosis, dan leiomioma biasanya ditemukan kelainan yang sering
ditemukan pada kedua wanita subur
dan mereka yang infertilitas. Dokter sering ditantang untuk menentukan entitas mana yang,
jika ditemukan, kemungkinan mengalami penurunan nilai
kesuburan, dan yang by by orang yang tidak bersalah ’tidak terkait dengan masalah yang
dihadapi. Meskipun menghapus polip endometrium mungkin
dipandang sebagai intervensi yang relatif jinak dan aman, miomektomi, dan khususnya
adenomiomektomi, dapat menjadi prosedur bedah substantif, terkait dengan potensi
mereka sendiri untuk mengganggu kesuburan. Salah satu mekanisme diduga terlibat ketika
entitas ini
berkontribusi terhadap infertilitas adalah dampak buruk pada penerimaan endometrium.
Memang polip, adenomiosis, dan leiomioma memiliki semuanya
telah dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan ekspresi molekul endometrium yang
abnormal dianggap mengganggu implantasi dan awal
perkembangan embrio. Tinjauan ini dirancang untuk menguji hubungan entitas umum ini
dengan penerimaan endometrium dan
mengidentifikasi kesenjangan bukti yang harus dipertimbangkan ketika menyusun strategi
inisiatif penelitian. Jelas bahwa kita memiliki alat yang diperlukan untuk itu
mengisi kekosongan ini, tetapi akan perlu untuk mendekati masalah ini secara strategis dan
terkoordinasi. Sangat mungkin bahwa kita harus mengenali keterbatasan pencitraan saja
dan melihat tambahan berbasis analisis molekuler untuk memberikan fenotip penyakit
secara individual yang diperlukan untuk keputusan perawatan khusus pasien. (Fertil Steril?
2019; 111: 629–40. 2019 oleh American Society for
Kedokteran Reproduksi.)

Implantasi yang berhasil adalah

hasil dari serangkaian interaksi kompleks antara endometrium desidualisasi dan awal
embrio. Jelas struktural itu
kelainan rahim dapat dikaitkan dengan gangguan esensial ini
proses dengan menghambat beberapa kombinasi
transportasi embrio dan selanjutnya
implantasi ke dalam endometrium.
Namun, juga jelas bahwa beberapa kelainan struktural mungkin tidak ada
dampak nyata pada aspek-aspek ini
kesuburan normal, keadaan itu
meminta sejumlah pertanyaan. Bagaimana
kami menentukan kapan, dan kapan tidak, untuk
campur tangan ketika anomali struktural
diidentifikasi pada wanita dengan infertilitas
atau keguguran awal kehamilan berulang? Memiliki
kemampuan kami yang meningkat untuk mendiagnosis kelainan seperti polip, adenomiosis,
dan leiomyoma menempatkan wanita infertil
dalam bahaya dari operasi yang tidak perlu
dan intervensi lain? Jika intervensi diperlukan atau direkomendasikan,
apa peran terapi medis?
Untuk operasi tradisional? Untuk yang baru
dipandu gambar dan teknik lainnya?
Artikel ini dirancang untuk ditinjau
apa yang saat ini diketahui tentang
dampak polip endometrium, adenomiosis, dan leiomioma uterus pada
faktor yang terkait dengan implantasi,
dan khususnya, penerimaan endometrium
Ulasan sistematis telah dilakukan
dilakukan untuk mengevaluasi yang tersedia
literatur untuk bukti mengenai pengaruh entitas ini pada implantasi. PubMed dicari untuk
masing-masing
entitas (polip, adenomiosis, dan
leiomyomas) menggunakan istilah berikut:
endometrium, polip, adenomiosis,
leiomioma, fibroid, dan endometrium
penerimaan, dan kegagalan implantasi dan implantasi. Pencarian awalnya ditinjau untuk
relevansi, dan
kemudian abstrak diperoleh untuk mengidentifikasi
yang tampaknya mewakili
studi terkait penerimaan untuk satu atau
lebih dari tiga entitas. Ketika abstrak dianggap relevan, lengkap
artikel diperoleh dan ditinjau.
Artikel tambahan diidentifikasi oleh
ulasan bibliografi makalah teks lengkap. Sebanyak 54 kutipan ditinjau untuk polip
endometrium, 92 untuk
adenomyosis, dan 148 yang terkait
untuk leiomyoma. Dari ini diidentifikasi 5 untuk polip, 24 untuk adenomiosis, dan 11 untuk
leiomioma yang terkait dengan implantasi, berfokus pada tetapi tidak
terbatas pada penerimaan endometrium, umumnya berdasarkan pada ekspresi molekuler
atau aktivitas peristaltik uterus.
Sebelum kami memulai ke review tentang apa yang diketahui
dampak adenomiosis, polip, dan leiomioma pada penerimaan endometrium, tampaknya
sesuai untuk meninjau apa yang diketahui tentang penerimaan endometrium itu sendiri.

RESEPTIVITAS ENDOMETRIAL
Proses implantasi membutuhkan perkembangan embrio dan endometrium yang
terkoordinasi dan sinkron
yang reseptif terhadap implantasi, secara optimal antara 6 dan
10 hari setelah ovulasi (1). Untuk endometrium, panggung
diatur oleh paparan E2 selama 2 minggu atau lebih sebelum ovulasi, yang mengikuti proses
desidualisasi dimulai,
dipromosikan oleh produksi dan rilis P sistemik dari
corpus luteum. Proses yang terlihat secara histopatologis
desidualisasi mencerminkan sebagian besar belum terlihat dan kompleks
Kumpulan peristiwa molekuler yang terkoordinasi dengan ketat yang penting untuk
penerimaan endometrium.
Yang penting untuk proses ini adalah gen homeobox (Hox). Itu
keluarga dari 39 gen Hox mengkodekan protein yang bertindak sebagai faktor transkripsi
yang tidak hanya penting secara embriologis untuk
perkembangan aksial tetapi juga sangat penting untuk perkembangan normal saluran
reproduksi wanita (2). Mereka juga sangat kritis
untuk pengembangan endometrium fungsional selama menstruasi
siklus, dan khususnya penerimaan endometrium. Hox-A10
dan -A11 tampaknya yang paling penting; keduanya diekspresikan
di endometrium selama fase proliferasi siklus
dan puncak pada fase pertengahan sekretorius di bawah pengaruh P
(3, 4). Selain itu, keduanya telah terbukti kurang
fase sekretori wanita dengan tingkat implantasi rendah
(4, 5). Baik HOXA-10 dan HOXA-11 memengaruhi hilir
faktor yang mempengaruhi penerimaan endometrium dengan mengaktifkan atau
represi gen target, seperti b3-integrin dan Emx2 (2).
Sejumlah peristiwa endometrium paralel dan terkait lainnya
tampaknya penting untuk meningkatkan penerimaan endometrium. Ada interaksi yang
kompleks antara faktor-faktor autokrin dan parakrin yang mencakup spektrum sitokin dan
kemokin sebagai
serta reseptor dan utusan sekunder mereka. Selama
proses desidualisasi ada peningkatan lokal yang dapat dibuktikan
dalam prostaglandin dan faktor pertumbuhan endotel vaskular, seperti
serta ekstravasasi sel-sel kekebalan, terutama terdiri
makrofag dan sel pembunuh alami (NK) (6). Juga disaksikan
pada permukaan endometrium meningkat ekspresi pinopode
(7) dan ekspresi molekul adhesi sel, seperti integrin
dan osteopontin (8, 9).
Ketika dikeluarkan ke dalam rongga endometrium dari
tuba falopii, blastokista yang mengambang bebas kira-kira
Berdiameter 0,2 mm. Jelas bahwa ada dua arah
komunikasi antara embrio ‘‘ yang diimpikan ’dan
endometrium yang mengoordinasi dan memfasilitasi penanaman
(10) Setelah ‘‘ menetas ’dari zona pellucida, dan di wilayah massa panggilan dalam (11),
embrio awal tampaknya
menempel pada endometrium di daerah peningkatan pinopode
ekspresi.
Tampaknya implantasi embrio yang berhasil adalah
konsekuensi dari proses invasif yang difasilitasi oleh a
sejumlah faktor, termasuk sitokin, morfogen, steroid
hormon, molekul adhesi, dan pertumbuhan dan transkripsi
faktor-faktor. Makrofag, sebagian besar produk P, secara lokal menghasilkan sitokin seperti
faktor penghambat leukosit (LIF) dan
interleukin (IL) -11 yang tampaknya penting untuk implantasi embrio (12, 13), mungkin
melalui pensinyalan gp130
jalur (14–16). Setelah lampiran embrio ke
endometrium, IL-11 berperan dalam regulasi invasi trofoblas; kekurangan dikaitkan dengan
pengurangan lokal
kadar sel NK dalam endometrium sekretori (12) dan, pada
paling tidak pada tikus, keguguran dini (17). Sel-sel NK adalah
sel-sel imun dominan selama jendela implantasi
(WOI) dan tampaknya merupakan regulator penting dari imunotoleransi, angiogenesis
(melalui faktor pertumbuhan endotel vaskular)
dan faktor pertumbuhan plasenta), dan migrasi trofoblas dan
invasi (18, 19). Faktor pertumbuhan juga penting; untuk
Contohnya, faktor pertumbuhan epidermal pengikat heparin adalah protein keluarga faktor
pengubah pertumbuhan (TGF) -b yang merespons
ke P untuk menginduksi sekresi protein morfogenetik tulang
(BMP) -2, penting untuk proses desidualisasi (20-22).
Berkurangnya sekresi BMP-2 dikaitkan dengan berkurangnya ekspresi sel stroma
endometrium dari HOXA-10 dan LIF (23).
Kontributor penting lainnya untuk konsepsi dan implantasi adalah peristaltik uterus.
Memang, gangguan rahim
peristaltik dapat berkontribusi pada patogenesis suatu angka
gangguan, seperti endometriosis dan adenomiosis, dan
dapat mengganggu transportasi sperma dan embrio serta implantasi (24). Ini akan dibahas
lebih rinci nanti.

MPACT OF ANOMOLIES UTERINE (POLIP,

ADENOMYOSIS, LEIOMYOMAS) AKTIF
PENANAMAN
Masing-masing gangguan ini umumnya ditemukan pada keduanya normal
dan wanita infertil. Dapat diperkirakan bahwa, selama
tahun reproduksi, polip endometrium dapat diidentifikasi di
8% -12% wanita (25, 26), adenomiosis pada 35% (27), dan,
pada usia 50 tahun, leiomyoma di hampir 70% Kaukasia
dan pada lebih dari 80% wanita keturunan Afrika (28). Saya t
juga jelas bahwa kehadiran mereka tidak menyiratkan a
dampak negatif pada kesuburan secara umum dan endometrium
penerimaan khususnya. Jadi pertanyaan mendasar yang dihadapi
dokter adalah, ‘‘ Kapan melakukan polip, adenomiosis, dan
leiomioma berdampak negatif pada kesuburan dan awal kehamilan
pengembangan? ’Disajikan dengan cara berbeda, kapan mungkin ini
lesi berdampak buruk pada faktor molekuler dan lainnya
diperlukan untuk perlekatan blastokista dan perkembangan normal
dalam endometrium desidualisasi? Kapan hasilnya?
dalam ekspresi abnormal gen penerimaan, pertumbuhan
faktor, sitokin, dan faktor lain, termasuk miometrium
kontraktilitas, dengan cara yang merusak implantasi?

Polip
Polip endometrium adalah tumor endotel yang terlokalisasi
terdiri dari kelenjar endometrium, stroma, pembuluh darah, dan,
biasanya, jaringan fibrosa. Morfologi mereka sangat bervariasi, dari milimeter hingga
sentimeter terbesar
dimensi, sesil atau bertangkai dalam bentuk, dan tunggal atau
beberapa nomor. Saat diikuti selama setahun, spontan
resolusi dapat terjadi hingga 27% (26).
Polip dan infertilitas. Polip endometrium sering ditemukan pada
mereka yang infertilitas (29, 30), dengan prevalensi setinggi
32% (31). Namun, terkadang prevalensi serupa
polip endometrium meningkat pada wanita normal dan infertil
pertanyaan tentang peran, jika ada, polip endometrium
miliki dalam patogenesis infertilitas.
Dampak polipektomi. Salah satu pendekatan untuk memperkirakan hubungan antara polip
endometrium dan infertilitas adalah dengan
mempelajari dampak polipektomi pada wanita infertil. Sana
adalah satu uji coba acak, yang melibatkan 215 subjek, dirancang untuk
mengevaluasi dampak polipektomi histeroskopi pada kesuburan
ketika dilakukan sebelum IUI (32-34). Mereka yang diacak
polipektomi histeroskopi dua kali lebih mungkin terjadi
hamil seperti pada kelompok kontrol, yang tidak
menjalani polipektomi. Calon lain, komparatif,
tetapi uji coba non-acak yang melibatkan 171 wanita juga
menunjukkan bahwa polipektomi endometrium histeroskopi
peningkatan hasil IUI (35). Dua studi banding lainnya,
tidak diacak, tidak menunjukkan manfaat untuk histeroskopi
polipektomi (36, 37). Dalam salah satu studi ini, penghapusan
polip dengan diameter maksimum 1,5 cm tidak
meningkatkan hasil ET (37).
Meskipun bukti yang menghubungkan polipektomi histeroskopi dengan tingkat keberhasilan
IVF-ET saling bertentangan, ada beberapa bukti
investigasi mengenai waktu ET yang tepat setelah
polipektomi. Dalam penelitian non-acak 487 pasien,
tidak ada perbedaan ketika ET dilakukan setelah satu,
dua hingga tiga, atau lebih dari tiga siklus tarif berikutnya
implantasi (42,4%, 41,2%, 42,1%), kehamilan klinis
(48,5%, 48,3%, 48,6%), keguguran spontan (4,56%,
4,65%, 4,05%), dan live bith (44,0%, 43,6%, 44,6%) (38).
Dampak pada ekspresi molekuler endometrium. Mekanisme potensial di mana polip
endometrium dapat merugikan
dampak kesuburan termasuk gangguan mekanis dan
pelepasan molekul yang berdampak buruk pada transportasi sperma atau
implantasi embrio. Ada bukti peningkatan
kadar glikodelin (39), aromatase (40), inflamasi
marker (41), dan penurunan level HOXA-10 dan -11
messenger RNA (42); yang terakhir, seperti yang dibahas, molekuler
penanda yang terkait dengan penerimaan endometrium. Tidak ada studi
ditemukan membandingkan ekspresi ini sebelum dan sesudah
polipektomi.
Adenomyosis
Definisi dan latar belakang. Adenomyosis adalah adanya
ektopik, nonneoplastik, kelenjar endometrium dan stroma di
miometrium. Biasanya, endometrium ektopik dikelilingi oleh miometrium hipertrofik dan
hiperplastik.
Meskipun adenomiosis pertama kali dijelaskan pada tahun 1860 oleh Carl
von Rokitansky (43), sebelum deskripsi endometriosis,
hingga relatif baru-baru ini hanya dapat didiagnosis dengan andal
histerektomi. Akibatnya, bisa jadi endometriosis
didiagnosis dengan laparoskopi, penyelidikan peran adenomiosis di tengah spektrum
gangguan ginekologis,
termasuk infertilitas dan keguguran berulang, adalah
dikaburkan. Dengan munculnya ultrasound resolusi tinggi
dan pengembangan magnetic resonance imaging (MRI),
diagnosis adenomiosis sekarang relatif dapat dipercaya
membuat absen histerektomi (44-47), suatu keadaan yang terjadi
menciptakan peluang untuk menyelidiki patogenesisnya,
ekspresi molekuler, dan dampak klinis.
Patogenesis. Ada sejumlah hipotesis tentang
patogenesis adenomiosis, dan kemungkinan lebih banyak
dari satu bertanggung jawab untuk spektrum fenotipe penyakit yang diakui. Gangguan ini
dapat bermanifestasi sebagai satu atau kombinasi dari penebalan miometrium internal,
area
penyakit fokal atau difus, dan keterlibatan miometrium luar. Salah satu hipotesis adalah
bahwa trauma terjadi pada antarmuka miometrium endometrium yang dipupuk (dipupuk
oleh peningkatan
peristalsis) peningkatan gerak peristaltik dari zona fungsional (48).
Proses ini menghasilkan trauma lokal dan perbaikan meachanisme
(cedera dan perbaikan jaringan) yang menghasilkan peningkatan tingkat lokal
dari E2 (49), suatu keadaan yang lebih lanjut mempromosikan hiperperistalsis dan
meningkatkan kerusakan lokal yang memungkinkan 'invasi' dari
endometrium ke dalam miometrium (50, 51) (Gbr. 1). Kapan
adenomiosis miometrium luar ada dalam isolasi yang dimilikinya
telah dihipotesiskan bahwa itu mungkin terjadi sekunder untuk invasi
endometriosis, baik dari sumber posterior atau anterior
(52) Bukti genetik yang relatif baru menunjukkan bahwa ada
adalah lebih dari 1.000 gen yang tidak teratur yang diatur atau diturunkan regulasinya di
endometrium eutopik wanita dengan
adenomyosis bila dibandingkan dengan kontrol (53).
Adenomiosis dan infertilitas. Meskipun bukti telah terbukti
bertentangan, tampaknya ada dampak negatif keseluruhan
adenomyosis pada kesuburan (54) dan, khususnya, dibantu
hasil teknologi reproduksi (55). Didalilkan bahwa
adenomyosis dapat menyebabkan infertilitas dengan mengubah
arsitektur dan fungsi miometrium normal dengan mengubah
peristaltik uterus normal dan dengan dampak negatif pada sperma
mengangkut. Namun, dan mungkin yang lebih penting, adenomiosis dapat menyebabkan
manifestasi desidualisasi yang tidak teratur
dalam berkurangnya penerimaan endometrium, suatu keadaan yang terkait
dengan adanya cacat atau kelainan lain pada penanda implantasi yang terukur.
Kisah adenomiosis-infertilitas bukanlah cerita yang sederhana. ini
jelas bahwa, pada beberapa wanita, adenomiosis tampak inert
tidak berdampak pada fungsi reproduksi. Misalnya, ada bukti bahwa wanita dengan
adenomiosis itu tidak menunjukkan gejala
memiliki tingkat keberhasilan ET mirip dengan pada wanita tanpa adenomiosis (56). Jadi
satu peringatan penting adalah bahwa mungkin ada
baik menjadi spektrum manifestasi dari adenomiosis, a
keadaan yang dapat memengaruhi interpretasi kita terhadap studi kecuali mereka dikontrol
untuk adanya gejala, penyakit
lokasi dan beban, dan fitur fenotipik lain yang berpotensi relevan dari penyakit ini (57).
Dampak molekuler. Ada bukti yang terus berkembang
meneliti dampak adenomiosis pada ekspresi molekuler yang dianggap penting untuk
endometrium yang optimal
penerimaan (Gbr. 1). Ekspresi gen Hox-A10 bisa
menurun baik pada model tikus dengan adenomyosis eksperimental (58) dan pada
endometrium fase sekresi wanita dengan adenomiosis (59). Disregulasi endometrium
LIF juga terlihat selama WOI (58, 60, 61). Reseptor NR4A
mendorong desidualisasi sel stroma endometrium manusia oleh
aktivasi transkripsi FOXO1A, dan keduanya NR4A dan
FOXO1A diatur ke bawah dalam jaringan adenomiotik, a
keadaan yang merusak desidualisasi (62). Beberapa penanda inflamasi meningkat, seperti
IL-1b dan
hormon pelepas kortikotropin (63), serta sel NK,
makrofag (64), dan spektrum sitokin (65). Itu
Peran keluarga integrin reseptor adhesi sel terkait
ke sel ke interaksi sel yang terjadi antara
conceptus dan endometrium yang melibatkan ECM. Juga
yang dilaporkan adalah peningkatan kadar b-catenin (66) dan L-selectin
(67), protein yang sebagian terlibat dengan regulasi sel
untuk adhesi sel. Elevasi normal dari integrin beta-3 dan
osteopontin berkurang pada wanita dengan adenomiosis (68), dan kadar osteopontin serum
yang lebih rendah telah dilaporkan
wanita dengan penyakit 'fokus' (69).
Ada juga bukti penurunan metabolisme estrogen (E) di endometrium eutopik (70).
Peningkatan resistensi E
juga dikaitkan dengan regulasi reseptor P bawah dan
menghasilkan resistensi P (70, 71) dan penurunan reseptor P
isoform B (72), mungkin terkait dengan metilasi
promotor (73). Secara keseluruhan ini menunjukkan bahwa adenomiosis mungkin
terkait dengan disregulasi gen epigenetik (73, 74).
Peristaltik uterus. Seperti dibahas di atas, miometrium bagian dalam, suatu entitas yang
secara embriologis berbeda dari lapisan miometrium luar, adalah struktur yang
berkontribusi besar terhadap
peristaltik uterus. Penebalan zona ini, terlihat terbaik
dengan MRI, adalah fitur yang ditemukan di banyak jika tidak kebanyakan wanita
dengan adenomiosis. Tidak perlu banyak membayangkan itu
Keterlibatan lapisan otot ini dengan kelenjar eutopik dan stroma dapat berdampak buruk
pada aktivitas peristaltik normal.
dianggap perlu untuk memfasilitasi transportasi sperma dan embrio
dalam rongga endometrium. Eksperimen elegan oleh
Kissler et al. (75), menggunakan teknik radionucleotide, menunjukkan bahwa uterotubal
ipsilateral normal (ke folikel)
transportasi ditekan pada wanita dengan difus
adenomiosis.
Ada bukti bahwa frekuensi kontraksi uterus lebih tinggi pada siklus alami (76) dan stimulasi
(77, 78), seperti
serta sekitar ET (79, 80), dikaitkan dengan pengurangan
dalam konsepsi, implantasi, dan tingkat kelahiran hidup. Ada
lebih sedikit data yang mengevaluasi dampak adenomiosis pada
periimplantasi peristaltik uterus, dan sering
koeksistensi endometriosis dan adenomiosis telah dibuat
interpretasi literatur yang tersedia sulit (24).
Hiperestrogenisme lokal diperkirakan menyebabkan peningkatan
peristaltik miometrium subendometrium (miometrium bagian dalam atau zona junctional),
memaksakan regangan mekanis suprafisiologis pada sel di dekat rapor fundo-cornual
yang mengaktifkan sistem cedera dan perbaikan jaringan secara fokal,
dengan produksi lokal lebih lanjut dari E2 (50) (Gbr. 1). Yang disarankan
mekanisme adalah aktivasi aromatase dan sulfatase karena
ada peningkatan kadar E2 dalam darah haid tetapi tidak darah tepi wanita dengan
adenomiosis (81). Paracrine
produksi fokal E, kemungkinan dimediasi oleh endometrium
oksitosin, meningkatkan peristaltik uterus.