PATOGENESIS ADENOMIOSIS: PEMBARUAN PADA MEKANISME MOLEKULER

Abstrak
Adenomyosis adalah kelainan uterus yang semakin umum didiagnosis pada wanita usia
reproduksi karena kemajuan pencitraan diagnostik. Skenario epidemiologis baru dan bukti klinis
nyeri pelvis, perdarahan uterus abnormal, dan infertilitas mengubah perspektif klasik adenomiosis
sebagai penyakit premenopause. Dalam dekade terakhir, evaluasi beberapa mediator molekuler
telah meningkatkan pengetahuan kita tentang mekanisme patogenik adenomiosis, mendukung
bahwa ini adalah kelainan yang independen dari endometriosis. Meskipun mereka berbagi mutasi
genetik yang sama dan perubahan epigenetik dalam reseptor hormon steroid seks dan mediator
inflamasi yang serupa, banyaknya penelitian baru-baru ini menunjukkan jalur patogen spesifik
untuk adenomiosis. Pencarian PubMed hingga Oktober 2016 merangkum mediator utama nyeri,
perdarahan uterus abnormal dan infertilitas pada adenomiosis, termasuk reseptor hormon steroid
seks, molekul inflamasi, enzim matriks ekstraseluler, faktor pertumbuhan dan faktor
neuroangiogenik.

Intoduksi
Adenomyosis didefinisikan sebagai adanya kelenjar endometrium dan stroma ektopik
yang dikelilingi oleh otot polos hiperplastik di dalam miometrium. Ini adalah gangguan rahim yang
secara klinis bermanifestasi sebagai nyeri panggul, pendarahan uterus abnormal dan infertilitas.
Dismenorea dan dispareunia adalah gejala yang paling umum; Namun, secara klinis presentasi
adenomiosis sering camouran antara keduanya dan kadang-kadang bahkan tanpa gejala (Farquhar
and Brosens, 2006). adenomiosis pertama kali dikenali oleh rokitansy pada tahun 1860 tetapi
istilah ini pertama kali digunakan oleh Frankl pada tahun 1925 ((Benagiano et al., 2012;
Leyendecker et al., 2006). Sebelum kemajuan teknik pencitraan seperti pemindaian USG
transvaginal (TVUS) dan pencitraan resonansi magnetik (MRI), adenomiosis hanya dapat
didiagnosis dengan histologi setelah histerektomi. Dua aspek patologis yang berbeda dari
adenomiosis dijelaskan: bentuk difus dan fokal (ketika nodul yang pasti ditemukan, istilah
adenomyoma juga digunakan). Adenomyosis dan endometriosis memiliki sejumlah ciri yang sama
dan ditemukan bahwa, paling tidak pada beberapa subkelompok, kedua kondisi tersebut sering
berdampingan (Lazzeri et al., 2014; Li et al., 2014, sedemikian rupa sehingga untuk waktu yang
lama adenomyosis telah diistilahkan endometriosis interna. Namun demikian, mereka dianggap
sebagai dua entitas yang berbeda karena banyak perbedaan telah diamati dalam patogenesis, faktor
risiko dan presentasi klinis (Benagiano et al., 2014. Terlepas dari semua perbedaan ini, kedua
kondisinya memiliki banyak kesamaan dalam definisi, simptomologi dan penyimpangan
molekuler (Li et al., 2013). Yang terpenting, adenomiosis dan endometriosis memiliki kesamaan
yang sama yaitu mengalami perdarahan siklik (Liu et al., 2016;Shen et al., 2016).
Mekanisme patogenik dari perkembangan adenomiosis masih belum pasti; Namun,
kelainan hormon steroid seks, peradangan, proliferasi sel yang bermutasi, dan neuroangiogenesis
adalah kuncinya mekanisme patogenik dari nyeri, PUD dan infertilitas pada adenomiosis.Dalam
ulasan ini, kami merangkum semua bukti yang tersedia tentang spesifik jalur dan mediator yang
terlibat dalam patogenesis adenomiosis, yang menjelaskan presentasi klinis penyakit.

Pencarian
Pencarian PubMed literatur dari 1950 hingga Oktober 2016 dilakukan untuk merangkum semua
bukti tentang mekanisme patogenik perkembangan adenomiosis dan presentasi klinis. Semua
artikel terkait diperiksa dan daftar rujukannya ditinjau untuk mengidentifikasi studi lain untuk
potensi inklusi. Pencarian literatur mencakup istilah-istilah berikut: 'adenomyosis',
‘Adenomyoma’, ‘patogenesis’, ‘nyeri’, bleeding perdarahan uterus abnormal ’,‘ infertilitas ’,‘
hormon steroid seks ’,‘ reseptor hormon steroid seks ’, ‘Inflamasi’, ‘neoangiogenesis’, ‘faktor
pertumbuhan’, ‘ekstraseluler matrix (ECM) ’, rosis fibrosis’, ‘proliferasi’ dan factors faktor
neurogenik ’. Hanya artikel jurnal peer-review berbahasa Inggris yang dimasukkan.

Hipothesis Pathogenik
Disamping prevalensi penyakit ini, etiologi dan fisiopatologi yang tepat masih belum diketahui.
Beberapa hipotesis telah dikembangkan, menunjukkan peran endometrium, mekanisme cedera dan
perbaikan jaringan (TIAR) dan teori sel induk.

Invasi dari endometrium

Menurut teori saat ini, adenomyosis berkembang melalui pertumbuhan dan invaginasi
endometrium basalis ke dalam miometrium melalui zona junctional yang diubah atau tidak ada
(JZ) (Bergeron et al., 2006; Parrott et al., 2001). Dengan demikian, endometrium dapat menyelinap
melalui ikatan serat otot polos lemah yang telah melonggarkan kohesi jaringan mereka. Disregulasi
gen dan jalur dalam endometrium eutopik dapat menjadi predisposisi bagi migrasi dan implantasi
ektopik.
Analisis transkriptome global dari sel endometrium eutopik dari wanita dengan
adenomiosis yang signifikan secara klinis menunjukkan 140 gen yang up-regulated dan 884 down-
regulated, dibandingkan dengan kontrol. Gen yang terlibat dalam regulasi apoptosis, respon
hormon steroid dan remodeling matriks ekstraseluler serta microRNA yang signifikansi tidak
diketahui ditemukan dengan ekspresi yang sangat berbeda. Canonical pathways yang terpengaruh
meliputi pensinyalan faktor eukariotik inisiasi 2 (eIF2), fosforilasi oksidatif, disfungsi
mitokondria, pensinyalan estrogen reseptor (ER), dan pensinyalan target mammalian target of
rapamycin (mTOR) (Herndon et al.,2016). Jalur menyimpang ini dapat menjadi predisposisi
terhadap perkembangan, migrasi, dan kelangsungan hidup implan endometrium ektopik di sekitar
miometrium.

Mekanisme TIAR

Fenomena invasi endometrium dapat terjadi pada miometrium yang memiliki

kecenderungan atau pada pertemuan endometrium-miometrium yang trauma (Benagiano et al.,
2012). Traumatisasi otomatis rahim dan inisiasi mekanisme TIAR telah dianggap sebagai
peristiwa utama dalam proses penyakit. Suatu kondisi proliferasi dan peradangan kronis yang
diinduksi pada tingkat archimetra oleh auto-traumatization uterin kronis mendukung salah satu
teori patofisiologi adenomiosis (Leyendecker et al., 2015). Dengan demikian, mekanisme TIAR,
sebagai respons terhadap peningkatan tekanan intrauterin, dapat mendorong migrasi fragmen
endometrium basal ke miometrium. Dalam penelitian terbaru, sebuah perangkat lunak baru
digunakan untuk mengembangkan model dua dimensi konseptual dari dinding rahim yang
mengalami berbagai gelombang tekanan sinusoidal intrauterin dengan frekuensi yang bervariasi.
Tercatat bahwa penurunan panjang gelombang dan peningkatan frekuensi dari gelombang tekanan
yang dituju menyebabkan tingkat stres yang tinggi di dekat rongga uterus bagian dalam. Selama
menstruasi, stres tertinggi diamati pada antarmuka endometrium-miometrium. Oleh karena itu,
stres tinggi yang disebabkan oleh peningkatan aktivitas rahim dapat menyebabkan lesi jaringan
dan lepasnya sel-sel endometrium (Shaked et al., 2015).
Kontraksi miometrium peristaltik kronis menginduksi mikrotrauma ke JZ, menyebabkan
siklus ganas di mana produksi estrogen lokal, yang diperantarai COX-2 (Chen et al., 2010a),
mempromosikan peristaltik uterus dan traumatisasi otomatis lebih lanjut (Gargett et al., 2016;
Leyendecker et al., 2009).
Atas dasar proliferasi serat saraf berdiameter kecil yang diamati pada miometrium pasien
dengan nyeri panggul kronis (Quinn dan Kirk, 2002), Quinn mendalilkan bahwa cedera saraf
(denervasi) pada uterus dan / atau ligamen uterosakral dapat menyebabkan endometriosis (Quinn
dan Kirk). , 2004; Quinn dan Kirk, 2004; Quinn, 2011) dan juga untuk adenomiosis (Quinn, 2007).
Cidera saraf mungkin disebabkan oleh episode intrapartum yang sulit atau tekanan yang terus-
menerus untuk mencapai buang air besar. Inervasi yang dihasilkan dari isthmus uterus mungkin
menjadi sumber utama dari banyak gejala nyeri pada adenomiosis (Quinn, 2007).
Walaupun hipotesis dan teori ini intuitif dan menarik, tantangan terbesar adalah
membuatnya bisa dipalsukan, yaitu dapat diuji dengan eksperimen yang dirancang dengan baik.
Selain itu, hipotesis dan teori ini perlu, secara default, menjelaskan semua data yang ada dan juga
harus memprediksi fenomena baru.

Teori sel Punca

Teori lain mengusulkan bahwa adenomiosis, seperti endometriosis, dapat berkembang melalui
metaplasia dari jaringan intramiometrium ektopik de novo (Hufnagel et al., 2015). Endometrium
adalah jaringan pluripoten, yang memiliki asal embriologis yang sama dari duktus mullerian
dengan miometrium yang berdekatan. Struktur ini terdiri dari kelenjar dan stroma, dengan jaringan
epitel yang mengandung filamen sitokatin dan jaringan mesenkim yang mengandung vimentin,
seperti pada adenomiosis (Moll et al., 1983). Sel-sel progenitor yang disimpan dalam rongga
peritoneum oleh menstruasi retrograde mungkin dapat menyebabkan adenomiosis uterus fokal.
Atau, adenomiosis dapat berdiferensiasi dari sel punca multipoten yang berasal dari sumsum
tulang dan sumber lainnya.
Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa sel punca dewasa diaktivasi oleh cedera jaringan,
mempromosikan implan endometrium ektopik melalui gangguan sel punca / sel progenitor
endometrium (Gargett, 2007). Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi
peran sel induk / sel progenitor dalam inisiasi dan perkembangan adenomiosis (Gargett et al.,
2016).

Mediator patogen
Mekanisme utama yang terlibat dalam adenomiosis termasuk penyimpangan hormon seks steroid,
proliferasi dan fibrosis, peradangan dan neuroangiogenesis (Gambar 1), yang sebagian
menjelaskan gejala klinis nyeri, PUA dan infertilitas.
Penyimpangan hormon seks steroid
Hormon steroid terlibat dalam patogenesis adenomiosis. Disfungsi uterus mungkin merupakan
hasil dari hiperestrogenisme lokal dengan kadar estradiol perifer yang normal (Urabe et al., 1989).
Status hormonal ini mewakili 'gerakan primum' dari serangkaian peristiwa penting. Memang,
polimorfisme gen ER-α yang menyebabkan peningkatan aktivitas reseptor berhubungan dengan
risiko adenomiosis (Oehler et al., 2004). Proses invaginasi dan keseluruhan 'penyebaran'
adenomiosis ke dalam miometrium disarankan untuk dipromosikan oleh aktivitas non-siklik dan
anti-apoptosis basalis, yang dikaitkan dengan peningkatan reseptor estrogen (ER) dan Bcl-2
ekspresi gen dalam fokus adenomiosis sepanjang siklus menstruasi (Kitawaki, 2006).
Hiperestrogenisme lokal menyebabkan peningkatan peristaltik miometrium subendometrium,
yang memaksa timbulnya mekanisme suprafisiologis pada sel-sel dekat rapo fundo-cornual. Hal
ini mengaktifkan sistem TIAR secara fokal dengan produksi estradiol lokal lebih lanjut.
Aktivitas hyperperistaltik yang berkelanjutan dan cedera kronis, proliferasi dan inflamasi menunda
proses penyembuhan dan menghasilkan peningkatan jumlah fokus. Oleh karena itu, area lokal dari
endometrium basalis, karena akumulasi atau perluasan situs-situs tersebut, mulai berfungsi sebagai
kelenjar endokrin yang menghasilkan estradiol. Hiperestrogenisme dianggap sebagai hasil dari
aktivasi aromatase dan sulfatase. Temuan ini dicerminkan oleh peningkatan kadar estradiol dalam
darah menstruasi, tetapi tidak pada darah tepi wanita dengan adenomiosis (Rižner, 2016). Sebuah
lingkaran setan dihasilkan oleh efek parakrine yang dihasilkan dari produksi estrogen fokal, yang
kemungkinan dimediasi oleh oksitosin endometrium dan reseptornya, yang meningkatkan
peristaltik uterus. Selanjutnya, perubahan regulasi 17β-hydroxysteroid dehydrogenase tipe 2 (17β-
HSD2) dalam endometrium eutopik wanita dengan adenomiosis menyebabkan penurunan
metabolisme estrogen lokal (Kitawaki et al., 2000) (Gambar 2). Bukti bahwa adenomiosis adalah
proses yang berhubungan dengan estrogen juga didukung oleh pengamatan bahwa wanita
pascamenopause dengan kanker payudara yang diobati dengan tamoxifen memiliki tingkat
adenomiosis yang lebih tinggi daripada yang tidak diobati (Cohen et al., 1998). Oleh karena itu,
terapi tamoxifen yang berkepanjangan, sebagai akibat dari efek estrogeniknya, dapat
meningkatkan perkembangan adenomiosis atau persisten pada pascamenopause (McClrolley et al.,
2000).
Selain itu, peningkatan ekspresi ER menginduksi regulasi reseptor progesteron, kehilangan aksi
mereka dan akhirnya resistensi progesteron (Jichan et al., 2010; Kitawaki et al., 2000).
Endometrium ektopik dan eutopik dari wanita dengan adenomiosis menunjukkan penurunan
isoform B (PR-B) reseptor progesteron dan imunokoreaktifitas κB-α, dan peningkatan ekspresi
p65, p50, dan p52 nuklir. Selain itu, immunoreactivity p65 nuklir berkorelasi dengan perdarahan
menstruasi yang berat, sedangkan keparahan dismenorea secara signifikan terkait dengan
penurunan PR-B dan peningkatan imunoreaktivitas p65 nuklir dalam endometrium ektopik wanita
dengan adenomiosis (Nie et al., 2009 ) (Gambar 2).
Imunoreaktivitas terhadap asam deoksiribonukleat metiltransferase (DNMTs) dalam adenomiosis
berbeda secara signifikan dari yang ada pada enometrium normal, menunjukkan bahwa
adenomiosis mungkin merupakan penyakit yang disebabkan oleh disregulasi gen secara genetika.
Ekspresi DNMT1 dan DNMT3B telah terbukti lebih tinggi dalam endometrium ektopik, sementara
level DNMT3A berkurang pada endomitum eutopik dan ektopik. Kadar DNMT1 dalam
endometrium eutopik berhubungan positif dengan menstruasi yang lebih berat. Korelasi antara
DNMT3B dan tingkat dismenorea menunjukkan peran untuk DNMTs dalam adenomiosis yang
disebabkan dismenorea (Liu dan Guo, 2012). Selain itu, profil ekspresi RNA non-coding
(lncRNA) yang panjang - sebuah regulasi utama ekspresi gen - diubah dalam endometrium eutopik
wanita dengan adenomiosis (Jiang et al., 2016a). Selain itu, penelitian tentang ekspresi dan
lokalisasi kelas I histone deacetylases (HDACs) telah menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan
endometrium normal, ekspresi HDAC1 dan HDAC3 lebih tinggi pada enometrium eutopik dan
ektopik wanita dengan adenomiosis. Serupa dengan itu, ekspresi HDAC2 dalam endometrium
eutopik ditemukan berhubungan dengan tingkat dismenorea. Temuan ini menunjukkan potensi
keterlibatan HDAC dalam patogenesis adenomiosis (Liu dan Guo, 2012; Liu et al., 2012).
Konsisten dengan pengamatan ini, promotor PR-B telah dilaporkan dimetilasi, menjadikan
pembungkamannya, yang mungkin bertanggung jawab untuk resistensi progestin yang terkenal
dalam adenomiosis (Jichan et al., 2010). Yang menggembirakan, penggunaan asam valproat, suatu
penghambat histone deacetylase, telah dilaporkan berkhasiat dalam mengobati adenomiosis
refrakter, meringankan dispnea dan mengurangi ukuran uterus (Liu dan Guo, 2008; Xishi et al.,
2010). Terlepas dari hasil yang menjanjikan ini dan data in vitro dan in vivo yang luas yang
mendukung penggunaan inhibitor HDAC (Jichan et al., 2010; Liu dan Guo, 2011), sejauh ini
belum ada pembenaran independen dan, yang lebih mengecewakan, tidak ada seseorang pun yang
telah menyatakan minatnya dalam melakukan uji klinis untuk mengevaluasi kemanjuran asam
valproat. Mengingat bahwa paten untuk asam valproat telah berakhir sejak lama, kurangnya minat
mungkin hanya mencerminkan kurangnya insentif finansial untuk menggunakan obat ini.

Proliferasi dan fibrosis

Ekspresi yang meningkat dari faktor pertumbuhan (mengubah keluarga faktor pertumbuhan β,
TGF-β) dapat memainkan peran dalam perkembangan adenomiosis. Ekspresi myostatin, follistatin
dan aktivin A meningkat pada nodul adenomiotik dan dapat memengaruhi proliferasi kelenjar /
stroma endometrium dan sel-sel miometrium di sekitarnya (Carrarelli dkk., 2015). MIosit adalah
target utama myostatin dan aktivitas proliferatifnya dimodulasi oleh faktor-faktor pertumbuhan
ini. Adenomyosis ditandai oleh hiperplasia sel-sel miometrium yang mengelilingi stroma dan
kelenjar endometrium yang mungkin terkait dengan overekspresi myostatin / follistatin.
Protein yang terkait dengan aktivin juga merupakan pengatur utama remodeling dan perbaikan
jaringan. Peningkatan regulasi dari molekul-molekul ini dalam jaringan adenomiotik dapat
berkaitan dengan respons miometrium terhadap invasi sel endometrium ektopik. Ada bukti kuat
bahwa myostatin, aktivin A dan TGF-β secara normal menghambat pertumbuhan otot dan
meningkatkan kehilangan protein otot pada keadaan penyakit, bertindak sebagai rangsangan
katabolik yang kuat. Mengikat ligan TGF-β ini ke reseptor permukaan sel otot menyebabkan
proteolisis otot (Zhou dkk., 2012), yang selanjutnya dapat mendukung teori invaginasi dalam
miometrium 'permisif'. Miometrium tersebut mampu menghasilkan faktor-faktor terlarut (sitokin,
kemokin, atau molekul terlarut lainnya) yang meningkatkan migrasi sel stroma.
Lebih lanjut, jalur pensinyalan mitogen-activated protein kinases/extracellular signal-regulated
kinases (MAPK / ERKs) dan phosphoinositide 3-kinase/mammalian target of rapamycin/AKT
(PI3K / mTOR / AKT) tampaknya terlibat dalam proliferasi sel otot polos uterus/ uterine smooth
muscle cells (uSMCs) pada wanita dengan adenomiosis (Streuli dkk., 2015) (Gambar 2).
Menurut teori invaginasi, adenomiosis hasil dari peningkatan invasi sel endometrium. Telah
dilaporkan bahwa transisi epithelial ke mesenkimal (EMT) yang diinduksi estrogen, sebuah
program perkembangan yang diambil dari sel kanker berdasarkan kapasitas invasif dan
metastasisnya, sangat penting dalam patogenesis adenomiosis (Chen dkk., 2010b; Khan dkk.,
2010b; Khan dkk. ., 2014; Oh dkk., 2013). EMT ditandai dengan hilangnya e-cadherin dan
polaritas sel apical-basal, peningkatan ekspresi penanda mesenkimal, termasuk fibronektin, N-
cadherin, dan vimentin Oleh karena itu, sel memperoleh kemampuan migrasi dan invasi (Polyak
dan Weinberg, 2009). Studi terbaru menunjukkan bahwa focal adhesion kinase (FAK) terlibat
dalam regulasi EMT (Serrels dkk., 2011). Ekspresi FAK terbukti lebih tinggi pada endometrium
eutopik pada wanita dengan adenomiosis dibandingkan dengan kontrol dan kadar FAK berkorelasi
positif dengan dismenorea dan nyeri panggul (Mu dkk., 2015a). Pada adenomiosis, aktivasi FAK
berpotensi memicu EMT dan invasi serta metastasis sel endometrium melalui disregulasi E-
cadherin. Ada kemungkinan bahwa FAK sangat penting dalam mengubah endometrium eutopik
adenomiosis menjadi lebih tangguh untuk bertahan hidup, melekat dan tumbuh di situs ektopik
(Mu dkk., 2015a).
Di antara sekelompok protein responsif estrogen yang tidak teregulasi yang diidentifikasi dalam
adenomiosis, annexin A2 (ANXA2) terbukti secara signifikan meningkat regulasinya di ektopik
daripada di endometrium eutopik. Ekspresi ANXA2 berlebihan berkorelasi kuat dengan penanda
EMT dan keparahan dismenorea pada pasien dengan adenomiosis. Dalam model adenomyosis in
vitro, analisis fungsional menunjukkan bahwa estrogen dapat meningkatkan regulasi ANXA2 dan
menginduksi EMT. Peningkatan ekspresi ANXA2 memicu perubahan seluler phenotypic
mesenchymal like, dengan perubahan struktural dan fungsional yang dimediasi oleh β-catenin /
faktor sel T (Tcf) dan peningkatan angiogenesis melalui jalur HIF-1α / VEGF-A (Zhou dkk., 2012
).
Demikian pula, hilangnya stroma caveolin (CAV1), faktor yang berhubungan dengan
perkembangan tumor, terlibat dalam patogenesis adenomiosis dan dismenorea yang berhubungan
dengan adenomiosis. Pemeriksaan imunokimia stromal CAV1 menunjukkan ekspresi yang jauh
lebih rendah di endometrium ektopik pasien dengan adenomiosis dibandingkan dengan
endometrium eutopik berpasangan atau kontrol normal. Sel stroma endometrium primer/
endometrial stromal cells (ESC) yang berkurang CAV1 dan sel epitel endometrium/ endometrial
epithelial cells (EEC) menunjukkan laju proliferasi yang meningkat secara signifikan, peningkatan
migrasi dan kapasitas invasif. Memang, pada wanita dengan dismenorea yang lebih parah,
didapatkan ekspresi CAV 1 lebih rendah secara signifikan pada endometrium eutopik,
menunjukkan korelasi negatif dengan keparahan gejala nyeri pada pasien dengan adenomiosis.
Sebaliknya, korelasi positif antara ekspresi RANTES stroma dalam endometrium eutopik dan
keparahan nyeri haid dilaporkan pada pasien dengan adenomiosis (Zhao dkk., 2013).
Trombosit
Salah satu ciri yang menonjol dari lesi adenomiotik adalah perdarahan siklik, seperti pada lesi
endometriotik (Brosens, 1997). Namun perdarahan adalah fitur utama dari kerusakan jaringan.
Begitu ada kerusakan jaringan, perbaikan jaringan, mekanisme yang dilestarikan secara evolusi di
semua organisme, akan terjadi. Karena itu, trombosit terlibat dalam mamalia ketika mengalami
kerusakan jaringan. Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa platelet sangat teragregasi dalam
endometriosis dan tampaknya memainkan peran penting dalam perkembangan endometriosis
(Ding dkk., 2015). Faktanya, trombosit teraktivasi menggerakkan EMT, transdiferensiasi
fibroblast-ke-miofibroblast/ fibroblast to myofibroblast transdifferentiation (FMT), metaplasia
otot polos/ smooth muscle metaplasia (SMM) dan fibrogenesis dalam endometriosis melalui
aktivasi jalur pensinyalan TGF-β1 / Smad3 (Zhang dkk., 2016b). Studi-studi observasional serial
dari model tikus dan babon endometriosis memberikan dukungan kuat untuk ide ini (Zhang dkk.,
2016c, 2016d). Pada manusia, evaluasi cairan kista endometrioma ovarium juga menyediakan data
yang konsisten dengan gagasan ini (Guo dkk., 2015a). Juga konsisten dengan gagasan ini, terapi
anti-platelet telah terbukti efektif pada tikus dengan endometriosis terinduksi (Guo dkk., 2015b).
Dalam percobaan serial adenomiosis tikus ditemukan EMT, FMT, SMM dan fibrogenesis yang
progresif (Shen dkk., 2016). Pada adenomiosis manusia, telah ditemukan bahwa memang
trombosit teragregasi dalam lesi adenomiotik dan datanya konsisten dengan EMT, FMT, SMM,
dan fibrosis yang bertahap tetapi progresif (Liu dkk., 2016). Mirip dengan endometriosis, terapi
anti-platelet juga terbukti manjur dalam mengobati tikus dengan adenomiosis terinduksi (Zhu dkk.,
2016). Karena FMT dan SMM, rahim yang membesar yang merupakan karakteristik dari
adenomiosis mungkin merupakan hasil dari transdifferensiasi seluler yang digerakkan oleh
trombosit. Heterogenitas dan pembesaran sel otot polos di miometrium akibat adenomiosis dapat
menyebabkan peningkatan kontraktilitas uterus di satu sisi dan kurangnya kontraksi yang
disinkronkan di sisi lain, menimbulkan persepsi nyeri.
Data lain juga mendukung pada pandangan ini. Asam valproat, yang telah terbukti menjanjikan
dalam mengobati adenomiosis manusia (Liu dan Guo, 2008; Xishi dkk., 2010), ternyata anti-
platelet (Davidson dkk., 2011), seperti halnya resveratrol (Yang dkk., 2008) dan andrographolide
(Lien dkk., 2013; Lu dkk., 2011), yang telah terbukti menjanjikan dalam mengobati adenomiosis
pada hewan (Zhu dkk., 2015) dan manusia (Liu dkk. ., 2015).
Nyeri panggul
Kontraktilitas uterus dan reseptor oksitosin
Wanita dengan gejala adenomiosis menunjukkan peningkatan kontraktilitas uterus berkaitan
dengan dismenorea (Mao dkk., 2011). Dalam uSMCs tingkat amplitude kontraktil dan kadar
ekspresi reseptor oksitosin/ oxytocin receptor (OTR) secara signifikan lebih tinggi pada wanita
dengan adenomiosis daripada pada mereka yang tidak, dengan korelasi dengan intensitas
dismenorea (Guo dkk., 2013; Nie dkk., 2010). Dapat dibayangkan, uterus yang hiperaktif, seperti
yang dimanifestasikan dengan dysperistalsis atau bahkan spasme selama menstruasi, ditambah
dengan peningkatan inervasi, harus mencukupi untuk menyebabkan dismenorea.
Pemeriksaan imunohistokimia dari ekspresi OTR dan reseptor vasopresin (VP1αR) pada lesi
endometrium, miometrium dan adenomiotik menunjukkan perubahan morfologis dan ekspresi
OTR yang berlebihan pada sekeliling myometrium adenomiosis, sementara VP1αR diekspresikan
dalam sel miometrium dan pembuluh darah. Dengan demikian, perubahan morfologis dan
peningkatan ekspresi OTR miometrium menunjukkan bahwa dysperistalsis memainkan peran
penting dalam perkembangan adenomiosis dan dismenorea (Mechsner dkk., 2010).
Perubahan dalam ekspresi atau aktivitas saluran kalium di uSMCs dapat menyebabkan depolarisasi
membran yang tidak memadai, sehingga aktivitas uterus abnormal (Brainard dkk., 2007). Dalam
uSMC dari jaringan adenomiotik, ekspresi large conductance calcium d dan voltage-sensitive
potassium channel (BKCa)-α/β subunits dan voltage-gated potassium channel (Kv) 4.2 and Kv4.3
secara signifikan lebih tinggi daripada yang ada di kelompok kontrol. Kontraktilitas otot polos
uterus yang abnormal dapat menyebabkan perubahan mikrosirkulasi uterus, menumpuknya faktor
inflamasi. Mediator tersebut berkontribusi untuk merusak endometrium lebih lanjut, memperburuk
gejala nyeri (Shi dkk., 2016).
Di antara jalur pensinyalan yang terlibat dalam kontraksi otot polos, RhoA dan ROCK-I mRNA
dan ekspresi protein memiliki pola yang bergantung pada siklus menstruasi pada JZ normal.
Sebaliknya, pada adenomiosis, kadar RhoA dan ROCK-I meningkat, tanpa perubahan siklik yang
khas. Pensinyalan RhoA / ROCK-I dapat ditingkatkan oleh estrogen, yang mempengaruhi
kontraksi JZ uterus pada adenomiosis (Wang dkk., 2016).
Peptida dan prostaglandin inflamasi
Keterlibatan yang jelas dari inflamasi dalam patogenesis adenomiosis berdasarkan pada
ditemukannya ekspresi IL1β, CRH dan UCN yang tinggi dalam nodul adenomiotik (Carrarelli
dkk., 2016). Ekspresi CRH dan UCN yang meningkat dapat menjadi bagian dari respons lokal
terhadap sel endometrium yang menginvasi. Sel mast yang diaktifkan oleh CRH dan UCN dapat
berperan dalam perkembangan inflamasi pada adenomiosis. Karena CRH / UCN telah terbukti
mengaktifkan COX-2 di jaringan lain, tingginya ekspresi CRH dan UCN dalam adenomiosis juga
dapat menyebabkan peningkatan sintesis prostaglandin (Carrarelli dkk., 2016).
Hipotesis bahwa NF-κB memainkan peran penting dalam patogenesis adenomiosis didukung oleh
bukti peningkatan ekspresi subunit NF-κB p65 dalam endometrium eutopik dan nodul
adenomiotik (Li dkk., 2013). Selain itu, sel-sel stroma dari endometrium eutopik dan jaringan
adenomiosis menunjukkan peningkatan imunoreaktivitas baik subunit NFkB p65 nuclear dan
sitoplasma, sedangkan pada sel kelenjar hanya subunit NF-κB p65 nuclear yang ditemukan lebih
tinggi daripada kontrol. (Park dkk., 2016).
Mekanisme trauma jaringan dan penyembuhan secara fisiologis melibatkan produksi lokal
interleukin-1 (IL-1), yang menginduksi enzim siklooksigenase-2 (COX-2), menyebabkan produksi
prostaglandin E2 (PGE2). Karenanya, protein regulator akut steroidogenik/ steroidogenic acute
regulatory protein (STAR) dan aromatase P450 diaktifkan. Dengan demikian, aromatisasi
testosteron menjadi estradiol berkontribusi terhadap keadaan hiperestrogenik lokal dengan efek
proliferatif dan penyembuhannya melalui reseptor estrogen (ERβ) (Leyendecker dkk., 2009).
Hiperestrogenisme juga terbukti merangsang produksi IL-10, sebuah sitokin dengan kemampuan
imunosupresif. Ekspresi IL-10 yang tinggi ditunjukkan pada endometrium eutopik dan ektopik
wanita dengan adenomiosis. Pengamatan ini dapat menjelaskan kegigihan fokus ektopik dalam
miometrium tanpa eliminasi oleh sistem imun host (Wang dkk., 2009).
Jalur pensinyalan TLR4 dalam sel stroma dari endometrium eutopik dan ektopik dianggap penting
dalam patogenesis adenomiosis. Pensinyalan TLR4, diaktifkan oleh ligan endogen, memicu
sekresi berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan/growth factor, merangsang proliferasi sel
endometrium serta merekrut dan mengaktifkan sel imun (makrofag, DC, sel NK). Induksi lebih
lanjut dari proliferasi sel stroma dan invasi memperkuat respon inflamasi lokal, dan akhirnya
mengarah pada pengembangan adenomiosis (Guo dkk., 2016) (Gambar 2).
Faktor neurogenik
Miometrium dipersarafi oleh pleksus subserosal dan pleksus pada persimpangan endometrium-
miometrium (Krantz, 1959). Lapisan fungsional endometrium terutama dipersarafi oleh serabut
saraf C tanpa myelin yang dapat diaktifkan atau disensitisasi oleh mediator inflamasi yang
dilepaskan dari endometrium, sehingga menyebabkan inflamasi neurogenik. PE2, prostasiklin, dan
norepinefrin yang dilepaskan dari ujung serat adrenergik dapat sensitasi serabut saraf C (Apfel,
2000).
Zhang dkk. (2009, 2010) melaporkan adanya PGP9.5 positive nerve fibres di lapisan fungsional
endometrium wanita dengan adenomiosis atau fibroid uterus dan gejala nyeri terkait, sementara
mereka tidak ada pada mereka dengan adenomiosis asimtomatik atau fibroid uterus. Selain itu,
neurofilament protein positive cells (NF) terdeteksi di endometrium dan miometrium wanita
dengan mioma dan adenomiosis, memainkan peran potensial dalam pembentukan nyeri (Choi
dkk., 2015). Selain itu, korelasi positif antara keparahan nyeri dan pewarnaan PGP9.5 dan NF di
miometrium diamati pada wanita dengan adenomiosis yang nyeri (Lertvikool dkk., 2014).
Nerve growth factor (NGF) terlibat dalam pembentukan rasa sakit, plastisitas saraf, agregasi sel
imun dan pelepasan faktor inflamasi. Dalam model tikus adenomyosis, NGF-β dan reseptornya
yang diekspresikan di dalam rahim dan di dorsal root ganglia ditemukan lebih tinggi pada
kelompok model tikus adenomiosis yang lebih tua dibandingkan dengan kontrol. Peningkatan
bertahap NGF-β dan tingkat reseptornya saat penyakit memburuk menunjukkan peran yang
dimainkan oleh NGF-β dalam patogenesis adenomiosis (Li dkk., 2011). Ekspresi NGF,
synaptophisin (SYN) dan MAP2 mRNA yang tinggi pada nodul adenomiotik melibatkan
kemungkinan neurogenesis pada adenomiosis dan nyeri yang terkait. Ekspresi protein CRH, NGF,
dan SYN pada nodul adenomiotik juga dikonfirmasi oleh analisis imunohistokimia dan
imunofluoresensi. Selain itu, ekspresi mRNA NGF yang diinduksi urocortin pada ESC manusia
yang dikultur mengkonfirmasi hubungan antara jalur inflamasi dan neurogenik (Carrarelli dkk.,
2016).
Tikus yang diinduksi adenomiosis juga menunjukkan penurunan jumlah glutamat dekarboksilase
(GAD) 65 yang mengekspresikan neuron dengan mengakibatkan hilangnya inhibisi GABAergik
dan hiperalgesia. Jumlah neuron ini meningkat dengan pengobatan dengan epigallocatechin-
3gallate (EGCG), yang juga mengurangi ekspresi mediator inflamasi dan OTR pada endometrium
ektopik atau miometrium, memperbaiki hiperalgesia. Selain itu, pengobatan EGCG mengurangi
jumlah makrofag yang menginfiltrasi endometrium ektopik, sementara itu meningkatkan ekspresi
PR-B (Chen dkk., 2013). Dengan demikian, nyeri yang diinduksi adenomiosis menyerupai nyeri
neuropatik dengan plastisitas sentral yang luar biasa (Chen dkk., 2014).
Molekul adhesi sel saraf glikoprotein/ glycoprotein neural cell adhesion molecule (NCAM), juga
dikenal sebagai CD56, diekspresikan tinggi dalam epitel kelenjar endometrium pada pasien
dengan adenomiosis, dengan korelasi positif antara intensitas pewarnaan epitel dan dismenorea.
Peningkatan sekresi CD56 merangsang pertumbuhan saraf di stroma, menunjukkan perannya
dalam pengembangan nyeri haid pada adenomiosis (Wang dkk., 2015). Tingkat keparahan
dismenorea juga berkorelasi dengan sistem Slit-Robo, yang dikenal karena perannya dalam
perkembangan saraf. Imunoreaktivitas Slit dan Robo ditemukan meningkat dalam endometrium
ektopik wanita dengan adenomiosis dan sistem ini, dengan kepadatan pembuluh mikro/
microvessel density (MVD) dalam endometrium eutopik, telah dilaporkan sebagai prediktor
signifikan untuk keparahan dismenorea (Nie dkk., 2011 ).
Pada lesi adenomiotik dan endometrium eutopik, ekspresi Cyr61, protein pensinyalan terkait-ECM
dari keluarga CCN, berkorelasi dengan usia, jumlah persalinan spontan, skor PBAC, skor VAS,
volume uterus, tipe adenomiosis, dan endometriosis bersamaan. Dengan demikian, Cyr61
mungkin secara tidak langsung terkait dengan derajat dismenorea dan terlibat dalam patogenesis
adenomiosis (Zhang dkk., 2016a).
Karena endometrium ektopik dilaporkan mensekresi aktivator platelet yang kuat, seperti trombin
dan tromboksan A2 (TXA2) (Guo dkk., 2016), demikian juga trombosit teraktivasi, yang diketahui
diaktifkan dalam endometriosis (Ding dkk., 2015) ) dan adenomiosis (Shen dkk., 2016). TXA2
baru-baru ini dilaporkan sebagai faktor neurotropik dan mungkin bertanggung jawab untuk
peningkatan persarafan pada endometriosis (Yan dkk., 2016) (Gambar 2).
Pendarahan uterus abnormal (AUB)
Bukti terbaru menunjukkan bahwa aktivin A memodulasi vaskularisasi endometrium dengan
merangsang ESC untuk menghasilkan faktor pertumbuhan endotel vascular/ vascular endothelial
growth factor (VEGF), salah satu faktor angiogenik yang paling kuat (Rocha dkk., 2012). Baik
aktivin dan follistatin diperkirakan terlibat dalam pengembangan dismenorea dan perdarahan
menstruasi yang berat. Pada nodul adenomiotik, reseptor aktivin A, myostatin, follistatin, dan
kedua aktivin tipe II diekspresikan dalam kadar tinggi. Dibandingkan dengan kontrol
endometrium, ekspresi follistatin dan reseptor tipe II meningkat pada endometrium eutopik dari
pasien dengan adenomiosis (Carrarelli dkk., 2015). Peningkatan ekspresi aktivin A ditemukan
pada nodul adenomiotik yang berpotensi mengubah lingkungan mikro pada adenomiosis dengan
memengaruhi respons inflamasi dan neoangiogenesis. Efek autokrin / parakrin dari faktor-faktor
pertumbuhan ini dalam adenomiosis juga ditunjukkan oleh peningkatan ekspresi ActRIIa dan
ActRIIb lokal (Carrarelli dkk., 2015).
Pada endometrium eutopik dan ektopik adenomiosis, ekspresi MMP-2, MMP-9, dan VEGF secara
signifikan lebih besar daripada endometrium normal dengan korelasi positif antara VEGF dan
ekspresi metaloproteinase (Li dkk., 2006). Pengamatan ini menunjukkan peran yang dimainkan
oleh MMP-2, MMP-9 dan VEGF dalam invasi jaringan endometrium ke dalam miometrium dan
dalam angiogenesis pada implan adenomiotik. Kadar VEGF serum pada pasien dengan
adenomiosis diusulkan untuk memprediksi prognosis adenomiosis setelah terapi intervensi (Mu
dkk., 2015b).
Faktor lain yang terlibat dalam angiogenesis pada adenomiosis adalah retinoid-interferon (IFN)-
induced mortality 19 (GRIM-19). Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa terjadi
penurunan regulasi GRIM-19 dalam endometrium eutopik dan kadarnya semakin berkurang pada
sel epitel kelenjar endometrium dari lesi adenomiotik. Penurunan regulasi dari GRIM-19 memicu
angiogenesis melalui aktivasi pSTAT3 (Y705) dan gen dependen VEGF (Wang dkk., 2016),
menyebabkan kepadatan microvessel yang lebih tinggi pada endometrium eutopik dan ektopik
(Goteri dkk., 2009) .
Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) memainkan peran penting dalam terjadinya perdarahan.
Ekspresi eNOS dalam spesimen endometrium dan miometrium lebih tinggi di uterus dengan
adenomiosis daripada kontrol. Selain itu, ekspresi eNOS secara signifikan lebih tinggi pada pasien
dengan dismenorea dan menoragia (Oh dkk., 2013).
Faktor jaringan/ tissue factor (TF) terlibat dalam perdarahan menstruasi berat dan dismenorea
dalam adenomiosis dan peningkatan ekspresinya telah ditunjukkan pada endometria eutopik dan
ektopik, dengan korelasi positif dengan menstruasi berat dan keparahan dismenorea (Liu dan Guo,
2011; Liu dkk ., 2011). Ini konsisten dengan temuan baru-baru ini bahwa trombosit dikumpulkan
dalam lesi adenomiotik (Liu dkk., 2016) (Gambar 2).
Infertilitas
Adenomyosis digambarkan sebagai penyebab infertilitas dan negative assisted reproductive
technology outcomes (Vercellini dkk., 2014), mungkin karena perubahan bentuk miometrium
normal yang mengganggu lingkungan uterus, peristaltik uterus, dan transport sperma
(Leyendecker dkk., 1996). Abnormalitas ini pada akhirnya menyebabkan kegagalan implantasi
(Campo dkk., 2012a; Sunkara dan Khan, 2012).
Akumulasi bukti menunjukkan bahwa adenomiosis sangat terkait dengan subfertilitas pada wanita
usia reproduksi. Disregulasi sejumlah faktor yang terkait dengan implantasi, seperti HOXA10,
LIF, MMP2, IL-6, sitokrom P450 dan RCAS1, dalam endometrium eutopik pada wanita dengan
adenomiosis menyebabkan berkurangnya penerimaan endometrium dan gangguan desidualisasi
(Campo dkk., 2012b ; Fischer dkk., 2011; Xishi dkk., 2010; Zhou dkk., 2012).
Ekspresi gen HOXA10 menurun pada fase sekresi endometrium wanita dengan adenomiosis,
menunjukkan mekanisme potensial untuk gangguan implantasi yang diamati pada wanita ini
(Fischer dkk., 2011). Demikian pula, disregulasi leukemia inhibitory factor (LIF) pada
endometrium dan cairan uterus wanita dengan adenomiosis telah diamati selama masa implantasi
(Xiao dkk., 2013). Reseptor nuklear NR4A adalah regulator baru desidualisasi, bertindak sebagai
faktor transkripsi independen ligan dan mengaktifkan gen target dalam ESC manusia. Dalam
jaringan adenomiotik, penurunan regulasi reseptor NR4A dan FOXO1A ditemukan mengganggu
desidualisasi (Jiang dkk., 2016b).
Inflamasi adalah faktor kunci lain yang memediasi infertilitas terkait adenomiosis. Peningkatan
ekspresi IL-1β dan CRH dalam endometrium eutopik pasien dengan adenomiosis menunjukkan
keterlibatan jalur inflamasi endometrium dalam infertilitas (Carrarelli dkk., 2016). Memang,
imunitas seluler dan humoral dalam lingkungan mikro endometrium eutopik dalam adenomiosis
dan dalam endometrium wanita yang tidak terpengaruh telah terbukti berbeda (Benagiano dkk.,
2014). Peningkatan metabolisme radikal bebas dengan pelepasan spesies oksigen reaktif/reactive
oxygen species oleh makrofag dan perubahan ekspresi enzim pro-oksidan dan anti-oksidan
endometrium merupakan penanda peningkatan respons inflamasi dalam endometrium
adenomiosis (Ishikawa dkk., 1993; Ota dkk., 1998) ; Van Langendonckt dkk., 2002).
Endometrium eutopik menunjukkan disregulasi faktor imun, penanda apoptosis atau proliferasi,
mediator inflamasi, dan stres oksidatif dengan daya terima rahim yang rendah (Campo dkk.,
2012a). Kelompok integrin pada reseptor adhesi sel memainkan peran penting dalam interaksi sel-
sel di conceptus-endometrial interface, yang melibatkan partisipasi matriks ekstraseluler. Integrin
β3 telah terbukti meningkat dalam endometrium manusia pada saat implantasi dan, bersama
dengan osteopontin (OPN), ligan utamanya, telah diusulkan sebagai biomarker dari penerimaan
uterus. Pada endometrium pasien adenomiosis, kadar integrin β3 dan OPN secara signifikan lebih
rendah daripada kontrol (Xiao dkk., 2013).
Pada adenomiosis, sejumlah respons imun seluler dan humoral didapatkan, menyebabkan 'siklus
setan' imunologis di endometrium. Aktivasi sistem kekebalan termasuk ekspresi antigen
permukaan sel atau molekul adhesi, peningkatan jumlah makrofag, dan deposisi imunoglobulin
dan komponen komplemen. Selain itu, sel-sel endometrium mengekspos protein heat shock,
menunjukkan tanda-tanda stres imunologis dan autoantibodi ditemukan sangat sering dalam darah
perifer wanita dengan adenomiosis (Ota dkk., 1998). Respon imun abnormal ini diperkirakan
terlibat dalam kinerja reproduksi yang buruk dalam adenomiosis (Ota dan Igarashi, 1993) (Gambar
2).
Kesimpulan
Mekanisme patogenik perkembangan adenomiosis masih belum jelas dan, karena terdapat
perbedaan ekspresi fenotip dari adenomiosis, belum terbukti bahwa semua bukti yang tersedia
dapat diterapkan pada berbagai bentuk penyakit. Namun, hormon steroid seks, inflamasi,
neoangiogenesis, faktor pertumbuhan, enzim ECM dan faktor neurogenik adalah mediator patogen
utama nyeri, AUB dan infertilitas. Diperlukan lebih banyak penelitian untuk lebih memahami
patofisiologi dan jalur awal yang terlibat dalam inisiasi adenomiosis, untuk mengembangkan
strategi terapeutik yang memadai.