IMPLANTASI, PEMBENTUKAN PLASENTA, DAN PERKEMBANGAN

MEMBRAN JANIN.

Perkembangan plasenta manusia sama menariknya dengan embrio janin. Selama

perjalanan intra uterinnya yang singkat, janin bergantung pada plasenta dalam hal fungsi
paru-paru, hati, dan ginjal.Fungsi-fungsi ini dapat dicapai melalui hubungan anatomis
yang unik anatara plasenta dan permukaan maternal yang berkontak dengan
plasenta.Plasenta menghubungkan ibu dengan janin melalui interaksi tak langsung
dengan darah ibu yang mengalir ke dalam ruang intervilus dari pembuluh
uteroplasenta.Darah ibu membasahi sintitiotrofoblas bagian luar agar dapat dilakukan
permukaan gas dan nutrein dengan darahh kapiler janin dalam jaringan penyambung di
inti vilus. Darah janin dan ibu umumnya tidak tercampur dalam plasenta hemokorial.
Terdapat juga sistem parakrin yang menghubungkan ibu dengan janin. Hubungan
anatomis dan biokimiawi antara korion leave janin dan desidua parietalis ibu yang
terletak bersebelahan. Susunan jukstaposisi ini sangat penting untuk komunikasi antara
janin dan ibu serta bagi penerimaan sistem imun ibu terhadap hasil konsepsi (guzeloglu-
Kayisli,dkk.,2009).

Fertilisasi dan Implantasi

Fertilisasi Ovum dan Pembelahan Zigot

Penyatuan ovum dan sperma saat fertilisasi merupakan salah satu proses
terpenting dan paling menarik dalam biologi peristiwa ovulasi akan membebaskan oosit
sekunder dan sel-sel adheren kompleks kumulus-oosit dari ovarium. Meskipun secara
teknis masa sel ini dilepaskan ke dalam rongga peritoneum, oosit segera diambil oleh
infundibulum tuba uterina.Pemindahan oosit melalui tuba uterina selanjutnya dilakukan
oleh pergerakan siia ke satu arah dan peristalsis tuba. Fertilisasi umunya terjadi di tuba
uterina, dan sudah disepakati banyak ahli bahwa harus terjadi dalam beberapa jam dan
tidak lebih dari satu hari pasca ovulasi.
Karena window of oputunity terjadinya fertilitasi sempit, spermatozoa harus telah berada
dalam tuba saat oosit tiba.Hampir semua kehamilan terjadi bila hubungan intim dilakukan
dalam dua hari sebelum atau saat hari terjadinya ovulasi. Karena itu, usia perkembangan
pasca fertilisasi adalah sama dengan usia pasca ovulasi.
Tahap-tahap fertilisasi sangat kompleks.Mekanisme molekuler membuat
spermatozoa dapat melewati sel-sel folikular menembus zona pelusida dan masuk ke
sitoplasma oosit untuk membentuk zigot. Mekanisme ini diulas oleh Primakoff dan
Myles ( 2002).
Saat terjadinya peristiwa pada perkembangan dini manusia dinyatakan dalam hari
atau minggu pascafertilisasi, yakni pasca konsepsi. Sebaliknya, dalam satu sel sebagian
besar bab buku ini, perhitungan kehamilan klinis dilakukan dari mulainya periode
menstruasi terakhir. Seperti didiskusikan sebelumnya, panjang siklus fase folikular lebih
bervariasi dibandingkan fase luteal.Karena itu, 1 minggu pascafertilisasi setara dengan
sekitar 3 minggu sejak periode menstruasi terakhir pada perempuan dengan siklus teratur
28 hari.
Setelah fertilisasi dalam tuba uterina, ovum yang matang akan menjadi zigot-sel
diploid 46 kromosom-yang kemudian mengalami pembelahan menjadi blastomer (Gbr. 3-
10). Pada zigot yang terdiri atas 2 sel, blastomer dan badan polar terletak bebas dalam
cairan perifitelina dan dikelilingi oleh zona pelusida yang tebal.Zigot mengalami
pembelahan perlahan selama 3 hari saat masih berada dalam tuba uterina.Seiring dengan
terus membelahnya blastomer, bola sel solid yang menyerupai mudberry-morula-akan
terbentuk.Morula memasuki rongga rahim sekitar 3 hari pasca fertilisasi.Akumulasi
cairan bertahap diantara sel morula menyebabkan terbentuknya blastokista dini.
Yang dihasilkan blastokista untuk langsung mempengaruhi daya penerimaan
endometrium. (Linhart,dkk. 2002)
Telah banyak dibuktikan bahwa IL-1 dan IL-1 disekresikan oleh blastokista
dan bahwa sitokin ini dapat secara langsung mempengaruhi endometrium. Embrio juga
telah dibuktikan menyekresikan gonadotropin korionik manusia (hCG), yang dapat
memengaruhi daya penerimaan, endometrium (Licht, dkk. kerja, 2001: Lobo,dkk,2001)
Endometrium yang reseptif di duga berespons dengan menghasilkan faktor inhibitorik
leukimia (LIF) dan faktor perangsang koloni -1 (colony stimulating factor-1 CSF 1). Hal
ini menyebabkan peningkatan produksi protease yang mendegradasi protein matriks
ekstraselular endometrium tertentu. Demikian, “Penetasan embrio merupakan untuk
tercapainya keberhasilan kehamilan karena memungkinkan hubungan trofoblas dengan
sel epitel endometrium dan memungkinkan pelepasan hormon yang dihasilkan trofoblas
ke dalam kavitas uteri.

Implantasi Blastokista
Implantasi embrio ke dalam dinding rahim merupakan gambaran umum yang
ditemukan pada semua mamalia. Pada perempuan, implantasi terjadi 6 atau 7 hari
aposisi-pelekatan dini blastokista ke dinding uteri; 2 adhesi-meningkatnya kontak fisis
antara blastokista dan epitel uterus, dan 3 invosi-penetrasi dan invasi sinsitiotrofoblas ke
dalam endometrium, sepertiga bagian dalam miometrium dan pembuluh darah uterus.
Untuk mencapai keberhasilan implantasi, diperlukan endometrium reseptif yang telah
disensitisasi estrogen dan progesteron. Seperti deiperlihatkan pada Gambar 3.1
penerimaan uterus terhadap blastokista dibatasi hingga hari ke 20-24 siklus (Bergh dan
Navot,1992). Keterlekatan blastokista ke epitel dimediasi oleh reseptor di permukaan sel
di tempat implantasi yang berinteraksi dengan reseptor pada blastokista ( Carson, 2002,
Lessey dan Castelbaum, 2002; Lindhard, dk, 2002, Paris, dkk, 2002). Berkembangnya
epitel reseptif disebabkan oleh produksi estrogen dan progesteron pascaovulasi oleh
korpus luteum. Jika blastokista mendekati endometrium setelah hari ke-24 siklus, potensi
untuk terjadinya adhesi telah sangat berkurang karena adanya sintesis glikoprotein anti
perlekatan yang mencegah interaksi reseptor ( Navor dan Bergh, 1991).
Pada saat berinteraksi dengan endometrium, blastokista terdiri atas 100 hingga
250 sel. Blastokista melekat secara longgar ke epitel endometrium melalui aposisi.
Aposisi paling sering terjadi di dinding uterus bagian posterior atas. Pada perempuan,
sinsitiotrofoblaa belum dapat dibedakan sebelum implantasi. Perlekatan trofektoderm
blastokista ke permukaan endometrium melalui aposisi dan adhsi tampaknya
dikendalikan secara ketat oleh interaksi parakrin antara kedua jaringan ini.
Keberhasilan pelekatan blastokista dengan endometrium melibatkan modifikasi ekspresi
molekul adhesi selular (cellular adhesion molecule-CAM). Integrin-satu dari empat
famili CAM-merupakan reseptor pada permukaan sel yang mengentarai pelekatan sel ke
protein matriks esktraselular (Lessey dan Castelbaum,2002). Banyaknya variasi
peningkatan sel ke berbagai protein matriks ekstrasel yang berbeda dimungkinkan oleh
regulasi diferensiasi reseptor integrin.Integrin endometrium diatur secara hormonal dan
kelompok integrin khusus diekspresikan saat implantasi.(Lessey, dkk, 1996). Seacara
khusus, integrin  yang abnormal telah dikaitkan dengan infertilitas ( Lessey, dkk,
krja, 1995)

Biologi Trofoblas
Pembentukan plasenta manusia dimulai dengan trofektoderm, yang merupakam
strutur yang pertama kali berdiferensiasi pada stadium morula.Trofektoderm membentuk
lapisan sel trofoblas yang mengelilingi blastokista.Selanjutnya, trofoblas berperan
penting pada kontak janin ibu hingga aterm.Dari semua komponen plasenta, trofoblas
paling bervariasi.Daya tembusnya menunjang implantasi, tercermin dari namanya, dan
fungsinya sebagai organ endokrin penting untuk adaptasi fisiologis maternal dan
mempertahankan kehamilan.

Diferensiasi Trofoblas
Pada hari ke-8 pascafertilisasi, setelah implantasi awal, trofoblas telah
berdiferinsiasi menjadi sinsitium berinti banyak bagian luar-sinsitiotrofoblas ( Gbr. 3-11).
Sitotrofoblas merupakan sel-sel germinal sinsitium dan komponen sekretoris utama
dalam plasenta. Meskipun setiap sitotrofoblas mampu melakukan sintesis DNA dan
mitosis, berbatas tegas, dan berinti tunggal, sinsitiotrofoblas tidak memiliki sifat-sifat
tersebut (Arnholdt, dkk., 1991). Sinsitiotrofoblas dinamakan demikian karena tidak
mengandung suatu sel tunggal.Sebaliknya, sinsitiotrofoblas terdiri atas sitoplasma amorf
tanpa batas sel, berinti banyak dengan bentuk dan ukuran yang bervariasi, dan jalinan
sinsitial yang kontinu.Susunan ini membantu transportasi melewati sinsitiotrofoblas,
karena kendali pemindahan tidak bergantung pada peran salah satu sel tunggal.
Setelah implantasi sempurna, trofoblas berdiferensiasi lebih lanjut menurut dua jalur
utama, membentuk trofoblas vilus dan ekstravilus.Seperti ditunjukkan pada Gambar 3-12,
kedua jalur tersebut menghasilkan populasi sel trofoblas yang memiliki fungsi khusus
dalam hubungannya denganjaringan maternal (Loke dan King, 1995).Trofoblas
ekstravilus bermigrasi ke dalam desidua dan miometrium serta menembus jalinan
vaskular maternal sehingga berkontak dengan berbagai tipe sel ibu.(Pijnenborg,
1994).Trofoblas ekstravilus diklasifikasikan lebih lanjut menjadi trofoblas interstitial dan
trofoblas endovaskular.Trofoblas interstitial menginvasi desidua dan akhirnya menembus
miometrium untuk membentuk sel-sel raksasa alas plasenta. Trofoblas ini juga
mengelilingi arteri spiralis. Trofoblas endovaskular menembus lumen arteri spiralis
(Pijnenborg, dkk., 1983). Kedua hal ini akan dibahas lebih lanjut pada bagian selanjutnya

 Perkembangan Embrionik Pasca-implantasi

Invasi Dini Trofoblas

Setelah erosi ringan di antara sel epitel pada endometrium permukaan, trofoblas
invasifmenggali semakin dalam, dan pada hari ke-10, blastokista telah sepenuhnya
terbungkus dalam endometrium (Gbr. 3-13). Mekanisme yang menyebabkan invasi
trofoblas ke dalam endometrium serupa dengan sifat sel ganas yang bermetastasis.
Mekanisme ini akan dijelaskan lebih lanjut di hal.54.
Pada hari ke-9 perkembangan, dinding blastokista yang menghadap lumen uterus
merupakan lapisan tunggal sel-sel gepeng (Gbr. 3-11 dan 3-14). Dinding seberangnya
yang lebih tebal tersusun atas dua zona-trofoblas dan massa sel dalam pembentuk embrio.
Hanya sekitar 7,5 hari pascafertilisasi, massa sel dalam atau diskus embrionik
berdiferensiasi membentuk lempengan tebal ectoderm primitive dan lapisan endoderm di
bawahnya. Beberapa sel kecil terdapat di antara diskus embrionik dan trofoblas dan
membungkus suatu ruang yang akan menjadi rongga amnion.
Mesenkim embrionik pertama kali muncul sebagai sel-sel terisolasi dalam rongga
blastokista. Saat sepenuhnya dilapisi mesoderm, rongga blastokista tersebut dinamakan
vesikel korionik, dan membrannya, sekarang disebut korion, tersusun atas trofoblas dan
mesenkim. Amnion dan sakus vitelinus diilustrasikan pada Gambar 3-15. Sel-sel
mesenkimal di dalam rongga blastokista berjumlah sangat banyak dan akhirnya akan
memadat membentuk body stalk. Tangkai ini akan menggabungkan embrio dengan
korion nutritive dan selanjutnya berkembang menjadi tali pusat. Body stalk dapat dikenali
pada stadium dini di ujung kaudal diskus embrionik.

Pembentukan Lakuna dalam Sinsitiotrofoblas

Dimulai sekitar 12 hari pascakonsepsi, sinsitiotrofoblas dari selubung trofoblas ditembus
oleh system saluran yang saling berhubungan bernama lacuna trofoblastik. Seiring
membesarnya embrio, lebih banyak desidua basalis maternal yang diinvasi oleh
sinsitiotrofoblas basal. Pascainvasi dinding kapiler desidua superfisial, lakuna menjadi
terisi darah maternal (lihat Gbr. 3-11). Pada saat yang sama, reaksi desidua bertambah
kuat di stroma sekelilingnya. Bertambah kuatnya reaksi ini ditadai dengan pembesaran
sel stroma desidua dan simpanan glikogen.
Perkembangan Tangkai Vilus Primer
Dengan semakin dalamnya invasi blastokista ke dalam desidua, sitotrofoblas ekstravillus
akan membentuk vilus primer solid yang tersusun atas inti sitotrofoblas yang diselubungi
sinsitium. Vilus ini muncul dari tunas sitotrofoblas yang mulai menonjol ke dalam
sinsitium primitif sebelum 12 hari pascafertilisasi. Dengan bergabungnya lakuna,
terbentuk labirin kompleks yang dibagi-bagi oleh kolom sitotrofoblastik solid ini. Saluran
labirinti yang dilapisi trofoblas membentuk celah antarvilus, sedangkan kolom sel solid
membentuk tangkaivilus primer. Pada awalnya, vilus terletak menutupi seluruh
permukaan blastokista. Mereka kemudian akan menghilang kecuali pada bagian yang
berimplantasi paling dalam, yaitu yang akan membentuk plasenta.

 Organisasi Plasenta
Istilah hemokorial merujuk pada plasentasi manusia. Istilah ini berasal dari kata hemo
yang merujuk pada darah ibu, yang secara langsung merendam sinsitiotrofoblas, dan
korio untuk korion (plasenta(. Istilah lama, hemokoriodentelial , muncul karena jaringan
korionik dipisahkan dari darah janin oleh dinding endothelial kapiler janin yang melintasi
inti vilus.
Vili Korionik
Sejak hari ke-12 pascafertilisasi, vilus korionik dapat dikenali untuk pertama kalinya.
Khorda mesenkimal yang berasal dari mesoderm ekstraembrionik menginvasi kolom
trofoblas yang padat, untuk membentuk vilus sekunder. Setelah dimulainya angiogenesis
dalam inti mesenkimal; vili yang terbentuk dinamakan vilus tersier. Meskipun sinus
venosus maternal telah terbuka pada masa implantasi dini, darah arteri maternal tidak
memasuki ruang intervilus hingga sekitar hari ke-15. Namun, pada sekitar hari ke-17,
pembuluh darah janin telah berfungsi dan sirkulasi plasenta terbentuk. Sirkulasi janin-
plasenta menjadi sempurna saat pembuluh darah embrionik terhubung dengan pembuluh
korionik. Dalam sebagian vilus, terdapat kegagalan angiogenesis akibat kurangnya
sirkulasi. Gambaran ini dapat ditemukan pada keadaan normal, tetapi bentuk proses ini
yang paling ekstrem tampak pada mola hidatiformis (lihat Bab 11, hal. 271).
Vili diselubungi oleh lapisan luar sinsitium dan lapisan dalam sitotrofoblas, yang
juga dikenal sebagai sel Langhans (lihat Gbr. 3-12). Proliferasi sitotrofoblas pada ujung
vilus menghasilkan kolom sel trofoblastik yang membentuk vilus penambat. Vilus
penambat tidak ditembus oleh mesenkim janin, dan mereka melekat ke desidua pada
lempeng basal. Dengan demikian, dasar ruang intervilus menghadap ke sisi maternal dan
terdiri atas sitotrofoblas dari sel kolom, selubung penutup sinsitiotrofoblas, dan desidua
maternal lamina basal. Dasar lempeng korionik membentuk atap ruang intervilus dan
tersusun atas dua lapisan trofoblas di bagian luar dan mesoderm fibrosa di bagian dalam.
Lempeng korionik “definitive” dibentuk pada minggu ke-8 hingga 10 melalui
penggabungan mesenkim lempeng korionik primer dan amnion. Pembentukan lempeng
definitif ini terjadi melalui perluasan kantong amnion, yang juga mengelilingi tangkai
penghubung dan alantois serta menggabungkan kedua struktur ini untuk membentuk tali
pusat (Kaufmann dan Scheffen, 1992).
Ultrastruktur Vilus
Interpretasi struktur-struktur kecil dalam plasenta berasal dari pemeriksaan menggunakan
mikroskop elektron yang dilakukan. Wislocki dan Dempsey (1955). Terdapat mikrovili
yang menonjol pada permukaan sinsitial yang serupa dengan gambaran paras sikat pada
mikroskop cahaya (Gbr. 3-16). Vesikel dan Vakuola pinositik terkait berhubungan dengan
fungsi absorpsi dan sekresi plasenta. Mikrovili memperluas permukaan yang berkontak
langsung dengan darah maternal. Kontak antara permukaan dan darah maternal ini
merupakan sifat penentu plasenta hemokorial.
Plasenta hemokorial dapat dibagi lagi menjadi hemodikorial atau
hemomonokorial (Enders, 1965). Tipe dikorial lebih nyata saat trisemester pertama
kehamilan. Plasenta tioe dikorial terdiri atas lapisan sitotrofoblas di bagian dalam disertai
lamina basalnya, yang ditutupi oleh lapisan sinsitiotrofoblas di bagian dalam tidak lagi
kontinu, dan saat aterm, hanya tersisa beberapa sel yang tersebar (Gbr. 3-17). Perubahan
ini menghasilkan sawar hemomonokorial yang lebih sempit sehingga membantu
pengangkutan nutrient dan oksigen ke janin.

 Perkembangan Plasenta
Perkembangan Korion dan Desidua
Pada kehamilan dini, vili terdistribusi di sepanjang tepi membrane korionik. Blastokista
yang terlepas dari endometrium pada stadium ini tampak tidak rata (Gbr. 3-18). Seiring
dengan berkembangnya dan meluasnya blastokista beserta trofoblas di sekelilingnya ke
dalam desidua, salah satu kutub akan membesar keluar menuju rongga rahim. Kutub
satunya akan membentuk plasenta dari trofoblas vilus dan sitotrofoblas penambat. Vili
korionik yang berkontak dengan desidua basalis berproliferasi untuk membentuk korion
frondosum-atau korion daun yang merupakan komponen janin plasenta. Dengan
berlanjutnya pertumbuhan jaringan embrionik dan ekstraembrionik, suplai darah korion
yang menghadap rongga endometrium menjadi terbatas. Karena hal ini, vilus yang
berkontak dengan desidua kapsularis akan berhenti bertumbuh dan selanjutnya
berdegenarasi. Bagian korion menjadi membran janin avaskular yang terletak
bersebelahan dengan desidua parietalis, yakni, chorion leave- dibandingkan amnion dan
jarang lebih tebal dari 1 mm. Korion tersusun atas sitotrofoblas dan mesenkim
mesodermal janin yang dapat bertahan dalam atmosfer yang mengandung oksigen
dengan kadar relative rendah.
Hingga mendekati akhir bulan ketiga gestasi, chorion leave dipisahkan dari
amnion oleh rongga eksoselomik. Setelahnya, chorion leave dan amnion akan saling
menempel dan membentuk amniokorion avaskuler. Kedua struktur ini merupakan lokasi
penting untuk transfer molekul dan aktivitas metabolic. Lebih lanjut, mereka menyusun
lengan parakrin yang penting pada system komunikasi janin-maternal.
Dengan berlanjutnya perluasan embrio-janin, lumen uterus akan terobliterasi, dan
chorion leave menjadi menempel dengan keseluruhan desidua parietalis maternal yang
tidak ditempati plasenta. Seiring dengan bertumbuhnya janin, desidua kapsularis akan
bergabung dengan desidua parietalis. Kemudian, sebagian besar desidua kapsularis akan
hilang akibat tekanan dan menurunnya aliran darah. Area desidua tempat menyatunya
desidua kapsularis dan desidua parietalis dikenal sebagai desidua vera.
Pengaturan Maternal terhadap Invasi Trofoblas dan Pertumbuhan Vaskular. Sel
natural killer desidual (dNK) berkumpul di dalam desidua selama paruh pertama
kehamilan dan ditemukan berkontak langsung dengan trofoblas. Seperti yang dijelaskan
pada hal. 47, sel-sel ini tidak emiliki fungsi sitotoksik dan sifat-sifat unik lain yang
membedakan mereka dari sel natural killer dalam sirkulasi dan dari sel natural killer
dalam endometrium sebelum kehamilan (Manaster, dkk, 2008). Hal ini penting karena
dapat mencegah sel-sel ini untuk mengenali dan merusak sel-sel janin yang dianggap
“asing.” Hanna, dkk. (2006) telah menjelaskan mengenai kemampuan sel dNK untuk
menarik dan memacu invasi trofoblas ke dalam desidua dan meningkatkan pertumbuhan
vascular. Sel NK desidua mengekpresikan interleukin-8 sekaligus protein -10 yang dapat
diinduksi interferon. Kedua substansi ini berikatan dengan reseptor pada sel trofoblas
desidua menuju arteri spiralis. Sel-sel NK desidual juga menghasilkan factor
pertumbuhan proangiogenik, termasuk VEGF dan factor pertumbuhan plasenta (PIGF),
yang meningkatkan pertumbuhan vascular dalam desidua. Selain itu, trofoblas
menyekresi kemokin spesifik yang menarik sel dNK ke lapisan tempat bertemunya
jaringan janin-maternal. Karena itu, kedua tipe sel secara simultas saling menarik untuk
menambah populasi desidual.

Invasi Trofoblas ke Endometrium

Trofoblas ekstravilus pada plasenta trisemester pertama sangatlah invasif. Mereka
membentuk kolom-kolom sel yang membentang dari endometrium ke sepertiga bagian
dalam miometrium. Ingat bahwa perkembangan plasenta hemokorial memerluka invasi
endometrium dan arteri spiralis. Kemampuan invasi trofoblas muncul akibat kemampuan
mereka menyekresikan berbagai enzim proteolitik yang mampu mecerna matriks
ekstrasel serta mengaktifkan proteinase yangs udah ada di dalam endometrium. Trofoblas
menghasilkan activator plasminogentipe urokinase, yang mengubah plasminogen menjadi
plasmin, suatu protease serin yang bekerja luas. Plasmin selanjutnya akan mendegredasi
protein matriks sekaligus mengaktifkan metalloproteinase matriks (MMP), yang
merupakan sekumpulan enzim dengan struktur serupa. Salah satu anggota family ini,
metalloproteinase matriks-9 (MMP-9) tampaknya penting untuk invasi trofoblas.
Produksi MMP-9 ditingkatkan oleh factor trofoblas seperti IL-1 dan hCG, serta factor
parakrin uterus seperti factor penginhibisi leukemia dan factor perangsang koloni-1
(Bischof, 2002; Fitzgerald, 2008; Libarch, 1991, beserta semua rekan peneliti mereka).
Kemampuan relatif untuk menginvasi jaringan maternal pada kehamilan dini
dibandingkan dengan keterbatasan daya invasi pada kehamilan lanjut dikendalikan oleh
factor endometrium dan trofoblastik parakrin dan autokrin. Trofoblas menyekresi faktor
pertumbuhan mirip insulin II, yang bekerja secara autokrin. Faktor ini meningkatkan
invasi ke dalam endometrium, sedangkan sel desidua menghasilkan protein pengikat
faktor pertumbuhan mirip insulin II, yang bekerja secara autokrin. Faktor ini
meningkatkan invasi ke dalam endometrium , sedangkan sel desidua menghasilkan
protein pengikat faktor pertumbuhan mirip insulin-4 yang menghambat lengkung
autokrin tadi. Dengan demikian, derajat invasi trofoblas ditentukan oleh pengaturan
degradasi matriks serta faktor-faktor yang menyebabkan migrasi trofoblas.
Ekspresi subunit integrin tampaknya juga penting untuk mengendalikan invasi trofoblas
dan interaksi adhesive antar-sel trofoblas selama pembentukan kolom sel. Ingatlah bahwa
sel desidua menjadi pembentukan kolom sel. Ingatlah bahwa sel desidua menjadi
terbungkus sepenuhnya oleh membrane matriks ekstrasel periseluler. “Dinding” di
sekitar sel desidua ini menyediakan kerangka tempat melekatnya sitotrofoblas dari villus
penambat. Pertama, sitotrofoblas menghasilkan proteinase tertentu yang mendegranulasi
matriks ekstrasel desidua. Setelah itu, ekspresi sekelompok integrin spesifik
memungkinkan perlekatan sel-sel tersebut. Terdapat pula interaksi adhesive yang
dimediasi integrin antarsel trofoblas . Secara khusus, interaksi L-selectin dengan ligan
karbohidratnya dalam sitotrofoblas penting dalam pembentukan dan pemeliharaan
kolom-kolom sel (Prakobphol, dkk., 2006). Trofoblas semakin diamankan oleh
fibronektin janin (Feinberg, dkk., 1991). Fibronektin spesifik janin (fFN) merupakan
glikopeptida unik yang termasuk molekul fibronektin. Fibronektin ini disebut juga lem
trofoblas karena peran pentingnya dalam migrasi dan perlekatan trofoblas ke desidua
maternal. Berhubungan dengan hal ini, adanya fFN dalam cairan serviks atau vagina
digunakan sebagai indicator prognostic untuk persalinan kurang bulan (lihat Bab 36, hal.
858).

Invasi Arteri spiralis

Salah satu gambaran terpenting dalam perkembangan plasenta manusia adalah modifikasi
ekstensif system pembuluh maternal oleh trofoblas, yang menurut definisinya berasal dari
janin. Peristiwa-peristiwa tersebut terjadi pada paruh pertama kehamilan dan akan
dibahas lebih rinci karena memiliki peran sangat penting pada aliran darah uteroplasenta.
Mereka juga esensial pada kondisi-kondisi patologis tertentu,misalnya preeclampsia dan
restriksi pertumbuhan janin (lihat Bab 34 hal 744). Modifkasi arteri spiralis dilakukan
oleh dua populasi trofoblas ekstravilus-trofoblas instertitial,yang mengelilingi arteri,dan
trofoblas endovascular yang menembus lumen arteri spiralis (lihat Gbr.3-12).Meskipun
penelitian terdahulu lebih dipusatkan pada peran trofoblas endovaskuler,fungsi trofoblas
interstitial telah mulai diteliti akhir-akhir ini (Bernishchke dan
Kaufmann,2000).Pijnenborg,dkk,1983).sel-sel interstitial ini sekarang diketahui
merupakan komponen penting alas plasenta,yang menembus desidua dan miometrium
sekitar.Mereka berkumpul di sekitar arteriae spirales, dan memiliki berbagai fungsi,yang
dapat mencakup persiapan pembuluh untuk invasi trofoblas endovaskuler.
Trofoblas endovaskuler memasuki lumen arteriae spirales dan awalnya membentuk
sumbat seluler.Trofoblas endovaskuler kemudian menghancurkan endothelium vaskuler
melalui mekanisme apoptosis serta menginvasi dan memodifikasi tunics pembuluh
darah.Karena itu,materi fibrinoid menggantikan otot polos dan jaringan penyambung
pada tunika media pembuluh. Selanjutnya,arteriae spirales akan menunjang pembentukan
kembali endothelium. Hamilton dan Boyd (1966) melaporkan bahwa Friedlander pada
tahun 1870 pertama kali mendeskripsikan perubahan structural pada arteri spiralis.
Trofoblas endovascular penginavasi dapat melebar beberapa sentimeter di sepanjang
lumen pembuluh, dan harus bermigrasi melawan aliran arteri. Perubahan-perubahan
vascular ini tidak ditemukan pada desidua parietalis, yakni lokasi desidua yang tidak
diinvasi sitotrofoblas. Perlu dicatat, invasi trofoblas hanya melibatkan arteri spiralis
desidua, dan tidak mengenai vena desidua.
Pada rangkuman penelitian anatomis mereka mengenai system pembuluh uteroplasenta,
Ramsey dan Donner (1980) menggambarkan bahwa perkembangan pembuluh utero-
plasenta ini berlangsung dalam dua gelombang atau tahap. Gelombang pertama terjadi
sebelum 12 minggu pascafertilisasi dan terdiri atas invasi dan modifikasi arteri spiralis
hingga ke perbatasan antara desidua dan miometrium. Gelombang kedua terjadi antara
minggu ke-12 dan ke-16 dan melibatkan invasi segmen arteri spiralis yang muscular dan
berlumen sempit menjadi pembuluh uteroplasenta yang berdilatasi dan memiliki tahanan
rendah. Mekanisme molecular peristiwa-peristiwa penting ini, serta peran mereka dalam
pathogenesis pre-eklampsia dan retriksi pertumbuhan janin telah diulas oleh Kaufmann
(2003) dan Red-Horse (2006) beserta rekam.
Pembentukan Aliran Darah maternal
Sekitar 1 bulan pascakonsepsi, aliran darah maternal memasuki ruang intervilus dalam
bentuk semburan seperti air mancur dari arteriae spirales. Darah didorong keluar dari
pembuluh darah ibu, kemudian mengalir di atas dan membasahi sinsitiotrofoblas tersusun
atas struktur mikrovilus kompleks yang terus mengalami peluruhan dan pembentukan
ulang selama kehamilan.
Percabangan Vilus
Meskipun vili tertentu milik korion frondosum membentang dari lempeng korionik ke
desidua untuk bekerja sebagai vilus penambat, sebagian besar vilus bercabang-cabang
dan berankhir bebas di dalam ruang intervilus. Dengan berlanjutnyasel memerlukan
invasi endometrium dan arteri spiralis. Kemampuan invasi trofoblas muncul akibat
kemampuan mereka menyekresikan berbagai enzim proteolitik yang mampu mencerna
matriks ekstrasel serta, mengaktifkan proitenase yang sudah ada di dalam
endometrium.Trofoblas menghasilkan aktivator plasminogen tipe urokinase, yang
mengubah plasminogen menjadi plasmin, seatu protease sering yang bekerja luas.
Plasmin selanjutnya akan mendegradasi protein matriks sekaligus mengaktifkan
metaloproteinase matriks (MMP), yang merupakan sekumpulan enzim dengan struktur
serupa. Salah satu anggota famili ini, metaloproteinase matriks-9 (MMP-9) tampaknya
penting untuk invasi trofoblas. Produksi MMP-9 ditingkatkan oleh faktor trofoblas
seperti IL-I dan hcG, serta faktor parakrin uterus seperti faktor penginhibisi leukimia dan
faktor perangsang koloni –I (Bischof, 2002; Fitzgerald, 2008; Librach, 1991, beserta
semua rekan peneliti mereka).
Kemampuan relatif untuk menginvasi jaringan maternal pada kehamilan dini
dibandingkan dengan keterbatasan daya invasi pada kehamilan lanjut dikendalikan oleh
faktor endometrium dan trofoblastik parakrin dan autokrin.Trofoblas menyekresi faktor
pertumbuhan mirip insulin II, yang bekerja seacar autokrin.Faktor ini meningkatkan
invasi ke dalam endometrium, sedangkan sel desidua menghasilkan protein pengikat
faktor pertumbuhan mirip insulin-4 yang menghambat lengkung autokrin tadi.Dengan
demikian, derajat invasi trofoblas ditentukan oleh pengaturan degradasi matriks serta
faktor-faktor yang menyebabkan migrasi trofoblas.
Eksprisi subunit integrin tampaknya juga penting untuk mengendalikan invasi trofoblas
dan interaksi adhesif antar sel trofoblas selama pembentukan kolom sel. Ingatlah bahwa
sel desidua menjadi terbungkus sepenuhnya oleh membran matriks ekstrasel periselular.
“Dinding” di sekitar sel desidua ini menyediakan kerangka tempat melekatnya
sitotrofoblas menghasilkan proteinase tertentu yang mendegredasi matriks ekstrasel
desidua.Setelah itu, ekspresi sekelompok integrin antarsel trofoblas. Secara khusus,
interaksi L-selectin dengan ligan karbohidratnya dalam sitotrofoblas penting dalam
pembentukan dan pemeliharaan kolom-kolom sel (Prakobhol, dkk., 2006). Trofoblas
semakin diamankan oleh fibronektin janin (Feinberg, dkk.,1991). Fibronektin spesifik
janin (fFN) merupakan glikopeptida unik yang termasuk molekul fibrinoktin.Fibronektin
ini disebut juga lem trofoblas karena peran pentingnya dalam migrasi dan perlekatan
trofoblas ke desidua maternal.Berhubungan dengan hal ini, adanya fFN dalam cairan
serviks atau vagina digunakan sebagai indikator pronostik untuk persalinan kurang bulan
(lihatt Bab 36, hal 858).

Invasi Arteri spiralis

Salah satu gambaran terpenting dalam perkembangan plasenta manusia adlah modifikasi
ekstensif sistem pembuluh maternal oleh trofoblas, yang menurut definisinya berasal dari
janin. Peristiwa-peristiwa tersebut terjadi pada paruh pertama kehamilan dan akan
dibahas lebih rinci karena memiliki peran yang sangat penting pada aliran darah
uteroplasenta. Mereka juga esensial pada kondisi-kondisi patologis tertentu, misalnya
preeklamsia dan restriksi pertumbuhan janin (lihat Bab 34, hal 744).Modifikasi arteri
spirais dilakukan oleh dua populasi trofoblas ekstravilus-trofoblas interstitial, yang
mengelilingi arteri, dan trofoblas endovaskular, yang menembus lumen arteri spiralis
(lihat Gbr 3-12). Meskipun penelitian terdahulu lebih dipusatkan pada peran trofoblas
endovaskular, fungsi trofoblas interstitial telah mulai diteliti akhir-akhir ini (Benirschke
dan Kaufmann, 2000; Pijnenborg, dkk., 1983). Sel-sel interstitial ini sekarang diketahui
merupakan komponen penting alas plasenta, yang menembus desidua dan miometrium
sekitar. Mereka berkumpul di sekitar arteriae spirales, dan memiliki berbagai fungsi, yang
dapat mencakup persiapan pembuluh untuk invasi trofoblas endovaskular.
Trofoblas endovaskular memasuki lumen arteriae spirales dan awalnya membentuk
sumbat seluler.Trofoblas endovaskular kemudian menghancurkan endothelium vaskular
melalui mekanisme apoptosis serta menginvasi dan memodifikasi tunika media pembuluh
darah.Karena itu, materi fibrinoid menggantikan otot polos dan jaringan penyambung
pada tunika media pembuluh. Selanjutnya, arteriae spirales akan menunjang
pembentukan kembali endotelium. Hamilton dan Boyd (1966) melaporkan bahwa
Friedlander pada tahun 1870 pertama kali mendeskripsikan perubahan struktural pada
arteri spiralis.Trofoblas endovaskular penginvasi dapat melebar beberapa sentimeter di
sepanjang lumen pembuluh, dan harus bermigrasi melawan aliran arteri.Perubahan-
perubahan vaskular ini tidak ditemukan pada desidua parietalis, yakni, lokasi desidua
yang tidak diinvasi sitotrofoblas.Perlu dicatat, invasi trofoblas hanya melibatkan arteri
spiralis desidua, dan tidak mengenai vena desidua.
Pada rangkuman penelitian anatomis mereka mengenai sistem pembuluh uteroplasenta,
Ramsey dan Donner (1980) menggambarkan bahwa perkembangan pembuluh
uteroplasenta ini berlangsung dalam dua gelombang atau tahap.Gelombang pertama
terjadi sebelum 12 minggu pascafertilisasi dan terdiri atas invasi dan modifikasi arteri
spiralis hingga ke perbatasan antara desidua dan miometrium.Gelombang kedua terjadi
antara minggu ke -12 dan ke-16 dan melibatkan invasi segmen arteri spiralis yang
terletak intramiometrium. Perombakan pembuluh dalam dua berlumen sempit menjadi
pembuluh uteroplasenta yang berdilatasi dan memilikitahanan rendah. Mekanisme
molekular peristiwa-peristiwa penting ini serta peran mereka dalam patogenesis
preeklamsia dan restriksi pertumbuhan janin, telah diulas oleh Kaufmann (2003) dan
Red-Horse (2006) beserta rekan.

Pembentukan Aliran Darah Maternal

Sekitar 1 bulan pascakonsepsi, aliran darah maternal memasuki ruang interyilus dalam
bentuk semburan seperti air mancur dan arteriae spirales. Darah didorong keluar dari
pembuluh darah ibu, kemudian mengalir di atas dan membasahi sinsitiotrofoblas secara
langsung. Permukaan apikal sinsitiotrofoblas tersusun atas struktur mikrovilus kompleks
yang terus mengalami peluruhan dan pembentukan ulang selama kehamilan.

Percabangan Vilus

Meskipun vili tertentu milik korion frondosum membentang dari lempeng korionik ke
disdua untuk bekerja sebagai vilus penambat, sebagian besar vius bercabang-cabang dan
berakhir bebas di dalam ruang intervilus. Dengan berlanjutnya kehamilan, tangkai vilus
dini yang pendek dan tebal akan bercabang untuk membentuk cabang vilus yang semakin
halus dan semakin banyak (Gbr. 3-19). Setiap lobulus didarahi oleh cabang tunggal arteri
korionik.Setiap lobulus juga memiliki vena tunggal sehingga lobulus merupakan unit
fungsional arsitektur plasenta.

Pertumbuhan dan Maturasi Plasenta

Pertumbuhan Plasenta

Dalam trimester pertama, pertumbuhan plasenta terjadi lebih cepat dibandingkan

janin. Namun, pada sekitar minggu ke 17 pascamenstruasi, berat janin dan plasenta
kurang lebih sama. Saat aterm, berat plasenta kurang lebih seperenam berat janin.
Menurut Boys dan Hamilton (1970), diameter rata-rata plasenta saat aterm adalah 185
mm dan ketebalan rata-ratanya 23 mm, dengan volume 497 mL dan berat 508 g. Nilai-
nilai pengukuran ini sangat bervariasi, dan terdapatkehamilan, tangkat vilus dmi yang
pendek dan tcbal akan bercabang untuk membentuk cabang vtlus yang semaktn halus dan
semakin banyak (Gbr. 3-19). Setiap batang atau tangkaí vilus utama dan percabangan
mereka (rami) me- nyusun satu lobulus plasenta, atau koáledon. Setiap lobulus dfdarahí
oleh cabang tunggal artert koriontk. Setiap lobulus juga memihkt vena tunggal sehtngga
lobulus merupakan unit iung.sionaI arsttektur plasenta.dan penonjolan sitotrofoblas akan
berkurang.Dengan menipisnya sinsitium,pembuluh janin menjadi semakin menonjol dan
terletak lebih dekat ke permukaan.Stroma vilus juga mengalami perubahan seiring
berlanjutnya kehamilan.Pada kehamilan dini sel-sel jaringan penyambung yang
bercabang dipisahkan oleh matriks interseluler longgar yang sangat banyak.Kemudian
stroma menjadi lebih padat serta sel menjadi lebih memanjang dan tersusun lebih padat.

Perubaha lain dalam stroma mencakup sebukan Hoffbauer, yaitu makrofag janin.
Sel-sel ini berbentuk hampir bulat dengan inti yang vesikular dan sering terletak di tepi;
sitoplasma sel ini sering bervakuola atau sangat granular. Sel Hoffbauer secara
histokimiawi ditandai dengan lipid intrasitoplasmik dan penanda fenotipik khas
makrofag. Selama kehamilan, jumlah sel-sel ini bertambah dan mereka menjadi semakin
matang. Makrofag tersebut bersifat fagositik, memiliki fenotipe imunosuppresif, dapat
menghasilkan sejumlah sitokin, serta mampu mengendalikan fungsi trofoblas secara
parakrin (Cervar, dkk., 1999; Vince dan Johnson, 1996).

Beberapa perubahan histologis yang menyertai pertumbuhan dan maturasi

plasenta dapat meningkatkan efisiensi transpor dan pertukaran zat untuk memenuhi
kebutuhan metabolis janin.Perubahan ini mencakup penipisan sinsitiotrofoblas,
penurunan sitotrofoblas secara signifikan, berkurangnya stroma, dan bertambahnya
jumlah serta semakin dekatnya kapiler ke permukaan sinsitial.Pada kehamilan 16
minggu, gambaran sitotrofoblas yang berkesinambungan telah menghilang.Pada
kehamilan aterm, selubung vilus dapat berkurang secara setempat menjadi lapisan tipis
sinsitium dengan sedikit jaringan penyambung.Di dalam jaringan penyambung yang tipis
ini, kapiler janin berdinding tipis berjalan bersebelahan dengan trofoblas dan mendomisili
vili.

Terdapat sejumlah perubahan pada arsitektur plasenta yang dapat menyebabkan

penurunan efisiensi pertukaran plasental jika terjadi secara signifikan. Perubahan ini
meliputi penebalan lamina basalis trofoblas atau kapiler, obliterasi pembuluh janin
tertentu, dan pengendapan fibrin pada permukaan villus.

 Sirkulasi Darah Janin dan Ibu dalam Plasenta Matur

Karena plasenta secara fungsional merupakan anyaman kapiler janin yang berkontak
dengan darah ibu, anatomi makroskopiknya terutama terdiri atas hubungan
vaskular.Permukaan janin ditutupi oleh amnion transparan; di bawah amnion tersebut,
berjalan pembuluh korionik. Irisan melintang plasenta akan menunjukkan amnion,
korion , vilus korionik dan ruang intervilus, lempeng desidual (basal), dan miometrium
(Gbr. 3-20, 3-21, 3-22). Permukaan maternal plasenta dibagi menjadi lobus-lobus ireguler
oleh jalur yang dibentuk oleh septum, yang terdiri atas jaringan fibrosa disertai
pembuluh darah yang jarang. Septum yang memiliki alas lebar ini lazimnya tidak
mencapai lempeng korionik sehingga membagi plasenta secara tidak sempura (Gbr. 3-
23).

Sirkulasi Janin

Darah janin yang terdeoksigenasi seperti darah vena mengalir ke plasenta melalui dua
arteri umbilikalis.Pada titik tempat tali pusat bergabung dengan plasenta,pembuluh
umbilikal ini bercabang beberapa kali di bawah amnion dan bercabang kembali di dalam
vilus pembagi, dan akhirnya membentuk jalinan kapiler pada bagian terminal.Darah yang
mengandung oksigen dalam kadar yang jauh lebih tinggi akan kembali ke janin dari
placenta melalui vena umbilikalis tunggal.

Cabang-cabang pembuluh umbilikalis yang melintas di sepanjang permukaan janin

plasenta dalam lempeng korionik dinamakan permukaan plasental atau pembuluh
korionik. Pembuluh ini responsif terhadap substansi vasoaktif,tetapi bersifat unik secara
anatomis,morfologis,histologis dan fungsional.Arteri korionik selalu melintas di atas
vena korionik.Pembuluh darah paling mudah dikenali menurut hubungan unik
tersebut,tetapi mereka sulit dibedakan berdasarkan kriteria histologis.Pada 65 persen
plasenta,arteri korionik membentuk jejaring halus yang mendarahi kotiledon-pola
percabangan tipe menyebar.Sisanya 35 persen,bercabang ke tepi plasenta tanpa
menyembpit.Kedua tipe tersebut merupakan arteri ujung yang mendarahi satu kotiledon
per satu cabang yang berjalan ke bawah menembus lempeng korionik.

Arteri trunkal merupakan rami perforantes arteri permukaan yang menembus

lempeng korionik.Setiap arteri trunkal mendarahi satu kotiledon.Terdapat penurunan
jumlah otot polos dalam dinding pembuluh dan penambahan diameternya saat pembuluh
tersebut menembus lempeng korionik tempat tali pusat bergabung dengan plasenta,
pembuluh-pembuluh umbilikal ini bercabang beberapa kali di bawah amnion dan
bercabang kembali di dalam vilus pembagi, dan akhirnya membentuk jalinan kapiler
pada bagian terminal. Darah yang mengandung oksigen dalam kadar yang jauh lebih
tinggi akan kembali ke janin dari plasenta melalui vena umbilikalis tunggal.

Cabang-cabang pembuluh umbilikalis yang melintas di sepanjang permukaan janin

plasenta dalam lempeng korionik dinamakan permukaan plasental atau pembuluh
korionik.Pembuluh ini responsif.Pembuluh ini responsif terhadap substansi vasoaktif,
tetapi bersifat unik secara anatomis, morfologis, histologis, dan fungsional.Arteri
korionik selalu melintas di atas vena korionik.Pembuluh darah paling mudah dikenali
menurut hubungan unit tersebut, tetapi mereka sulit dibedakan berdasarkan kriteria
histologis. Pada 65 persen plasenta, arteri korionik membentuk jejaringan halus yang
mendarahi satu kotiledon per satu cabang yang berjalan ke bawah menembus lempeng
korionik.
 Arteri trunkal meruakan rami perforantes arteri permukaan yang menembus lempeng
korionik.Setiap arteri trunkal mendarahi satu kotiledon. Terdapat penurunan jumlah otot
polos dalam dinding pembuluh dan penambahan diameternya saat pembuluh tersebut
menembus lempeng korionik..otot polos semakin berkurang jumlahnya seiring dengan
percabangan vena dan arteri trunkal membentuk rami.

Sebelum kehamilan 10 minggu, tidak terdapat pola aliran diastolik-akhir di dalam

arteri umbilikalis pada akhir siklus jantung janin (Cole, 199; Fisk, 1988; Loquet, 1988,
beserta rekan mereka). Setelah kehamilan 10 minggu, timbul aliran diastolik-akhir yang
dipertahankan sepanjang kehamilan normal (Maulik,1997). Secara klinis, aliran darah ini
diteliti menggunakan sonografi Doppler untuk menilai kesejahteraan janin (lihat Bab 16,
hal 380)

Sirkulasi Maternal

Karena sirkulasi maternal-plasenta yang efisien mutlak diperlukan, banyak peneliti

mencari faktor-faktor yang mengatur aliran darah ke dalam dan dari ruang intervilus.
Mekanisme yang adekuat harus dapat menjelaskan bagaimana darah dapat: 1.
Meninggalkan sirkulasi maternal; 2. Mengalir ke dalam ruang amorf yang dilapisi
sinsitiotrofoblas, bukan endotel kapiler; dan 3. Kembali melalui vena maternal tanpa
menghasilkan pintas yang menyerupai pirau arteriovenosa, yang akan mencegah
berkontaknya darah maternal dengan vilus dalam periode yang cukup lama untuk
memungkinkan pertukaran adekuat. Penelitian terdahulu yang dilakukan Ramsey dan
Davis (1963) serta Ramsey dan Harris (1966) membantu menjelaskan sirkulasi plasental
secara fisiologis. Peneliti ini membuktikan, melalui penyuntikan materi radiokontras
bertekanan rendah secara hati-hati, bahwa masuknya darah melalui arteri dan keluarnya
darah ke vena tersebar acak di seluruh dasar plasenta.

Fisiologi sirkulasi maternal-plasental diilustrasikan pada Gambar 3-24.Darah

maternal masuk melalui lamina basalis dan didorong ke atas menuju lempeng korionik
oleh tekanan arteri, sebelum menyebar ke lateral.Setelah merendam permukaan
mikrovilus eksternal milik vili korionik, darah maternal dialirkan kembali melalui
orifisium vena dalam lamina basalis, kemudian memasuki vena-vena uterus.Dengan
demikian, darah maternal melintasi plasenta secara acak tanpa melalui saluran yang
berbentuk. Invasi trofoblas terhadap arteri spiralis, yang telah dibahas sebelumnya,
menciptakan pembuluh darah bertahanan rendah yang dapat mengakomodasi peningkatan
perfusi uterus yang masif selama kehamilan. Secara umum, arteriae spirales berjalan
tegak lurus terhadap, tetapi vena berjalan sejajar dengan, dinding uterus. Susunan ini
memungkinkan penutupan vena sewaktu kontraksi uterus dan mencegah masuknya darah
maternal dari ruang intervilus. Jumlah muara arteri ke dalam ruang intervilus akan
semakin berkurang akibat invasi sitotrofoblas.Menurut Brosen dan Dixon (1963),
terdapat sekitar 120 muara arteri spiralis ke dalam ruang intervilus pada kehamilan aterm.
Muara-muara arteri ini akan menyemburkan darah yang membasahi vili di dekatnya
(Borell,, dkk., 1958). Setelah kehamilan minggu ke 30, pleksus vena yang menonjol akan
memisahlan desidua basalis dari miometrium sehingga bereran menyediakan bidang
pembelahan untuk pemisahan plasenta.
 Seperti yang telah dibahas, baik aliran masuk maupun aliran keluar akan berkurang
saat kontraksi uterus. Bleker, dkk., (1975) melakukan sonografi serial saat persalinan
normal dan menemukan bahwa ketebalan, panjang, dan luas permukaan plasenta
bertambah selama kontrraksi. Mereka mengaitkan hal ini dengan distensi ruang intervilus
akibat hambatan yang relatif lebih besar pada aliran keluar vena dibandingkan aliran
masuk arteri. Karena itu, sewaktu kontraksi, tersedia darah untuk pertukaran dalam
volume yang lebih banyak meskipun kecepatan aliran berkurang.Akibatnya, bila
diperiksa dengan velosimetri Doppler, tampak bahwa kecepatan aliran diastolik dalam
arteri spiralis menurun selama kontraksi uterus.

Dari pengamatan-pengamatan tadi, dapat diketahui bahwa faktor utama yang

mengatur aliran darah dalam ruang intervilus akibat hambatan yang relatif lebih besar
pada aliran keluar vena dibandingkan aliran masuk arteri. Karena itu, sewaktu kontraksi,
tersedia darah untuk pertukaran dalam volume yang lebih banyak meskipun kecepatan
aliran berkurang.Akibatnya, bila diperiksa denganvelosimetri Doppler, tampak bahwa
kecepatan aliran diastolik dalam arteri spiralis menurun selama kontraksi uterus.

Dari pengamatan-pengamatan tadi, dapat diketahui bahwa faktor utama yang

mengatur aliran darah dalam ruang intervilus adalah tekanan darah arteri, tekanan intra
uteri, pola kontraksi uterus, dan faktor yang secara khusus bekerja pada dinding arteri,

Kebocoran pada “Sawar” Plasenta

Plasenta tidak mempertahankan keutuhan mutlak antar sirkulasi janin dan

maternal.Terdapat banyak contoh terjadinya perpindahan sel antara janin dan ibu pada
kedua arah. Kondisi ini paling baik disederhanakan secara klinis dengan contoh
isoimunisasi antigen-D dan eritroblastosis fetalis ( lihat Bab 29, hal 645). Desai dan
Creger (1963) menemukan bahwa, pada kondisi normal sekalipun, leukosit dan
Trombosit maternal yang dilabel menyebrangi plasenta dari ibu ke janin. Walaupun
hal ini dalam jumlah kecil pada sebagian besar kasus, kadang – kadang janin dapat
mengalirkan darah ke dalam sirkulasi maternal. Bahkan, pada ulasan terbaru
mereka, Silver, dkk (2007) menemukan bahwa pendarahan fetomaternal berperan
pada 3 hingga 14 % kasus lahir mati.
Tidak diragukan lagi bahwa sel janin dapat tertinggal dalam tubuh ibu selam
kehamilan dan dapat diidentifikasi beberapa decade selanjutnya. Limfosit janin dan
sel punca mesenkimal CD34+ditemukan dalam darah ibu atau sumsum tulang ibu
(Nguyen, dkk., 2006; Piper , dkk, 2007). Sel – sel punca residual semacam itu yang
dinamakan mikromerisme. Dapat berperan dalam regenerasi jaringan tubuh ibu dan
diduga terlibat dalam mekanisme terjadinyaperbedaan nyata rasio penyakit
autoimun pada perempuan laki-laki (Glecicher dan Barad, 2007;Stevens, 2006).
Seperti dibahas pada Bab 53 (Hal. 1188), sel – sel ini dikaitkan dengan tiroiditis
limfositik, scleroderma, dan lupus eritematosus sistemik.

Pertimbangan Imunologi mengenai Batas Janin-Maternal

Selama lebih dari 50 tahun, telah terdapat banyak upaya untuk menjelaskan
kesintasan. Graft janin semialogenik. Salah satu penjelasan yang paling awal muncul
didasarkan pada teori imaturitas antigenic embrio – janin. Teori lain
mempostulasikan bahwa kesintasan janin disebabkan oleh menurunnya
responsivitas imunologi perempuan hamil, tetapi hanya sedikit bukti yang
mendukung teori ini sebagai mekanisme utam (hanyasebagai mekanisme
tambahan) kesintasan janin. Penjelasan lain mengusulkan bahwa uterus (desidua)
merupakan jaringan yang unik secara imunologis. Akan tetapi teori ini ditentang
oleh terdapatnya kasus – kasus kehamilan ektopik lanjut (lihat BAB 10, hal 254).
Dengan demikian , misteri ini berlanjut.
Tidak diragukan lagi bahwa ketiadaan imunitas terhadap “cangkokan” merupakan
sifat unik yang dimilik uterus dibandingkan dengan jaringan lain. Kesintasan hasil
konsepsi dalam uterus dibandingkan dengan jaringan lain. Kesintasan hasil konsepsi
dalam uterus dapat dihuungkan dengan keunikan sel – sel yang terlibat dalam
implantasi dan perkembangan janin – plasenta. Sel – sel ini meliputi sel neutral
killer dengan kemampuan sititoksik mereka yangtidak efisien, sel – sel desidua, dan
trofoblas invasive yang berada dalam desidua (Hanna, 2006; Santoni, 2007; Stauun-
Ram, 2005, beserta rekan). Trofoblas merupakan satu-satunya sel yang berasal dari
janin yang berkontak langsung dengan jaringan maternal. Studi-studi terdahulu
menggambarkan bahwa sel neutral killerbekerja mengendalikan invasi sel trofoblas
yang telah beradaptasi untuk bertahan hidup dalam lingkungan yang keras secara
imunologis (Thelin, dkk, 2000). Baru-baru inin, Hanna dkk (2006) mengutarakan
suatu model “tenang” invasi trofoblas dan perombakan vascular maternal. Pada
model ini, sel neutral killer desidua bekerja dalam harmoni dengan sel stroma.
Mereka mengantarai angiogenesis melalui pembentukan factor proangiogenik,
seperti VEGF, danmengendalikan kemoatraksi trofoblas menuju arteriae spirales
melalui produksi interleukin – 8 dan protein – 10 yang dapat diinduksi interferon.

Imunogenisitas Trofoblas
Lebih dari 50 tahun yang lalu, Sir Peter Mendawar (1953) mengemukakan ide
bahwa kesintasan semialograft janin mungkin dapat dijelaskan oleh naitalitas
imunologis. Plasenta dahulu dianggap bersifat inert secara imunologis sehingga
mampu memberikan respons imun maternal. Selanjutnya, penelitian dipusatkan
untuk menentukan ekspresi antigen major histocompatibility complex (MHC) pada
trofoblas. Human Leukocyte antigen (HLA) merupakan analog MHC pada manusia.
Dan memang antigen NHC kelas I inert secara imunologis pada semua tahap
kehamilan (Weetman, 1999) Namun sitotrofoblas ekstravillus invasive
mengekspresikan molekul MHC kelas I, yang menjadi focus berbagai penelitian.

Ekspresi HLA Trofoblas (MHC) Kelas I

Gen-gen HLA merupakan produk berbagai lokus genetic MHC yang terletak dalam
lengan pendek kromosom 6 (Hunt dan Orr, 1992). Terdapat 17 gen HLA kelas I,
termasuk tiga gen klasik, HLA-A, -B, dan -C yang menjadi antigen transplantasi
mayor kelas (kelas Ia). Ketiga gen kelas I lainnya, yang dinamakan HLA, E, F, dan G
menjadiantigen HLA kelas Ib. sekuens DNA sisanya tampaknya merupakan
pseudongen atau fragmen gen parsial.
Moffett-King (2002) mempostulasikan bahwa implantasi normal bergantung pad
invasi trofoblastik terkendali pada desidua-endometrium dan arteriae spirales.
Invasi semacam ini harus berjalan cukup dalam untuk menyokong pertumbuhan
dan perkembangan janin normal, tetapi harus ada mekanisme yang mengedalikan
kedalaman invasi ini. Ia mengusulkan bahwa sel natural killer desidua uterus (Sel
uNK) bersama ekspresi unik ketiga gen HLA kelas I spesifik dalam siotrofoblas
ekstravilus bekerja dalam harmoni untuk menghambat dan selanjutnya membatasi
invasi trofoblas.
Antigen kelas I dalam sitotrofoblas ekstravilus berperan dalam ekspresi klasik HLA-
C dan ekspresi nonklasik HLA kelas Ib, yakni molekul HLA-C dan ekspresi nonklasik
HLA kelas Ib, yakni molekul HLA-E dan HLA-G Untuk dapat menjelaskan pentingnya
ekspresi HLA-C HLA-E, dan HLA-G kitaperlu memahami populasi limfosit yang unik
dalam desidua.

Sel Natural Killer Uterus (uNK)

Limfosit khusus ini dianggap berasal dari sumsum tulang dan termasuk dalam
turunan sel natural kille. Mereka merupakan populasi yang sangat dominan di antar
leukosit endometrium pada fase midlutea, sat diharapkan terjadinya implantasi
(Johnson, dkk, 1999). Sel uNK ini memiliki fenotipe unik ditandai dengan
terdapatnya CD56 atau molekul adhesi sel saraf dalam kepadatan tinggi pada
permukaan sel (Loke dan King, 1995; Manaster, dkk2008, Motter King, 2002).
Infiltrasi mereka ditingkatkan oleh progesterone dan oleh produksi IL-15 dan
prolactin desidua oleh stroma (Dunn, dkk, 2002, gubbay, dkk, 2002)
Mendekati akhir fase luteal siklus ovulasi tanpa fertilitisasi, inti sel NK uterus mulai
berdisintegrasi. Namun jika terjadi implantasi, sel-sel inimenetap dalam jumlah
banyak di dalam pada kehamilan dini. Akan tetapi, pada kehamilan aterm, sel uNK
hanya ditemukan dalam jumlah relatif sedikiit di dalam desidua. Pada desidua
trisemester pertama, terdapat banyak uNK di dekat trofoblas ekstravilus, temapt sel uNK
diduga mengatur invasi trofoblas. Sel-sel uNK ini menyekresikan granulocyte-
macrophage-colony-stimulating factor (GM-CSF) dalam jumlah besar. Hal ini memberi
kesan bahwa sel uNK berada dalam kondisi aktif. Jokhi, dkk., (1999) berspekulasi bahwa
GM-CSF mungkin memiliki fungsi utama untuk mencegah apoptosis trofoblas dan bukan
meningkatkan replikasi trofoblas. Ekspresi faktor angiogenik oleh sel uNK juga
menunjukkan kemungkinan peran sel ini dalam perombakan susunan vascular desidua
(Li, dkk., 2001). Dengan demikian, uNK, dan bukan limfosit T, merupakan sel yang
paling berperan dalam imunosurveilans desidua.
Ekspresi HLA-G dalam Trofoblas
Antigen ini hanya diekspresikan pada manusia , dan memiliki distribusi yang sangat
terbatas. Antigen HLA-G diekspresikan dalam sitotrofoblas yang dengan jaringan
maternal, yakni sel desidua dan sel uNK. Memang, ekspresi antigen HLA-G hanya
ditemukan pada sitotrofoblas ekstravilus dalam desidua basalis dan pada chorion leave
(McMaster,dkk,1995).Selama kehamilan,terdapat peningkatan isoform-larut utama,yakni
HLA-G2 (Hunt,dkk.,2000a,b).embrio yang digunakan untuk fertilitasasi in vitro tidask
dapat berimplantasi jika tidak mengekspresikan isoform-HLA-G ini
(Fuzzi,dkk.,2002).Dengan demikian HLA-G mungkin menyebabkan toleransi imunologis
pada kondisi kompatbilitas antigen ibu-janin (LeBouteiller,dkk.,1999). Akhirnya,
Goldman-Wohl,dkk.,(2000) membuktikan ada nya ekspresi HLA-G abnormal dalam
trofoblas ekstravilus dari perempuan dengan preeclampsia.
Amnion
Pada kehamilan aterm,amnion merupakan membran yang kuat dan kokoh,tetapi
fleksibel.Membran avaskuler terdalam pada janin ini menyatu dengan cairan amnion dan
memiliki peran yangbluar biasa penting dalam kehamilan manusia.amnion menyediakan
hamper seluruh kekuatan meeregang membrane janin.karena itu,perkembangan
komponen amnion, yang mencegah rupture atau robeknya membran ini,merupakan
proses yang vital untuk mencapai keberhasilan kehamilan.Bahkan,pecah ketuban kurang
bulan merupakan penyebab utama pelahiran kurang bulan )lihat Bab 36,hal 859).
Struktur
Boune (1962) menggambarkan lima lapisan amnion yang terpisah.Permukaan
dalam,yang dibasahi cairan amnion,merupakan lapisan tunggal epitel kuboid yang
kontnu,lapisan ini dianggap berasal dari ekoderm embrionik (Gbr.3-25).Epitelium ini
melekat erat ke membrane basal yang nyata,yang dihubungkan dengan lapisan padat
tadi,terdapat barisan sel mesenkimal mirip-fibrobls, yang tersebar sangat luas pada
kehamilan aterm.Sel-sel ini mungkin diturunkan dari mesoderm diskus
embrionik.Terdapat pula sedikit makrofag jani di dalam amnion.Lapisan terluar amnion
adalah zona spongiosa yang relatif aseluler.Zona spongiosa bersambungan dengan
membran-kedua janin,chorion leave.Amnion manusia tidak mengandung sel otot
polos,saraf,limfatik dan yang terpenting pembuluh darah.

Perkembangan
Selama tahap awal implantasi,timbul celah diantara massa embrionik dan trofoblas di
sekitarnya (Gbr.3-11). Sel-sel kecil yang melapisi permukaan dalam trofoblas ini disebut
sel amniogenik-prekursor epitel amnion. Amnion pertama kali dapat terlihatpada hari ke-
7 atau ke-3 perkembangan embrio. Pada awalnya, amnion merupakan vesikel yang sangat
kecil, yang selanjutnya berkembang menjadi kantong kecil yang menutupi permukaan
dorsal embrio. Dengan membesarnya amnion, membrane ini secara bertahap
menyelubungi seluruh embrio yang sedang berkembang; embrio ini akan tertarik masuk
ke dalam rongga amnion (Benirscke dan Kaufmann, 2000).
Pelebaran kantong amnion akhirnya membuat membrane ini berkontak dengan
permukaan dalam chorion leave dan amnion, menjelang akhir trisemester pertama, akan
menyebabkan obliterasi selom ekstraembrionik. Amnion dan chorion leave, meskipun
agak berlekatan, tidak pernah berhubungan erat dan dapat dipisahkan dengan mudah.
Histogenesis Sel Amnion.
Saat ini, sudah disepakati bahwa sel epitel amnion berasal dari ectoderm janin pada
diskus embrionik. Mereka tidak berasal dari pemisahan lapisan trofoblas. Hal ini
memiliki makna yang penting dari sudut pandang embriologis dan fungsional. Misalnya,
ekspresi gen HLA kelas I dalam amnion lebih mirip dengan ekspresinya pada sel embrio
dibandingkan pada trofoblas.
Selain sel epitel yang melapisi rongga amnion, terdapat lapisan sel mesenkimal
mirip-fibroblas yang kemungkinan diturunkan dari mesoderm embrionik. Pada tahap
awal embryogenesis, sel mesenkimal amnionik terletak tepat di sebelah permukaan basal
epitel. Pada saat tersebut, permukaan amnion merupakan struktur berlapisdua sel yang
memiliki jumlah sel epitel dan mesenkimal kurang lebih sama. Secara simultan dengan
pertumbuhan dan perkembangan, kolagen intertisial ditimbun di antara kedua lapisan sel
ini. Proses
Darah keluar dari janin melalui dua arteri umbilikalis. Arteri umbilikalis
merupakan cabang anterior arteri iliaka interna dan akan terobliterasi setelah bayi lahir.
Sisa arteri umbilikalis dapat terlihat sebagai ligamentum umbilikale mediale.
Secara anatomi, tali pusat dapat dianggap sebagai komponen membrane janin.
Pembuluh yang terdapat di dalam tali pusat akan membentuk spiral atau melingkar.
Pelingkaran ini dapat terjadi menurut arah putaran jarum jam (dekstral) atau melawan
arah putaran jam (sinistral). Pelingkaran yang melawan arah jarum jam ditemukan pada
50 hingga 90 persen janin. Dipercaya bahwa pelingkaran ini berfungsi untuk mencegah
tertekuknya pembuluh, yang akan terjadi pada semua tabung berongga yang mengalami
torsi. Boyd dan Hamilton (1970) melaporkan bahwa putaran ini bukanlah spiral sejati,
tetapi merupakan heliks silindris yang memiliki kelengkungan konstan pada jarak tertentu
yang sama dari sumbu pusat. Benirshcke dan Kaufmann (2000) melaporkan bahwa rata-
rata terdapat 11 heliks dalam satu tali pusat.

HORMON PLASENTA

Produksi hormone steroid dan protein oleh trofoblas manusia terjadi dalam jumlah yang
lebih besar dan lebih beragam jenisnya dibandingkan dengan setiap jaringan endokrin
lainnya dalam seluruh fisiologi mamalia. Daftar laju rerata produksi beragam hormone
steroid pada perempuan yang tidak hamil dan perempuan hamil yang mendekati aterm
diperlihatkan pada Tabel 3-1. Jelas bahwa terjadi perubahan tersebut menandai
pembentukan lapisan padat amnion, yang juga menyebabkan pemisahan yang nyata pada
kedua lapisan sel amnion.
Dengan berkembangnya kantong amnion untuk melapisi plasenta, dan selanjutnya
melapisi korion frondosum pada minggu ke-10 hingga ke-14, terjadi penurunan
progresifkepadatan sel mesenkimal. Sel-sel ini terus memisah dan menjadi renggang satu
sama lain. Pada awal kehamilan, epitel amnion bereplikasi lebih cepat dan menjadi
renggang satu sama lain. Pada awal kehamilan, epitel amnion bereplikasi lebih cepat
dibandingkan sel mesenkimal.Pada kehamilan aterm, sel-sel tersebut membentuk lapisan
epitel yang kontinu pada permukaan amnion janin.Sebaliknya, sel-sel mesenkimal
terdistribusi secara renggang, dihubungkan dengan anyaman matriks ekstrasel halus
seperti jala. Tampak pula serabut-serabut panjang yang ramping.

Sel Epitel Amnion. Permukaan apikal epitel amnion dipenuhi dengan mikrovilus yang
sangat berkembang; gambaran ini sesuai dengan fungsinya sebagai tempat utama
pertukaran antara cairan amnion dan amnion. Lapisan epitel aktif secara metabolic, dan
sel-selnya menyintesis penghambat metalloproteinase-1 jaringan, PGE2, dan fibronektin
janin (Rowe,dkk., 1997). Pada kehamilan aterm, ekspresi prostaglandin
endoperoksidase H sintase pada amnion sebanding dengan peningkatan fibronektin janin
( Mijovic, dkk., 2000). Epitel amnionik berperan dalam final common pathway untuk
memulai persalinan dengan cara menghasilkan prostaglandin.Sel epitel dapat berespons
terhadap sinyal yang berasaldari janin atau dari ibu, dan mereka responsive terhadap
berbagai modulator endokrin atau parakrin. Contoh modulator ini antara lain oksitosin
dan vasopressin, keduanya mengingatkan produksi PGE2 in vitro (moore, dkk., 1988).
Se-sel ini mungkin juga menghasilkan sitokin, seperti IL-8 selama inisiasi persalinan
( Eliliott,dkk., 2001).

Epitel amnion juga menyintesis peptide vasoaktif, termasuk endotelin dan protein-
terkait hormone paratiroid (Economos, dkk., 1992; Germain, dkk., 1992). Jaringan
menghasilkan peptide natriuretik otak dan hormone pelepas kortikotropin (CRH), yang
merupakan peptide pelemas otot polos (Riley, dkk., 1991; Warren dan Silverman, 1995).
Tampaknya logis bahwa peptide vasoaktif yang dihasilkan dalam amnion memperoleh
akses ke permukaan adventitia pada pembuluh korionik.Dengan demikian, amnion
mungkin terlibatdalam pengaturan tonus pembuluh darah dan aliran darah. Peptida
vasoaktif yang berasal dari Cairan yang ormalnya jernih dalam rongga amnion akan
bertambah jumlahnya dengan belanjutnya kehamilan,hingga sekitar minggu ke 34 saat
terjadinya penurunan volume.Pada kehamialn aterm,volume rerata cairan amnion adalah
sekitar 1000 ml,tetapi volume ini dapat sangat bervariasi dalam kondisi abnormal.Asal,
komposisi,sirkulasi dan fungsi cairan amnion akan dibahas lebih lanjut dalam Bab
21(hal.511).

Tali Pusat dan Struktur Terkait

Perkembangan Tali Pusat

Sakus vitelinus dan hasil perkembangannya,yaitu vesikula umbilikalis,tampak

jelas sejak kehamilan dini.Pada awalnya embrio merupakan lempeng pipih yang terjepit
diantara amnion dan sakus vitelinus (lihat Gbr.3-15) Karena permukaan dorsalnya
bertumbuhlebih cepat dibandingkan permukaan ventral,akibat pemanjangan tuba
neuralis,embrio akan menonjol ke dalam kantong amnion dan bagian dorsal sakus
vitelinus akan bergabung kedalam tubuh embrio untuk membentuk saluran
cerna.Alantois memanjang ke dalam dasar body stalk dari dinding anterior usus belakang.
Dengan berlanjutnyakehamilan,sakus vitelinus mengecil dan pedikulusnya relatuf
memanjang.Pada sekitar pertengahan bulan ketiga,amnion yang m ,meluas akan
mengobliterasi eksoselom,menyatu dengan chorion leave,dan menutupi diskus plasenta
yang menonjol, serta permukaan lateral body stalk.Bagian amnion yang terakhir ini
kemudian akan disebut tali pusat-atau furis.Sisa eksoselom dalam bagian anterior tali
pusat dapat mengandung gelang usus,yang terus berkembang di luar janin. Meskipun
gelang usus ini kemudian akan tertarik ke dalam rongga peritonium,apeks gelung usus
tengah tetap berhubungan dengan duktus vitelinusyang telah mengecil
Pada kehamilan aterm,tali pusat normalnya memiliki dua arteri dan satu vena (Gbr.3-26).
Vena umbilikalis kanan biasanya
 Darah keluar dari janin melalui dua arteri umbilikalis.arteri umbilikalis.arteri
umbilikalis merupakan cabang anterior arteri iliaka interna dan akan terobliterasi
setelah bayi lahir.sisa arteri umbilikalis dapat terlihat sebagai ligamentumumbilikale
mediale.

Secara anatomi tali pusat dapat dianggap sebagai komponen membran janin
pembuluh yang terdapat di dalam tali pusat akan membentuk spiral atau
melingkar.pelingkaran ini dapat terjadi menurut arah putaran jarum jam (dekstral)
atau melawan arah putaran jarum jam (sinistral)pelingkaran yang melawan arah
putaran jarum jam yang dipercaya mencegah tertekuk pembuluh darah yang akan
terjadi pada semua tabung berongga yang mengaami torsi. Bennicke dan kaufmann
melaporkan bahwa rata-rata terdapat 11 heliks dalam 1 tali pusat

HORMON PLACENTA

Produksi hormon steroids dan protein oleh trofoblas manusia terjasi dalam jumlah
yang lebih besar.Daftar laju rearata produksi bergam hormon steroidpada
perempuan yang tidak hamil.dengan peningkatan hormon steroid pada wanita
hamil(hLP) human placenta lactogenchorionik (hCG) dalam jumlah byang besar
varian hormon dalam jumalh brsar(ACTH) varian hormon
pertumbuhan(vCGV),proteinterkait paratiroid (PTH-tP).

Gonadotropin Korionik Manusia

Sifat Kimiawi
Gonadotropin korionik merupakan glikoprotein molekul 36.0000-40.000 Ds.hCG
memiliki kandungan yaiutu 30% komponen karbohidrat paruh hCG intak adalah 36
jam yang auh oleh karena