BAB 1

PENDAHULUAN
Endometrium adalah lapisan mukosa rongga rahim terdiri dari basal dan
Lapisan fungsional. Populasi sel utama dalam stratus fungsional epitel dan sel
stroma disertai oleh sejumlah variabel leukosit. Sel epitel ditemukan menutupi
permukaan luminal dan kelenjar tubular dalam lapisan basal dan fungsional.
endometrium stroma berisi aringan ikat retikular terdiri terutama oleh fibroblast
uterus yang cepat berdiferensiasi menjadi sel desidua jika dirangsang oleh
implantasi blastokista. Kompartemen stroma juga mengandung banyak limfosit,
granulosit dan makrofag selama fase luteal dari siklus menstruasi. 1
Implantasi merupakan proses yang memerlukan interaksi yang baik antara
embrio dan endometrium reseptif. Interaksi yang rumit ini membutuhkan dialog
harmonis antara embrio dan ibu jaringan.2 Tiga tahap implantasi adalah: aposisi,
adhesi, dan invasi. aposisi menggambarkan menempelnya sel-sel trofoblas pada
dinding endometrium reseptif. Adhesi ke lamina basal dan matriks ekstraselular
stroma terjadi dengan kehadiran hormon tertentu, sitokin, dan molekul adhesi.
Setelah blastokista berlabuh ke dinding endometrium, hal itu akan menjadi
tertutup oleh lapisan luar sinsitiotrofoblas, dan lapisan dalam sitotrofoblas. 3
Ketika sinsitiotrofoblas mengikis endometrium, blastokista akan masuk ke
dalamnya dan implantasi akan terjadi.4

Selama beberapa tahun terakhir,

penelitian meningkatkan baik kualitas embrio serta pemahaman yang sangat

dinamis mengenai jaringan dinding endometrium. Meskipun kriteria morfologi
dan kromosom untuk meningkatkan kualitas embrio yang ditransfer, tingkat
implantasi tetap di 25-35%. Endometrium untuk mengoptimalkan jendela fase
implantasi telah menjadi topik yang menarik selama beberapa dekade, dan masih
banyak usaha yang telah dilakukan mengenai pemahaman persiapan dan
kemampuan dinding endometrium untuk menciptakan lingkungan yang ramah
bagi interaksi dengan blastokista. Sementara faktor embrio menyumbang

sepertiga satu kegagalan implantasi, kurangnya penerimaan uterus menjelaskan

sekitar dua pertiga dari kegagalan implantasi. [Achache, 2006; Ledee-Bataille et
al., 2002 (4)] Tindakan dari banyak sitokin, hormon, imunoglobulin, dan faktorfaktor lain, semua diatur dalam mempersiapkan endometrium untuk implantasi.
Perubahan morfologi menuju endometrium reseptif telah digambarkan
sebagai awal 1950 oleh Noyes, Hertig, dan Rock, terjadi di bawah kontrol hormon
steroid seksual estrogen, dan progesteron; dengan estrogen sebagai hormon
penentu dalam fase proliferasi dan hormon progesteron menjadi determinan pada
fase sekretori. Selama fase luteal implantasi; sesuai dengan siklus hari 20-24, atau
tujuh sampai sembilan hari setelah ovulasi, endometrium reseptif terhadap
blastokista mendekat. 3 Deteksi dan investigasi penanda biokimia selama fase
implantasi telah menjadi ranah penelitian, banyak minat dan dapat berfungsi
untuk membangun perawatan masa depan untuk membantu memaksimalkan
efektivitas dibantu teknik reproduksi (ART) dalam waktu dekat.3

BAB 2
ISI

2.1. Definisi
Endometrial reseptivitas didefinisikan sebagai urutan daripada faktor unik
yang membuat endometrium menerima implantasi embrio. Hal ini adalah jendela
saat lingkungan rahim yang konduktif untuk penerimaan blastokista dan
implantasi selanjutnya. Proses implantasi dapat dipisahkan menjadi serangkaian
tahap perkembangan dimulai dengan penetasan blastokista dan penempelan ke
endometrium dan berpuncak dalam pembentukan plasenta. Langkah-langkah
mulai dengan aposisi, dan kemajuan melalui adhesi, penetrasi dan invasi. 5
2.2. Jendela Implantasi
Endometrium biasanya lingkungan non-reseptif untuk embrio, kecuali
selama jendela implantasi. Jendela Implantasi adalah periode di mana
endometrium secara optimal menerima penanaman blastokista. implantasi embrio
manusia dapat terjadi hanya selama diatur "implantasi jendela" pada hari 6-10
pask ovulasi, dan dikelilingi oleh refraktori status endometrium. Dimungkinkan
untuk melebarkan jendela implantasi secara artifisial oleh memanipulasi
implantasi pra dan peri lingkungan endokrin. Pengetahuan tentang panjang
jendela implantasi manusia merupakan signifikansi yang penting untuk semua
studi di masa depan yang bertujuan untuk mengidentifikasi penanda endometrium
untuk endometrium reseptivitas.
Kecuali kita bisa mengidentifikasi kapan ketika rahim menerima/reseptif
untuk penanaman embrio, hal itu tidak pernah mungkin untuk mengkorelasikan
perubahan endokrin, biokimia, dan morfologi parameter endometrium dengan
reseptivitas. Untuk hasil yang optimal dalam teknologi reproduksi yang dibantu
(ART), hal tersebut sangat penting untuk mengenali waktu untuk ET yang terbaik
sesuai dengan jendela implantasi. Data transfer embrio dari siklus konsepesi-yang
dibantu menunjukkan jendela berlangsung sekitar 4 hari, dari hari 20-24 daripada

siklus. Poin akhir dari jendela implantasi lebih sulit untuk menentukan dalam
siklus pembuahan alami. Data dari transfer embrio reproduksi-dibantu
menunjukkan bahwa jendela untuk transfer embrio sekitar 4 sampai 5 hari di luar
yang tidak ada kemajuan bisa dicapai. 5
Ekstrapolasi ini, dengan pengetahuan bahwa jendela dimulai pada hari 20,
kami dapat menduga bahwa jendela untuk sukses implantasi berakhir pada sekitar
hari 24. ini sesuai dengan data dari studi in vivo dari siklus konsepsi alami yang
mana deteksi pertama HCG terjadi antara 6 dan 11 hari setelah ovulasi. Data lebih
lanjut dari siklus sumbangan ovum menunjukkan bahwa pada akhir ET (hari 19),
kehamilan yang berhasil masih bisa dicapai dengan HCG pertama mendeteksi
keberadaan mungkin pada hari 24. Baru-baru ini kita telah berpaling ke yang
berkaitan jendela implantasi dengan lonjakan LH. Jendela terjadi antara LH + 7
dan LH + 11.5
2.3. Peran dari Hormon
Steroid ovarium, progesteron dan estrogen, memiliki peranan besar dalam
regulasi dengan memobilisasi beberapa molekul modulator

dengan cara

spatiotemporal, yang mendukung implantasi embrio (Carson et al. 2000, Lim et

al. 2002). Dalam waktu periode implantasi, endometrium mengalami transisi dan
memperoleh sebuah morfologi yang sesuai dan keadaan fungsional di bawah
pengaruh steroid ovarium, yang memfasilitasi penempelan blastokista. Selain itu,
progesteron dan estrogen adalah hormon yang dominan dalam modulator
pembangunan/pembentukan endometrium. Progesteron sangat penting untuk
implantasi dan perawatan dalam kehamilan pada semua mamalia. 6 Berbagai
bukti menunjukkan adanya estrogen dan reseptor progesteron dalam stroma dan
daerah epitel. Dengan demikian, tingkat reseptor ini dan konsentrasi hormon
sama-sama penting untuk keberhasilan implantasi. Molekul integrin memainkan
peran penting dalam penempelan blastokista ke epitel uterus dan ekspresi mereka
terbukti diatur oleh rasio estrogen meningkat. Oleh karena itu, pemahaman
terhadap molekul yang terlibat dalam jalur sinyal hormon steroid mungkin

berguna untuk meningkatkan penerimaan endometrium reseptivitas atau kualitas

embrio untuk meningkatkan tingkat implantasi. 7
Kadar serum estradiol (E2) tampak dari relatif sedikit nilai dalam
memprediksi pematangan endometrium, meskipun ada korelasi antara ketebalan
dan serum estrogen tingkat endometrium di kedua siklus alami dan dirangsang.
Tingkat estrogen mengekspresikan aktivitas sel-sel granulosa dan bukan maturitas
endometrium. Yang terakhir mungkin tergantung pada perkembangan reseptor
estrogen, yang diberi kode genetik untuk setiap individu dan karena itu, tingkat
estrogen yang sama dapat memulai berbagai tingkat maturitas endometrium pada
individu yang berbeda. Levi et al, melaporkan bahwa paparan pada endometrium
yang berkembang untuk tingkat suprafisiologik E2 selama COH tidak
menghambat endometrium reseptivitas, sedangkan Yang et al, melaporkan bahwa
peningkatan E2 mungkin memiliki efek merugikan pada penerimaan endometrium
reseptivitas.8,9
Proses implantasi yang rumit juga memerlukan molekul kunci lainnya di
samping hormon progesteron dan estrogen. Hal ini didokumentasikan dengan baik
bahwa prostaglandin (PG) memainkan peran penting dalam berbagai proses
reproduksi, termasuk ovulasi, implantasi, dan menstruasi (Jabbour & Penjualan
2004, Kang et al. 2005).10 Cyclooxygenases (COX-1 dan COX-2) adalah enzim
penting yang bertanggung jawab untuk sintesis berbagai PG. Pola ekspresi unik
dari gen Cox-1 dan Cox-2 uterus tikus praimplantasi menunjukkan peran penting
bagi PG dalam implantasi embrio. Pola ekspresi ini menunjukkan bahwa ekspresi
COX-2 selama fase adhesi sangat penting untuk implantasi. Baru-baru ini, kami
memiliki laporan bahwa ekspresi COX-2 diatur oleh hormon steorid yang
memainkan peran penting dalam implantasi embrio dan desidualisasi melalui
sintesis PG (St-Louis et al. 2010).11

Gambar 2.1. Hormon dan Sitokin dalam implantasi. Implantasi embrio

manusia dalam uterus. (A) Endometrium berproliferasi di bawah peningkatan
estrogen. (B) Progesteron dari folikel luteinized menyebabkan diferensiasi
endometrium.(C)blastokistamemasukirahimmelaluiostiadangulunganbebas
di atas endometrium di bawah sinyal Lselektin. (D) mucin1 (MUC1) repel
blastokista dan mencegah adhesi untuk daerah endometrium dengan
kemungkinan implantasi yang buruk. (E) kemokin dan sitokin menarik
blastokista dengan implantasi pada tempat yang optimal. (F) molekul Adhesi
(misalnya integrin dan cadherin) menempelkan blastokista ke pinopods
endometriumuntukmemastikanlebihlanjutimplantasiyangberhasil.12

2.4. Koordinasi Morfologi Uterus untuk Status Reseptivitas

Pinopoda
Pinopoda adalah proyeksi ultrastruktural pada permukaan apikal epitel
luminal, yang muncul hanya selama fase reseptif. Tonjolan bulat sitoplasma bulat
merupakan yang terbaik untuk dipelajari sebagai penanda/marker ultrastruktural
daripada resepteif uterus yang diyakini membantu dalam penempelan blastokista
ke permukaan epitel luminal. Struktur ini pertama kali ditemukan pada tikus
dengan metode mikroskopis elektron tradisional dan diberi nama sebagai
"pinopod" karena fungsinya pinocytotic nya.
Pada tikus, pengembangan pinopods mensinkronisasikan dengan jendela
reseptivitas uterus. Jumalh Pinopod meningkat pada hari ke-4 kehamilan dan
menjadi lebih berlimpah pada hari ke 5 ketika rahim memasuki fase reseptif pada
tikus. Selama periode pasca-implantasi, Jumlah pinopod menurun dengan cepat.
perkembangan ini merubah pinopods dalam uterus sangat tergantung pada
progesteron, sedangkan pemberian dosis tinggi estradiol menghapuskan pinopod,
menyoroti kesamaan hormonal kondisional untuk pembentukan pinopod dengan
pencapaian

reseptivitas

uterus.

Oleh

karena

itu,

penampilan

pinopods

didefinisikan dengan baik sebagai penanda/marker histologis untuk reseptivitas

uterus. Akan Tetapi, masih diperdebatkan apakah pinopods manusia bertindak
sama seperti yang diamati pada tikus, karena pinopods manusia secara struktural
dan fungsional yang berbeda dari pinopods tikus.13,16
Penutupan Lumen
Penutupan luminal didefinisikan sebagai penutupan lumen uterus selama
aposisi embrio sebelum penempelan, yang merupakan penanda morfologi lain
reseptivitas uterus. Dalam tikus, yang umum edema stroma di bawah pengaruh
hormon steroid ovarium menyebabkan penutupan lumen uterus. Kejadian ini
mendukung kontak yang lebih dekat antara epitel luminal dan blastosis dan sangat

penting untuk aposisi blastokista yang tepat dan penempelan selanjutnya. Namun,
terjadinya penutupan luminal tidak memerlukan kehadiran blastokista, karena
fenomena ini dapat diamati baik dalam hamil dan uteri semu. Progesteron priming
telah dibuktikan penting untuk penutupan luminal.
Penutupan luminal uterus gagal terjadi pada tikus yang hilang FK506
mengikat protein-4 (FKBP52), co-pendamping untuk fungsi penuh reseptor
progesteron (PR). Bukti terbaru menunjukkan bahwa cystic fibrosis transmembran
konduktansi regulator (CFTR) dan epitel Na + channel (ENaC) adalah penjaga
gerbang utama mengatur sekresi cairan uterus dan reabsorpsi. pengaktifan dari
ENaC diperlukan untuk sintesis dan pengeluaran prostaglandin, yang telah
terbukti penting untuk implantasi embrio. Up regulatsi yang menyimpang dari
CFTR atau penghambatan ruterus ENaC menyebabkan akumulasi cairan uterus
abnormal dan kegagalan implantasi. Progesteron telah terbukti menekan ekspresi
CFTR sementara merangsang induksi ENaC uterus, yang kondusif untuk
implantasi embrio.
Selain itu, telah menunjukkan bahwa serum dan glukokortikoid diinduksi
kinase-1 (SGK1), kunci pengatur transportasi natrium di epitel mamalia, dapat
meningkatkan ekspresi ENaC melalui penghambatan ligase ubiquitin, prekursor
sel saraf ekspresikan perkembangan down-regulasi protein (NEED) 4-2. Ekspresi
yang berlebihan menginduksi ekspresi ENaC dan menghapuskan implantasi
normal. Oleh karena itu, dapat dibayangkan bahwa pengaturan secara ketat
keseimbangan antara sekresi cairan uterus dan reabsorpsi diperlukan untuk
penutupan luminal yang tepat waktu, dan karenanya pencapaian daripada
reseptivitas uterus.

Gambar 2.2. Hormonal dan basis molekular dari reseptivitas uterus.

Ovarian steroid hormones in cooperation with a wide range of signaling
molecules confer uterine receptivity. cPLA2a, cytosolic phospholipase A2a;
COUPTFII,chickenovalbuminupstreampromotertranscriptionfactor2;COX
2, cyclooxygenase 2; E2, 17bestradiol; ER, estrogen receptor; PR,
progesterone receptor; Hand2, Heart and neural crest derivativesexpressed
protein2;ErbB1/4,epidermalgrowthfactorreceptor1/4;ERK1/2,extracellular
signalregulated kinase 1/2; FGF, fibroblast growth factor; Hoxa10/11,
homeoboxA10/11;ICM,innercellmass;LIF,leukemiainhibitoryfactor;LIFR,
LIFreceptor;gp130,glycoprotein130;LPA3,lysophosphatidicacidreceptor3;
PG, prostaglandin; PPAR, peroxisome proliferatoractivating receptor ;
STAT3,signaltransducersandactivatorsoftranscription3;HBEGF,heparin
binding epidermal growth factorlike growth factor; MSX1, Muscle segment
homeobox1;Wnt5a,WinglessTypeMMTVintegrationsitefamilymembers5a;
KLF5, Kruppellike factor 5; FKBP52, FK506binding protein 52; NCOA6,
nuclearreceptorcoactivator6;IHH,Indianhedgehog;Ptc,Patched1.14
2.5.

Pengaruh Usia dalam Reseptivitas Endometrial

Ada penurunan yang signifikan dalam kesuburan manusia dengan usia lanjut.
Sebuah penurunan yang signifikan dalam tingkat keberhasilan juga terlihat pada

wanita yang lebih tua menjalani reproduksi yang dibantu, termasuk invitro
fertilisasi invitro. Rosenwaks et al., mengamati penurunan tingkat kehamilan yang
sedang berlangsung per ET, dari 48,8% pada wanita usia <30 tahun ke 13,6%
pada wanita usia <42 tahun. Implantasi embrio juga menurun secara linear, dari
29% pada wanita <34 tahun menjadi sekitar 5% pada usia 42 tahun. Borini et al.,
menemukan berkurangnya tingkat kehamilan pada pasien di atas usia 40 tahun.
Abnormal reseptivitas endometrial pada penuaan mungkin karena penurunan
kadar reseptor progesteron dipromosikan oleh rendahnya tingkat reseptor E2.
Namun, ketika dosis progesteron untuk dukungan luteal meningkat, penerima
pada usia lebih dari 40 tahun memiliki peningkatan yang ditandai dalam
kehamilan ketika dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Penuaan oosit
dirasakan sebagai yang bertanggung jawab; Namun, beberapa data yang tersedia
menunjukkan bahwa faktor uterus.
Hasil dari beberapa studi klinis mengenai donasi ovum telah menunjukkan
bahwa ada penurunan tingkat konsepsi dengan bertambahnya usia penerima. Saat
ini tidak ada strategi pengobatan yang terpisah dari donasi oosit, yang telah
terbukti secara signifikan meningkatkan efisiensi implantasi pada wanita yang
lebih tua. Namun, upaya terakhir telah difokuskan pada pengembangan yang terus
ditingkatkan stimulasi protokol, fasilitasi implantasi embrio oleh zona pelusida
mikromanipulasi, dan kemungkinan skrining embrio praimplantasi untuk
aneuploidi. Belum ada bukti konklusif usia terkait dengan perubahan histologis
pada endometrium. Navot et al., tidak menemukan perbedaan baik dalam tingkat
kehamilan atau tingkat aborsi antara muda dan pasien tua. Abdalla et al., pasangan
pasien yang dibandingkan dipisahkan oleh setidaknya 5 tahun menerima oosit dari
yang sama donor. Temuan mereka menunjukkan tidak ada perbedaan implantasi,
kehamilan, keguguran atau angka kelahiran hidup antara pasien yang lebih muda
dan lebih tua.5
2.6. Faktor Genetik yang Mempengaruhi Reseptivitas Endometrial
Banyak faktor genetik yang mungkin terlibat dalam keberhasilan atau
kegagalan implantasi. itu penanda gen selama jendela implantasi memberikan

kesempatan untuk merancang tes skrining diagnostik untuk pasien dengan

infertilitas dan gangguan endometrium dan untuk penemuan obat yang ditargetkan
untuk mengobati implantasi berdasarkan infertilitas.5
1. Tikus betina dengan Hoxa 10 yang dihapus/dihilangkan exhibit faktor
uterus infertilitas, dengan ovulasi normal dan pembentukan embrio tapi
kegagalan implantasi lengkap(13). Ekspresi Hoxa 10 dalam endometrium
meningkat pada saat ovulasi dan telah terbukti penting untuk implantasi
manusia (14). Dampak ekspresi gen Hoxa di endometrium wanita yang
menerima konsepsi belum dievaluasi.
2. Simmonds dan Kennedy melaporkan gen baru, sensitisasi uterus terkait
gen-1 (USAG-1), yang istimewa dinyatakan dalam durasi maksimal
daripada reseptivitas endometrium. 15
3. Gen baru yang lain telah ditetapkan sebagai faktor perdarahan
endometrium

terkait (EBAF) ditemukan untuk diekspresikan dalam

sekresi akhir dan fase menstruasi endometrium. beberapa wawasan yang

diusulkan untuk peran yang dimainkan oleh gen baru ini dalam
penyusunan implantasi endometrium implantasi

BAB 3
KESIMPULAN
Dengan peran dan waktu yang tepat, sitokin yang berbeda, hormon, dan
kekebalan mekanisme regulasi, implantasi merupakan proses yang rumit yang
memerlukan kolaborasi disinkronkan waktunya peristiwa dan interaksi kimia.
Seperti telah dibahas sebelumnya, "jendela implantasi "sesuai dengan waktu
singkat antara hari 20 dan 24 dari siklus menstruasi ketika endometrium menjadi
reseptif terhadap blastokista yang mendekat. Selama bagian pertama dari siklus
menstruasi, estrogen hadir sebagai hormon dominan menyebabkan proliferasi sel
endometrium. Progesteron disekresikan oleh folikel luteinized setelah ovulasi
pada tahap terakhir dari siklus menstruasi berfungsi untuk menginduksi
diferensiasi sel. Sekitar 5-6 hari setelah ovulasi, blastosit akan memasuki rongga
rahim dalam pencarian dari endometrium yang siap untuk implantasi. Biomarker
seperti yang sebelumnya dibahas penting untuk memastikan proses ini berhasil.
Selectins dan mucins berperan dalam memimpin blastokista ke endometrium
reseptif, sedangkan integrin dan cadherin berfungsi sebagai molekul adhesi untuk
nidasi. Selama dekade terakhir, banyak kemajuan telah dibuat untuk
meningkatkan ovulasi dan kualitas embrio.Penelitian saat ini mengarah ke yang
lebih

baik

pemahaman

biomarker

dan

endometrial

menyebabkan optimalisasi implantasi embrio di masa depan.

reseptivitas

dapat

BAB 4
DAFTAR PUSTAKA
1. Tapia AA. Endometrial Receptivity to Embryo Implantation: Molecular
Cues from Functional Genomics. 2012
2. Aghajanova L, Hamilton AE, Giudice LC. Uterine Receptivity to Human
Embryonic Implantation: Histology, Biomarkers, and Transcriptonics.
Semin Cell Dev Biol. 2008; 19:204-211.
3. Trolice MP, Amyradakis G. Biomarkers Related to Endometrial
Receptivity and Implantation. 2012
4. Ganong WF. Review of Medical Physiology. 22nd Edition 2005:411-467.
5. Elnashar AM, Aboul-Enein GI. Endometrial Receptivity. 2004
6. Lim H, Song H, Paria BC, Reese J, Das SK & Dey SK. Molecules in
blastocyst implantation: uterine and embryonic perspectives. Vitamins and
Hormones. 2002
7. Singh M, Chaudhry P, Asselin E. Bridging endometrial receptivity and
implantation: network of hormones, cytokines, and growth factors
8. Yang JH, Chen HF, Lien YR, Chen SU, Ho HN, Yang YS. Elevated E2:
oocyte ratio in women undergoing IVF and tubal ET. Correlation with a
decrease in the implantation rate. J Reprod Med 2001;46:434-8
9. Levi AJ, Drews MR, Bergh PA, Miller BT, Scott RT Jr. Controlled ovarian
hyperstimulation does not adversely affect endometrial receptivity in in
vitro fertilization cycles. Fertil Steril 2001;76:670 4
10. Kang J, Chapdelaine P, Parent J, Madore E, Laberge PY & Fortier MA.
Expression of human prostaglandin transporter in the human endometrium
across the menstrual cycle. Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism. 2005

11. St-Louis I, Singh M, Brasseur K, Leblanc V, Parent S & Asselin E.

Expression of COX-1 and COX-2 in the endometrium of cyclic, pregnant
and in a model of pseudopregnant rats and their regulation by sex steroids.
Reproductive Biology and Endocrinology. 2010
12. Achache A, Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to
successful embryo implantation. 2006
13. Quinn C, Ryan E, Claessens EA, GreenbLatt E, Hawrylyshyn P, et al. The
presence of pinopodes in the human endometrium does not delineate the
implantation window. 2007
14. Tu Z, Ran H, Zhang S, Xia G, Wang B, Wang H. Molecular determinants
of uterine receptivity. 2014
15. Simmons G, Kennedy G. Uterine sensetization-associated gene-1: A novel
gene induced within the rat endometrium at the time of uterine
receptivity/sensetization for the decidual cell reaction. Biol Reprod
2002;67:1638-45.
16. Grothusen VC, et al. Recent Advances in Understanding Endometrial
Receptivity:Molecular Basis and Clinical Applications. 2014