PLASENTA DAN MEMBRAN JANIN

Perkembangan plasenta manusia sama menariknya dengan embriologi janin. Plasenta adalah suatu organ yang luar biasa, terutama apabila kita melihat fungsinya. Selama keberadaannya yang singkat di dalam uterus, janin bergantung pada plasenta sebagai paru, hati, dan ginjalnya. Organ ini melaksanakan fungsi-fungsi tersebut sampai janin cukup matang sehingga dapat bertahan hidup di luar rahim sebagai organisme yang bernapas melalui udara. Walaupun peran plasenta dalam perkembangan manusia tidak

tergantikan, namun studi tentang plasenta jauh tertinggal dibandingkan dengan studi tentang janin. Sejumlah ahli anatomi dan embriologi melakukan penelitian sepanjang tahun 1980-an untuk menyajikan beberapa pengetahuan dasar. Baru-baru ini para peneliti memahami bahwa pemeriksaan mikroskopik terhadap plasenta dapat memberikan banyak pengetahuan. Pemahaman baru ini timbul berkat upaya-upaya para ahli patologi plasenta seperti Benirschke, Driscoll, Fox, dan Naeye. Upaya petunjuk mereka tentang beserta banyak koleganya sejumlah membuktikan kelainan bahwa pengamatan yang cermat terhadap plasenta terkadang dapat memberi etiopatogenesis feto-maternal (Benirschke, 2000; Benirschke dan Kauffman, 2000). Kelainan plasentasi, patologi plasenta, dan efeknya pada kehamilan, serta efek penyakit ibu pada plasenta, dibahas pada Bab 31 dan 32. Boyd dan Hamilton (1970) menyajikan tulisan yang menarik tentang sejarah riset plasenta. Ringkasan dari sejarah ini disajikan pada Bab 5 Williams Obstetrics edisi ke-20. Pembaca yang tertarik dapat melihat ringkasan ini atau karya Boyd dan Hamilton (1970).

JARINGAN FETAL PADA SISTEM KOMUNIKASI FETO-MATERNAL Dua sisi dari sistem komunikasi feto-maternal pada kehamilan manusia dijelaskan pada Bab 2 dan 4 (lihat Gambar 2-2). Trofoblas vilus dan ekstravilus adalah jaringan penghubung anatomis mudigah janin pada sisi plasenta; sedangkan membran janin avaskular-amnion dan korion laeve adalah jaringan penghubung anatomis janin pada sisi parakrin. Sisi plasenta dari sistem ini menghubungkan ibu dengan janin sebagai berikut: darah ibu (yang berasal dari pembuluh-pembuluh uteroplasenta) langsung membasahi sinsitiotrofoblas, permukaan luar vilus trofoblastik; darah janin terdapat di dalam kapiler janin, yang berjalan di dalam ruang antarvilus pada vili. Plasenta jenis ini disebut tipe hemokorioeficlotdt; Sisi parakrin pada sistem ini menghubungkan ibu dan janin melalui pertemuan anatomis dan biokimiawi antara korion laeve (ekstraembrionik) dan desidua parietalis (uterus ibu). Dengan demikian, pada semua tempat terjadinya kontak langsung se-kesel, jaringan maternal (desidua dan darah) berhadapan dengan sel ekstraembrionik (trofoblas) dan bukan dengan sel mudigah atau darah janin. Susunan ini sangat penting untuk komunikasi antara janin dan ibu dan agar ibu dapat menerima konseptus (secara imunologis). Peran plasenta dalam nidasi dan transfer nutrien dari ibu ke mudigah-janin telah lama menarik perhatian. Sebagai hasilnya, keanekaragaman bentuk dan fungsi plasenta berhasil dikenali seiring dengan ditemukannya sifat metabolik, endokrin, dan imunologis trofoblas.

AWAL PERKEMBANGAN MANUSIA Definisi berikut diambil dari Moore (1973, 1988).

1. Zigot: Sel yang terbentuk sebagai hasil fertilisasi ovum oleh spermatozoa. 2. Blastomer: Pembelahan mitotik (cleavage) zigot menghasilkan sel anak yang disebut blastomer. 3. Morula: Sel berbentuk bola padat yang terbentuk dari 16 atau lebih blastomer. 4. Blastokista: Setelah morula mencapai uterus, terbentuk suatu rongga berisi cairan yang mengubah morula menjadi blastokista. 5. Mudigah (embrio): Sel-sel pembentuk mudigah, yang berkelompok sebagai suatu massa sel dalam (inner cell mass), menghasilkan mudigah, yang biasanya disebut demikian apabila sudah terbentuk lempeng embrionik bilaminar. Periode mudigah memanjang sampai akhir minggu ke-7, saat struktur-struktur utama mulai ditemukan. 6. Janin (fetus): Setelah periode mudigah, konseptus yang tumbuh disebut janin. 7. Konseptus: Kata ini digunakan untuk menyebut semua produk jaringan hasil konsepsimudigah, janin, membran Janin, dan plasenta. Konseptus mencakup semua jaringan, baik-embrionik maupun ekstraembrionik, yang berkembang dari zigot.

FERTILISASI OVUM DAN PEMBELAHAN ZIGOT. Bagi umat manusia, hanya sedikit (kalaupun ada), fenomena alami yang lebih penting daripada penyatuan telur dan sperma. Fertilisasi terjadi di tuba, fallopii; dan secara umum disepakati bahwa fertilisasi ovum harus terjadi dalam beberapa menit atau tidak lebih dari beberapa jam setelah ovulasi.

GAMBAR 5-1. Tahap praimplantasi manusia. A. Tahap duasel. Ovum yang sudah dibuahi dikelilingi oleh zona pelusida, yang difoto setelah difiksasi. Diambil dari tuba fallopii sekitar 1,5 hari setelah konsepsi. Nukleus yang berkilau terlihat melalui sitoplasma granular dan badan polar tampak di ruang perivitelinus (Carnegie Collection no. 8698; X 500). B. Blastula 58 sel dengan zona pelusida utuh ditemukan di rongga uterus 3 sampai 4 hari setelah konsepsi. Potongan tipis yang memperlihatkan massa sel luar (mungkin trofoblastik) dan massa, sel dalam (pembentuk mudigah) dan permulaan rongga segmentasi (Carnegie Collection no. 8794; X 600). C. Blastokista 107 sel yang ditemukan bebas di rongga uterus sekitar 5 hari setelah konsepsi. Terdapat selubung sel-sel trofoblastik yang membungkus blastokel yang berisi cairan dan massa sel dalam yang terdiri dari sel-sel pembentuk mudigah (Carnegie Collection no. 8663; X 600). (Dari Hertig dkk., 1954).

Karena itu, spermatozoa sudah harus ada di tuba fallopii pada saat ovulasi. Sebagian besar kehamilan terjadi saat hubungan kelamin berlangsung selama 2 hari sebelum atau pada hari ovulasi. Apabila hubungan kelamin berlangsung pada hari sesudah ovulasi, kemungkinan terjadi kehamilan kecil. Setelah fertilisasi di tuba fallopii, ovum yang matang menjadi zigot sebuah sel diploid dengan 46 kromosom yang kemudian mengalami segmentasi atau pembelahan (cleavage) menjadi blastomer. Pembelahan mitotik pertama yang khas pada nukleus dari zigot yang mengalami segmentasi menghasilkan pembentukan dua blastomer (Gambar 5-1). Zigot Menalami pembelahan secara lambat selama 3 hari saat masih di tuba fallopi, ovum manusia yang sudah dibuahi yang diambil dari rongga uterus mungkin masih terdiri dari 12 sampai 16 blastomer. Seiring dengan berlanjutnya pembelahan blastomer, terbentuk suatu bola sel padat berbentuk seperti buah murbei yang disebut sebagai morula. Akumulasi cairan bertahap di antara blastomer dalam morula menyebabkan terbentuknya blastokista (Gambar 5-2). Massa padat sel-sel di salah satu kutub blastokista, yang disebut massa sel dalam (inner cell mass), adalah cikal bakal mudigah sedangkan massa sel luar akan menjadi trofoblas.

ZIGOT MANUSIA PADA TAHAP AWAL. Hertig dan rekan (1954) mendapatkan bahwa pada zigot dua-sel, blastomer dan badan polar berada bebas dalam cairan perivitelinus dan dikelilingi oleh suatu zone pelusida yang tebal (Gambar 5-1A). Pada blastokista 58 sel, massa sel luar yang merupakan progenitor trofoblas sudah dapat dibedakan dari massa sel dalam yang membentuk mudigah (Gambar 5-2B). Blastokista 107 sel ternyata tidak lebih besar daripada sel pada tahap-tahap pembelahan sebelumnya, walaupun terjadi penimbunan cairan (Gambar 5-1C). Blastokista ini berukuran garis tengah 0,153 x 0,155 mm sebelum difiksasi dan setelah hilangnya

GAMBAR 5-2. Pembelahan zigot dan pembentukan blastokista. A sampai D memperlihatkan berbagai tahap pembelahan. Periode morula -dimulai pada tahap 12 sampai 16 sel dan berakhir setelah terbentuknya blastokista, yang terjadi apabila sudah terdapat 50 sampai 60 blastomer. E dan F adalah potongan blastokista. Zona pelusida telah menghilang pada tahap blastokista lanjut (5 hari). Badan polar yang diperlihatkan pada gambar A adalah sel-sel kecil nonfungsional yang akan mengalami degenerasi (Dari Moore, 1988).

zona pelusida. Delapan sel formatif atau pembentuk mudigah dikelilingi oleh 99 sel trofoblastik. IMPLANTASI. Tepat sebelum implantasi, zona pelusida menghilang dan blastokista menyentuh permukaan endometrium; pada saat aposisi ini, blastokista terdiri dari 107 sampai 256 sel. Blastokista melekat ke epitel endometrium, dan implantasi paling sering terjadi di endometrium bagian atas dan di dinding posterior uterus. Setelah terjadi erosi ringan pada selsel epitel permukaan endometrium, trofoblas terbenam di dalam endometrium, dan blastokista seluruhnya berada di dalam endometrium serta terlindungi olehnya. BIOLOGI TROFOBLAS. Dari semua komponen plasenta, trofoblas adalah komponen yang struktur, fungsi, dan perkembangannya paling bervariasi. Daya invasinya penting agar blastokista dapat melekat ke desidua rongga uterus; perannya dalam pemberian nutrisi konseptus tercermin dari namanya; dan fungsinya sebagai organ endokrin pada kehamilan manusia penting bagi adaptasi fisiologis ibu dan pemeliharaan kehamilan. DIFERENSIASI. secara morfologis, trofoblas bersifat selular atau sinsitial, dan mungkin tampak sebagai sel-sel uninuklear atau sel raksasa multinuklear. Saat implantasi, sebagiari dari sitotrofoblas yang paling dalam atau sel Langhans yang bersambungan dengan endometrium dan menginvasinya, menyatu untuk menjadi suatu membran multinuklear amorf yang kontinu dan tidak terputus oleh ruang antarsel (sinsitium). Tidak terdapat sel individual, yang ada hanya suatu lapisan kontinu; sehingga disebut sebagai sinsitiotrofoblas atau sinsitium tunggal. Sifat sinsitial sinsitiotrofoblas manusia yang sejati sudah dipastikan dengan pemeriksaan mikroskop elektron. Namun, mekanism'e pertumbuhan sinsitium ini masih belum jelas karena adanya kesenjangan antara meningkatnya jumlah nukleus di sinsitiotrofoblas dan belum adanya bukti

(terbaik) mengenai replikasi inti sel intrinsik. Gambaran mitotik sama sekali tidak dijumpai di sinsitium; dan hanya terbatas di sitotrofoblas.

PEMBENTUKAN SINSMUM. Ulloa-Aguirre dan rekan (1987). dengan bangga membuktikan secara in vitro perubahan sitotrofoblas menjadi sinsitium yang secara morfologis dan fungsional khas. Mereka memastikan bahwa paling tidak sebagian dari proses ini melibatkan kerja adenosin monofosfat siklik (cAMP). Berdasarkan metode isolasi dan karakterisasi trofoblas manusia yang mereka ciptakan. Para peneliti lain mengembangkan sistem untuk mengevaluasi implantasi blastokista in vitro (Kliman dkk., 1986; Ringler dan. Strauss, 1990). Ekstrak sitotrofoblas yang diletakkan di medium yang mengandung serum akan bermigrasi menuju satu sama lain dan membentuk agregat. Akhirnya, agregat menyatu dan terbentuk sinsitium dalam 3 sampai 4 hari. Sinsitium juga akan terbentuk walaupun tidak terdapat serum, asalkan terdapat komponen matriks ekstrasel yang berfungsi sebagai kisi-kisi untuk migrasi sitotrofoblas. Sinsitium yang terbentuk invitro dilapisi oleh mikrovilus, seperti yang terdapat in vivo. Agregasi sitrotofoblas bergantung pada sintesis protein, dan melibatkan suatu molekul perekat sel. (cell adhesion molecule) yang dependen kalsium, E-cadherin, untuk agregasinya. Desmosom terbentuk di antara sel-sel; dan seiring dengan penyatuan sitotrofoblas, ekspresi E-cadherin juga berkurang. Sitotrofoblas adalah sel germinativum; sedangkan sinsitium, atau

komponen sekretorik, berasal dari sitotrofoblas. Dengan demikian, sitotrofoblas adalah progenitor selular sinsitiotrofoblas. Setup sitotrofoblas memiliki karakteristik berbatas tegas dan berinti tunggal; dan sering dijumpai mitosis di antara sitotrofoblas. Namun, karakteristik ini tidak dijumpai di sinsitium, tempat sitoplasma menjadi amorf tanpa batas sel dan nukleus menjadi multipel dengan ukuran clan bentuk beragam. Tidak adanya batas sel di sinsitium menyebabkan transpor harus melintasi

struktur ini. Dengan demikian, pengendalian transpor tidak bergantung pada partisipasi masing-masing sel. Coutifaris dan Coukos (1994) menyajikan ulasan singkat dan informatif tentang proses implantasi pada manusia. Mereka menunjukkan bahwa setelah aposisi dan melekatnya trofektoderm blastokista ke sel epitel endometrium, implantasi dimulai dengan intrusi sitotrofoblas ke sel-sel epitel endometrium. Proses invasi trofoblas ini difasilitasi oleh degradasi matriks ekstrasel endometrium/desidua dan dikatalisis oleh aktivator plasminogen tipe-urokinase, reseptor aktivator plasminogen urokinase, dan metaloproteinase yang dihasilkan oleh sitotrofoblas tertentu pada berbagai tahap implantasi/plasentasi. Fungsi sitotrofoblas menginvasi endometrium ini amat mirip dengan apa yang terjadi pada metastasis selsel ganas. Sewaktu sitotrofoblas bergerak menembus desidua, sejumlah sel akan berikatan dengan berbagai komponen matriks ekstrasel sel-sel stroma desidua. Hal ini mempermudah migrasi serta pembentukan tambatan plasenta di desidua.

PENERIMAAN KONSEPTUS SECARA IMUNOLOGIS Selama separuh abad terakhir, telah banyak dilakukan usaha untuk menjelaskan mengapa tandur janin semialogenik dapat bertahan hidup. Salah satu penjelasan paling awal didasarkan pada teori imaturitas antigenik mudigah-janin. Hal ini ditolak oleh Billingham (1964) yang memperlihatkan bahwa antigen-antigen transplantasi (HLA) sudah ditemukan pada masa mudigah paling dini. Trofoblas adalah satu-satunya sel konseptus yang berkontak langsung dengan jaringan atau darah ibu dan jaringan ini secara genetic identik dengan jaringan janin. Penjelasan lain didasarkan pada berkurangnya responsivitas imunologis wanita hamil. Namun, tidak terdapat bukti untuk hal ini selain hanya sebagai suatu faktor pendukung. Pada penjelasan ketiga, uterus (desidua) diperkirakan

sebagai suatu jaringan yang memiliki keistimewaan imunologis. Hal ini jelas akan menyingkirkan adanya catatan-catatan kasus kehamilan ektopik lanjut seperti dibahas pada Bab 34. Jelaslah, imunitas transplantasi dapat terpicu dan diekspresikan di uterus seperti halnya di jaringan lain. Dengan demikian, penerimaan dan kelangsungan hidup konseptus haruslah dikaitkan dengan sifat imunologis trofoblas yang unik, dan bukan desidua.

HASIL-HASIL PENELITIAN TERKINI. Bahwa jaringan ibu dapat menerima dan mentoleransi tandur konseptus adalah suatu hal yang masih menimbulkan teka-teki. Selain itu, plasenta kemungkinan besar mengekspresikan gen-gen baru (Dizon-Townson dkk., 2000). Beberapa aspek baru dalam ekspresi sistem HL di trofoblas, bersama dengan kumpulan limfosit yang khas, mungkin dapat memberi penjelasan mengenai hal ini.

IMUNOKOMPETENSI TROFOBLAS. Hampir 50 tahun yang lalu, Sir Peter Medawar (1953) menyatakan bahwa solusi terhadap teka-teki alograf janin mungkin dapat dijelaskan oleh adanya suatu netralitas imunologis. Bahkan pada tahun 1932, Witebsky dan Reich telah menemukan bahwa trofoblas manusia tidak memiliki antigen golongan darah. Kemudian, banyak periset memfokuskan diri pada penentuan ekspresi antigenantigen kompleks histokompatibilitas mayor (major histocompatibility complex, MHC) di trofoblas. Antigen leukosit manusia (human leukocyte antigen, HLA), berdasarkan kesepakatan internasional, adalah analog kompleks histokompatibilitas mayor pada manusia (lihat juga Bab 52, hal. 1551). Antigen MHC kelas II tidak ditemukan di trofoblas pada semua tahap gestasi (Weetman, 1999). Pada mencit, sebelum implantasi blastokista,

antigen MHC kelas I di trofektoderm diekspresikan dengan kadar rendah, tetapi antigen-antigen ini lenyap pada saat implantasi, dan tidak akan muncul kembali hingga kemudian di plasenta matang pada subpopulasi trofoblas tertentu.

EKSPRESI HLA KELAS I TROFOBLAS. King dan Loke (1991) mengemukakan dalil bahwa implantasi normal bergantung pada invasi terkontrol trofoblas terhadap endometrium/desidua dan arteri spiralis ibu suatu mekanisme yang memungkinkan namun kemudian membatasi invasi trofoblas. Mereka menyarankan bahwa sistem semacam itu melibatkan limfosit granular besar (large granular lymphocyte, LGL) uterus dan ekspresi unik gen HLA kelas I monomerik spesifik (atau ketiadaannya) di trofoblas.

EKSPRESI GEN HLA-I. Gen-gen HLA adalah produk dari lokus-lokus genetik MHC yang terletak di lengan pendek kromosom 6 (Hunt dan Orr, 1992). Terdapat 17 gen HLA kelas I, yang terdiri dari tiga gen klasik. Tiga gen klasik tersebut HLA-A, -B, dan -Cmengkode antigen transplantasi mayor kelas I(a). Tiga gen kelas I(b) lainnya, yang disebut HLA-E, -F, dan -G juga mengkode antigen HLA kelas I. Sekuens DNA sisanya tampaknya merupakan pseudogen atau fragmen gen parsial. Keberadaan antigen (antigen) kelas I di sitotrofoblas dapat dijelaskan oleh ekspresi sebuah gen tunggal untuk HLA-G. Karena HLA-G bersifat monomerik (atau hampir menyerupai demikian), antigen ini dianggap sebagai bagian dari diri (self) sehingga seyogyanya tidak memicu respons imunologis oleh sel-sel imun ibu terhadap trofoblas janin yang mengekspresikan HLA-G (Kilburn dkk., 2000; Weetman, 1999). Ekspresi gen ini mungkin dirangsang oleh hipoksia (Kilburn dkk., 2000). Untuk menjelaskan

ekspresi HLA-G, kita perlu memahami sifat populasi limfosit yang tidak lazim pada desidua manusia.

LIMFOSIT GRANULAR BESAR (LGL) UTERUS. Sel-sel khusus ini diperkirakan adalah sel limfoid, berasal dari sumsum tulang, dan merupakan turunan sel natural killer (NK). Sel-sel ini terdapat dalam jumlah besar hanya pada fase midluteal siklus pada waktu diharapkan terjadinya implantasi (Johnson dkk., 1999). LGL ini memiliki fenotipe tertentu yang ditandai oleh tingginya konsentrasi CD56 atau neural cell adhesion molecule di permukaannya (Coke dan King, 1995). Menjelang akhir fase luteal pada siklus ovulatorik nonfertil, inti sel LGL mulai mengalami disintegrasi. Apabila terjadi implantasi blastokista, sel-sel ini akan menetap di desidua selama minggu-minggu pertama kehamilan. Namun, pada kehamilan aterm, LGL yang ada di desidua relatif sedikit. Diperkirakan bahwa LGL terlibat dalam pengendalian invasi trofoblas. Selsel ini mensekresikan sejumlah besar granulocyte/macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), yang mengisyaratkan bahwa LGL pada desidua trimester pertama berada dalam keadaan aktif. Hal ini mendorong Jokhi dkk. (1994) berspekulasi bahwa GM-CSF mungkin berfungsi terutama bukan untuk mendorong replikasi trofoblas tetapi lebih untuk mencegah apoptosis trofoblas. Menurut teori ini, LGL dan bukan limfosit T-lah yang terutama bertanggung jawab atas ketahanan imunologik di desidua.

EKSPRESI HLA-G PADA TROFOBLAS MANUSIA. Hipotesis ini melibatkan modifikasi dalam ekspresi antigen HLA-G kelas I di trofoblas. HLA-G diekspresikan hanya pada manusia. Bahkan, antigen

HLA-G hanya ditemui pada sitotrofoblas ekstravilus di desidua basalis dan korion laeve (McMaster dkk., 19905). HLA-G tidak terdapat di trofoblas vilus, baik di sinsitium maupun sitotrofoblas. HLA-G diekspresikan di sitotrofoblas yang berhubungan dengan jaringan ibu (sel desidua). Selama kehamilan terjadi peningkatan suatu bentuk iso utama yang larut, HLA-G2 (Hunt dkk., 2000). Dihipotesiskan bahwa HLA-G secara imunologis bersifat permisif terhadap ketidakcocokan antigen antara ibu dan janinnya (LeBouteiller dkk., 1999). Bahkan, Goldman-Wohl dkk. (2000) memberikan bukti adanya ekspresi abnormal HLA-G di trofoblas ekstravilus pada wanita dengan preeklamsia.

EKSPRESI

HLA

PADA

MUDIGAH

MANUSIA.

Seiring

dengan

berkembangnya gestasi, sel-sel dari massa sel dalam blastokista (sel-sel yang akan membentuk mudigah) secara bertahap membentuk antigen HLA kelas I dan II. Yang terpenting, jaringan ini tidak berkontak langsung dengan jaringan atau darah ibu.

IMPLANTASI DAN PERTUKARAN INTEGRIN. Melekatnya trofektoderm blastokista ke permukaan endometrium melalui proses aposisi dan adhesi serta kemudian intrusi dan invasi endometrium/desidua oleh sitotrofoblas (implantasi) tampaknya bergantung pada dua faktor: 1. Pembentukan menguraikan berbagai proteinase oleh matriks trofoblas yang

protein-protein

ekstrasel

endometrium/desidua. 2. Proses terpadu dan berselang-seling yang disebut integrin switching (pertukaran integrin), yang mempermudah migrasi dan kemudian melekatnya trofoblas di desidua.

Integrin, salah satu dari empat famili molekul perekat sel (cell adhesion molecules, CAM), adalah reseptor permukaan sel yang memperantarai perlekatan sel ke protein matriks ekstrasel (Frenette dan Wagner, 1996). Dengan adanya sistem integrin, sel dapat berikatan ke protein matriks ekstrasel yang berbeda-beda melalui beragam cara. Ingatlah bahwa sel desidua akhirnya terbungkus secara sempurna oleh suatu membrane perisel (matriks ekstrasel). Dinding di sefifar sel desidua ini membentuk perancah tempat melekatnya trofoblas ekstravilus, disebut sitotrofoblas penambat /anchoring cytotrophoblasts (Bab 4, h. 84). Sel-sel ini mula-mula mengeluarkan proteinase tertentu yang menguraikan matriks ekstrasel desidua. Setelah itu, terjadi ekspresi sekelompok khusus integrin yang memungkinkan sel-sel ini melekat. Melalui pergiliran bolakbalik dari kedua proses ini dan dengan pertukaran integrin, gerakan sitotrofoblas ke dalam desidua menjadi agresif tetapi terkendali. Terjadi lokalisasi spesifik sitotrofoblas pada desidua untuk membentuk perlekatan plasenta ke dinding rongga uterus. Craven dkk. (2000) memberi bukti bahwa proses serupa terjadi pada invasi trofoblas ke vena uterus.

PERLEKATAN

TROFOBLAS

PADA

DESIDUA:

FIBRONEKTIN

ONKOFETAL. Seperti dijelaskan oleh Feinberg dkk. (1991), molekul fibronektin onkofetal (onfFN) dicirikan oleh sebuah glikopeptida unik pada molekul fibronektin. Mereka menyebut onfFN sebagai trofouteronektin atau lem trofoblas untuk mengisyaratkan peran penting protein ini dalam migrasi dan perlekatan trofoblas ke desidua ibu. Mereka mendapatkan bahwa onfFN terletak pada taut antara sitotrofoblas dengan matriks ekstrasel. Yang paling penting, onfFN terletak di matriks ekstrasel yang menghubungkan sitotrofoblas ekstravilus dan kolom-kolom sel sitotrofoblastik dengan desidua uterus. Karena onfFN dibentuk oleh trofoblas ekstravilus, termasuk yang terdapat di korion laeve, para peneliti

ini menyarankan bahwa onfFN mungkin berfungsi mempermudah terlepasnya jaringan ekstraembrionik dari uterus saat persalinan. Dalam penelitian yang lebih barn, Feinberg dan rekan (1994) memperlihatkan bahwa transforming-growth factor- (TGF-) meningkatkan sintesis onfFN. Hal ini sejalan dengan anggapan bahwa TGF- berkaitan erat dengan berbagai aspek implantasi dan desidualisasi. Lockwood dkk. (1991) serta peneliti lain menyelidiki hubungan adanya onfFN pada sekret serviks dan vagina dengan persalinan aterm dan prematur. Temuan mereka menyangkut kegunaan identifikasi onfFN untuk meramalkan persalinan prematur yang akan dibahas lebih lanjut pada Bab 27 (h. 779). Kadar onfFN pada cairan vagina/serviks yang diperiksa selama persalinan jelas meningkat. Satu kemungkinan yang diajukan adalah bahwa hal ini mengisyaratkan adanya suatu jenis pemisahan korion laeve (trofoblas) dari desidua parietalis secara kimiawi, mekanik, atau keduanya. Feinberg dkk. berspekulasi dengan menyatakan bahwa "kebocoran" onfFN merupakan hasil dari reaksi enzimatik untuk melepaskan onfFN. Aktivitas enzim yang masih berupa dugaan ini mungkin berperan dalam proses persalinan. Alternatif lain, pemisahan korion laeve dari desidua mungkin merupakan suatu konsekuensi mekanis persalinan, artinya, korion laeve terlepas dari desidua oleh tekanan pelucutan saat persalinan berlangsung. Bukti terkini menyatakan bahwa pemeriksaan dalam juga dapat mempengaruhi kadar fibronektin janin (McKenna dkk., 1999).

PERKEMBANGAN MUDIGAH DAN PLASENTA BLASTOKISTA TAHAP AWAL. Pada penjelasan tentang tahap-tahap paling awal perkembangan blastokista manusia, dinding vesikel blastodermik primitif ditandai oleh adanya satu lapisan tunggal ektoderm (Gambar 5-1). Tujuh puluh dua jam

setelah fertilisasi ovum, blastula 58 sel telah berdiferensiasi menjadi 5 sel penghasil mudigah dan 53 sel yang ditakdirkan membentuk trofoblas (Hertig, 1962). Walaupun sebelum implantasi blastokista trofoblas belum jelas terlihat, pada monyet sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas sudah dapat ditemukan pada blastokista yang barn berimplantasi. Memang, telah terdapat bukti bahwa gonadotropin korionik (hCG) sudah disekresi oleh sel-sel blastokista manusia pada saat implantasi (Bab 6, h. 117). Segera setelah blastokista melekat ke epitel endometrium, sitotrofoblas berproliferasi secara pesat dan mulai menginvasi desidua di sekitarnya. Sitotrofoblas ekstravilus yang akhirnya membentuk sel-sel jangkar di desidua tetap menjadi sel-sel individual atau sitotrofoblas. Seiring dengan tumbuh dan membesarnya blastokista dan trofoblas di sekitarnya yang seluruhnya ditutupi oleh desidua, salah satu kutub dari massa ini meluas ke arah rongga endometrium dan kutub lainnya tetap terbenam di dalam endometrium/desidua. Kutub paling dalam mulai membentuk plasenta, yaitu sitotrofoblas yang membentuk jangkar dan trofoblas vilus. Trofoblas vilus adalah lapisan luar sinsitium dan lapisan dalam sitotrofoblas. Kutub yang tumbuh ke arah rongga endometrium ditutupi oleh korion frondosum, yang pada saat ini dibungkus oleh desidua (kapsularis). Seiring dengan berlanjutnya pertumbuhan jarigan embrionik dan ekstraembrionik, aliran darah ke korion yang menghadap ke rongga endometrium menjadi terbatas, dan akibatnya sifat vilosa dari jaringan ini dan pasokan darahnya menghilang. Bagian korion ini menjadi membran janin avaskular yang menyentuh desidua parietalis, yaitu, korion laeve atau korion halus. Dengan semakin membesarnya mudigah-janin, korion laeve menjadi berhubungan langsung dengan keseluruhan desidua ibu (parietalis) yang tidak ditempati oleh plasenta. Korion laeve terdiri dari sitotrofoblas dan sel mesoderm (mesenkim) janin yang bertahan hidup dalam atmosfer yang oksigennya relatif rendah.

Seiring dengan tumbuhnya janin, desidua kapsularis menyatu dengan desidua parietalis. Namun, desidua kapsularis sebagian besar berkurang akibat tekanan dan penurunan aliran darah. Daerah desidua tempat menyatunya desidua kapsularis dan desidua parietalis disebut sebagai desidua vera.

GAMBAR 5-3. Fotomikrograf berkekuatan rendah dan tinggi pandangan permukaan sebuah blastokista yang barn berimplantasi yang diperoleh pada hari ke-22 siklus endometrium, kurang dari 8 hari setelah konsepsi. Tempat implantasi sedikit meninggi dan berukuran 0,36 X 0,31 mm. Muara kelenjarkelenjar uterus tampak sebagai titik-titik hitam yang dikelilingi oleh halo (Carnegie Collection no. 8225). (Dari Hertig dan Rock, 1944).

Salah satu blastokista yang melakukan implantasi paling dini yang ditemukan oleh Hertig dan Rock (1994) diperlihatkan pada Gambar 5-3. Blastokista ini hanya berukuran 0,36 x 0,31 mm, dan diperkirakan, sedang dalam proses menembus endometrium, dengan dinding luar blastokista

yang tipis masih terdapat di dalam uterus. Sebuah blastokista yang sedang berimplantasi pada tahap perkembangan setara, 9 hari setelah fertilisasi, diperlihatkan pada Gambar 5-4. Blastokista ini tampak telah menggepeng selama proses penetrasi epitel uterus; pembesaran dan multiplikasi trofoblas yang berkontak dengan endometrium saja sudah menyebabkan peningkatan ukuran blastokista yang berimplantasi dibandingkan dengan blastokista bebas.

PERKEMBANGAN MUDIGAH SETELAH IMPLAN. Pada hari ke-9 pembentukan (Gambar 5-4), dinding blastokista yang menghadap ke lumen uterus merupakan selapis sel gepeng. Dinding yang berlawanan dan lebih tebal terdiri dari dua zona, trofoblas dan massa sel dalam yang akan membentuk mudigah. Tujuh setengah hari setelah fertilisasi, massa sel dalam disebut juga sebagai lempeng embrionik berdiferensiasi menjadi sebuah lempeng tebal ektoderm primitif dengan lapisan endoderm di bawahnya. Beberapa sel kecil muncul di antara lempeng embrionik dan trofoblas, dan menutupi suatu ruang yang kelak menjadi rongga amnion. Seiring dengan membesarnya mudigah, semakin banyak jaringan maternal (desidua basalis) yang terinvasi, dan dindingdinding kapiler desidua superfisial mengalami erosi. Akibatnya, darah ibu bocor ke dalam lakuna. Dengan semakin dalamnya invasi blastokista pada desidua, untaian trofoblas bercabang untuk membentuk vilus primitif padat yang melintasi lakuna. Vilus yang terletak di permukaan blastokista kemudian menghilang kecuali yang di bagian yang tertanam paling dalam, yaitu bagian yang akan menjadi plasenta. Mesenkim embrionik pertama kali muncul sebagai sel-sel tersendiri di dalam rongga blastokista. Saat sudah seluruhnya dilapisi oleh mesoderm,

rongga itu disebut vesikel korion, dan membrannya, yang sekarang disebut korion, terdiri dari trofoblas dan mesenkim. Sel-sel mesenkim di dalam rongga paling banyak ditemukan mengelilingi mudigah, tempat selsel ini kemudian memadat untuk membentuk body stalk (tangkai tubuh), yang berfungsi untuk menghubungkan mudigah ke korion nutrien dan kemudian berkembang menjadi tali pusat. Sinsitiotrofoblas selubung korion ditembus oleh suatu sistem saluran komunikasi antar lakuna trofoblastik yang mengandung darah ibu. Pada saat yang sama, reaksi desidua menguat pada stroma di sekitarnya, yang ditandai oleh membesarnya sel-sel stroma desidua dan penimbunan glikogen.

INVASI SITOTROFOBLAS KE PEMBULUH DESIDUA. Jaringan kapiler di bagian paling superfisial endometrium diinvasi oleh sitotrofoblas. Kemudian, arteriol dan arteri spiralis juga diinvasi, dan dinding.

GAMBAR 5-4. Potongan melalui bagian tengah sebuah mudigah yang sedang berimplantasi pada usia sekitar 9 hari. Terjadi regenerasi epitel endometrium. Lakuna muncul sebagai ruang-ruang jernih pada massa sinsitiotrofoblas. Tampak diskus embrionik bilaminar (Dari Hertig dan Rock, 1945).

dari pembuluh-pembuluh ini rusak. Fenomena ini akan dibahas secara rinci karena sangat penting untuk memahami aliran darah uteroplasenta pada manusia. Hamilton dan Boyd (1966) memuji Friedlander (1870) atas penjelasannya yang pertama tentang perubahan struktural yang mencolok pada arteri spiralis desidua basalis selama plasentasi. Saat implantasi, arteri spiralis memperoleh sebuah lapisan sel di dalam endotel yang berasal dari sitotrofoblas yang menginvasi. Selama invasi vaskular ini, terjadi perubahan-perubahan degeneratif di dinding arteri yang mengenai semua lapisan pembuluh. perubahan paling mencolok adalah yang mengenai otot polos vaskular sehingga struktur ini menjadi tidak dapat dikenali lagi. Sitotrofoblas yang menginvasi arteri spiralis dapat masuk ke lumen pembuluh sepanjang beberapa sentimeter; Hamilton dan Boyd meneliti sitotrofoblas pada bagian miometrium pembuluh-pembuluh. ini. Mereka juga menekankan bahwa berbagai perubahan vaskular ini tidak dijumpai pada desidua parietalisyaitu, bagian desidua yang disingkirkan dari sitotrofoblas invasif. Menjelang aterm, sel-sel trofoblastik intralumen berkurang jumlahnya. Namun pada kehamilan trimester kedua, trofoblas ditemukan di semua arteri spiralis desidua pada tempat melekatnya plasenta. Hamilton dan Boyd memberi perhatian khusus pada beberapa segi menarik dari pengamatan tersebut: 1. Sitotrbfoblas dilumen,pernbul-uh tampaknya tidak bereplikasi.

2. 3.

Anehnya, sel-sel ini tidak mudah dilepaskan oleh aliran darah. Bahkan, sitotrofoblas ini tampaknya bermigrasi melawan arus dan tekanan darah arteri.

4. 5.

Tidak tampak jelas perlekatan sel ini satu dengan yang lain. Invasi jaringan vaskular ibu oleh trofoblas hanya mengenai arteri spiralis tanpa melibatkan vena desidua.

Darah ibu memasuki ruang antarvilus dari arteri spiralis dalam semburansemburan mirip air mancur. Dengan demikian, darah ibu yang mengalir di luar pembuluh ibu menyapu dan secara langsung membasahi sinsitiotrofoblas. Permukaan maternal sinsitiotrofoblas terdiri dari struktur mikrovilus kompleks yang selama kehamilan terns menerus mengalami pelepasan dan pembentukan ulang. Seiring dengan berlanjutnya invasi endometrium oleh trofoblas, arteriarteri spiralis desidua terbuka untuk membentuk lakuna, yang segera terisi oleh darah ibu. Istilah hemokorioendotel yang digunakan untuk menerangkan plasentasi manusia berasal dari kata-kata: hemo mengacu kepada darah ibu, yang secara langsung membasahi sinsitiotrofoblas; korio adalah untuk korion-plasenta, yang dipisahkan dari darah janin oleh endotel di dinding kapiler janin

GAMBAR 5-5. Gambar potongan blastokista yang sedang berimplantasi. A. Pada 10 hari. B. Pada 12 hari setelah fertilisasi. Tahap perkembangan ini ditandai oleh komunikasi antarlakuna yang terisi oleh darah ibu. Perhatikan pada B bahwa telah muncul rongga-rongga besar di

mesoderm ekstraembrionik, membentuk awal selom ekstraembrionik. Juga perhatikan bahwa sel endoderm ekstraembrionik mulai terbentuk di bagian dalam yolk sac primitif (Dari Moore, 1988).

GAMBAR 5-6. Tampak median dari sebuah rekonstruksi lilin mudigah Mateer yang memperlihatkan rongga amnion dan hubungannya dengan membran korion dan yolk sac (X 500). (Dari Streeter, 1920).

yang melintasi ruang intravilus. Karakteristik dari tipe plasentasi ini diterangkan pada Gambar 5-5 dan 5-6. Sewaktu lakuna-lakuna menyatu, terbentuk suatu labirin rumit yang dipisahkan oleh kolomkolom sitotrofoblas padat. Saluran-saluran labirin yang dilapisi oleh trofoblas dan kolom sel padat ini masing-masing membentuk ruang antarvilus dan tangkai vilus primer (primary villous stalk).

STRATUM GERMINATIVUM. Amnion dan yolk sac, berikut komponen epitel dan mesenkimnya, diperlihatkan pada Gambar 5-5 dan 5-6. Pada tahap ini, body stalk, yang merupakan tempat munculnya ujung kaudal mudigah, juga sudah dapat dikenali.

ORGANISASI PLASENTA ULTRASTRUKTUR TROFOBLAS. Dari penelitian mikroskop elektron oleh Wislocki dan Dempsey (1955), diperoleh data yang memungkinkan kita melakukan interpretasi fungsional atas struktur halus plasenta. Di permukaan sinsitium tampak jelas mikrovilus, setara dengan "brush border" yang terlihat pada mikroskop cahaya (Gambar 5-7). Keberadaan vesikel, dan vakuol pinositotik berkaitan dengan fungsi absorptif dan sekretorik plasenta. Lapisan dalam vilussitotrofloblasmenetap sampai kehamilan aterm, walaupun sering tertekan ke lamina basalis trofoblas, dan mempertahankan kesederhanaan ultrastrukturnya (Gambar 5-8).

VILI KORIONIK. Vilus pertama kali dapat dikenali dengan mudah pada plasenta manusia sekitar hari ke-12 setelah fertilisasi. Saat korda mesenkimyang mungkin berasal dari sitotrofoblasmenginvasi kolom trofoblas padat, terbentuk vilus sekunder. Setelah terjadi angiogenesis dari inti mesenkim in situ, vilus yang terbentuk disebut vilus tersier. Sinussinus vena ibu telah terbuka pada awal proses implantasi, tetapi sampai hari ke-14 atau 15 setelah fertilisasi, darah arteri ibu belum masuk ke ruang antarvilus. Pada sekitar hari ke-17, pembuluh darah janin sudah berfungsi, dan telah terbentuk sirkulasi plasenta. Sirkulasi janin-plasenta terbentuk sempurna saat pembuluh darah mudigah berhubungan dengan pembuluh darah korion. Beberapa vili yang mengalami gagal angiogenesis sehingga mengakibatkan sirkulasi kurang, akan meregang dan membentuk vesikel. Proses pembentukan vesikel yang terjadi secara berlebihan ini merupakan karakteristik terbentuknya mola hidatidosa (Bab 32, h. 931). Proliferasi sitotrofoblas selular di ujung vilus menghasilkan kolom-kolom sel trofoblastik, yang tidak diinvasi oleh mesenkim janin tetapi melekat ke

desidua pada lempeng basal. Dengan demikian, dasar ruang antarvilus (sisi yang menghadap ke ibu) terdiri dari sitotrofoblas yang berasal dari kolom-kolom sel, sinsitium perifer selubung trofoblastik, dan desidua lempeng basal. Dasar lempeng korion, yang terdiri dari dua lapisan trofoblas di sebelah luar dan mesoderm fibrosa di sebelah dalam, membentuk atap ruang antarvilus.

GAMBAR 5-7. Mikrograf elektron plasenta manusia pada trimester pertama yang memperlihatkan sinsitiotrofoblas (S) yang berdiferensiasi balk, dengan banyak mitokondria (tanda panah hitam) dan kompleks Golgi (tanda panah putih). Sitotro foblas (C) memiliki mitokondria yang besar (M) tetapi organel lain lebih sedikit. Di atas, tampak nyata tepi mikrovilus yang berasal dari sinsitium (S).

GAMBAR 5-8. Plasenta manusia aterm yang memperlihatkan sinsitium (S) yang padat-elektron, sel Langhans (sitotrofoblas) (L), sitotrofoblas transisional (T), clan endotel kapiler (E). Tanda panah menunjukkan desmosom. (Atas izin dr. Ralph M. Wynn).

GAMBAR 5-9. Vesikel korionik manusia pada usia ovulatorik 40 hari (Carnegie Collection no. 8537).

Pada awal kehamilan, vilus tersebar di seluruh perifer membran korion. Blastokista yang keluar dari endometrium pada tahap perkembangan ini tampak berbulu kasar (Gambrar 5-9). Vilus yang berkontak dengan desidua basalis berproliferasi untuk membentuk korion frondosum (korion berdaun, leafy chorion), yang merupakan komponen janin plasenta; vilus yang berkontak dengan desidua kapsularis berhenti tumbuh dan mengalami degenerasi kemudian menjadi korion laeve. Korion laeve biasanya lebih bening daripada amnion walaupun ketebalannya jarang melebihi 1 mm. Korion leave mengandung vilus hantu, dan desidua melekat ke permukaannya.

Sampai menjelang akhir bulan ketiga, korion laeve dipisahkan dari amnion oleh rongga eksoselom. Setelah itu, amnion dan korion berkontak secara erat. Pada manusia, korion laeve dan amnion membentuk amniokorion avaskular, tetapi kedua struktur ini merupakan tempat penting untuk transfer molekul dan aktivitas metabolik. Keduanya membentuk sisi parakrin dari sistem komunikasi fetomaternal. KOTILEDON PLASENTA. Beberapa vili di korion frondosurn meluas dari lempeng korionik ke desidua dan berfungsi sebagai vilus penambat. Namun, sebagian besar vilus membentuk percabangan dan berakhir secara bebas di ruang antarvilus tanpa mencapai desidua (Gambar 5-10). Ketika plasenta matang, vilus muda yang pendek dan tebal mengalami percabangan yang ekstensif, membentuk subdivisi-subdivisi yang semakin halus dan vili-vili kecil yang jumlahnya semakin banyak (Gambar 5-11). Setiap vilus utama (truncal villi, main stem villi) dan ramus-ramusnya membentuk sebuah kotiledon (lobus) plasenta. Setiap kotiledon diperdarahi oleh cabang (trunkal) arteri korionik; dan untuk setiap kotiledon, terdapat sebuah vena, membentuk rasio arteri terhadap vena terhadap kotiledon sebesar 1:1:1.

KERUSAKAN

PADA

"SAWAR"

PLASENTA.

plasenta

tidak

mempertahankan integritas sirkulasi janin

GAMBAR 5-10. Foto pindaian mikroskop elektron vili plasenta pada usia gestasi 10 sampai 14 minggu. Perhatikan vilus utama yang lebih besar dan tunas-tunas sinsitium kecil dalam berbagai tahap pembentukan. Alur atau celah di permukaan jugs jelas terlihat, terutama pada dasar vilus yang berukuran besar (X 289) (Dari King dan Menton, 1975).

GAMBAR 5-11. Perbandingan viii korionik pada awal dan akhir kehamilan. A. Sekitar minggu ke-8 gestasi. Perhatikan sel-sel Langhans bagian dalam (sitotrofoblas) dan lapisan sinsitium sebelah luar. B. Placenta pada kehamilan aterm. Lapisan sinsitium tampak jelas, tetapi sel-sel Langhans (sitotrofoblas) sulit dikenali pada mikroskop cahaya dengan pembesaran rendah.

dan ibu secara mutlak. Hal ini terbukti oleh seringnya dijumpai pertukaran sel antara ibu dan janin di kedua arah. Contoh klinis paling baik keadaan ini adalah isoimunisasi antigen-D eritrosit dan timbulnya eritroblastosis fetalis (Bab 39, h. 1185). Biasanya beberapa sel darah merah janin ditemukan di darah ibu; tetapi pada keadaan-keadaan ekstrim yang jarang terjadi, janin mengalami eksanguinasi ke dalam sirkulasi ibu. Leukosit janin dapat bereplikasi di ibu dan leukosit yang mengandung kromosom Y mungkin ditemukan pada wanita sampai 5 tahun setelah melahirkan anak laki-laki (Ciaranfi dkk., 1977). Desai dan. Creger (1963) yang melabel leukosit clan trombosit ibu dengan atabrin mendapatkan bahwa sel berlabel atabrin melewati plasenta dari ibu ke janin. UKURAN DAN BERAT PLASENTA. Crawford (1959) mengutarakan bahwa jumlah total kotiledon tidak berubah sepanjang gestasi. Masingmasing kotiledon terus tumbuh, walaupun tidak terlalu aktif pada mingguminggu terakhir. Berat plasenta cukup bervariasi, bergantung pada bagaimana plasenta dipersiapkan. Apabila membran janin dan sebagian besar tali pusat dibiarkan melekat dan bekuan darah ibu yang melekat tidak dibersihkan, berat mungkin meningkat hampir 50 persen (Thomson dkk., 1969).

PLASENTA PADA KEHAMILAN ATERM. Menurut Boyd dan Hamilton (1970), plasenta pada kehamilan aterm rata-rata memiliki garis tengah 185 mm dan ketebalan 23 mm, dengan volume 497 ml dan berat 508 g; tetapi ukuran-ukuran ini sangat bervariasi. plasenta manusia memiliki bentuk beragam dengan tipe insersi tali pusat yang berlainan, yang akan dibahas pada Bab 32. Dilihat dari permukaan maternal, jumlah daerah konveks yang sedikit meninggi yang disebut lobus (atau apabila kecil, lobulus) bervariasi dari 10 sampai 38. Lobus-lobus ini dipisahkan, meski tidak seluruhnya, oleh alur yang memiliki kedalaman berbeda-beda, yang disebut septum plasenta. Lobus disebut juga kotiledon.

PENUAAN PLASENTA. Ketika vili terus membentuk cabang dan percabangan terminal menjadi lebih banyak dan lebih halus, volume dan penonjolan sitotrofoblas berkurang. Saat sinsitium menipis dan membentuk simpul, pembuluh. menjadi lebih menonjol dan terletak lebih dekat ke permukaan. Stroma vilus juga memperlihatkan perubahanperubahan yang berkaitan dengan penuaan. pada plasenta awal kehamilan, sel-sel jaringan ikat yang bercabang dipisahkan oleh banyak matriks antarsel yang longgar. Di kemudian hari, stroma menjadi lebih padat dan sel menjadi lebih berbentuk kumparan dan tersusun lebih rapat. perubahan lain pada stroma melibatkan sel Hofbauer, yang kemungkinan adalah makrofag janin. Sel-sel ini berbentuk hampir bulat dengan inti sel vesikular dan seringkali menonjol serta sitoplasma yang bervakuol atau sangat granular. Sel-sel ini secara histokimiawi memiliki ciri adanya lemak intrasitoplasma dan mudah dibedakan dari sel plasma. Beberapa perubahan histologic yang menyertai pertumbuhan dan penuaan plasenta mengisyarat-

GAMBAR 5-12. Uterus wanita hamil yang memperlihatkan plasenta normal in situ. A. Lokasi potongan yang diperlihatkan pada. Gambar 5-13. B. Lokasi potongan 'yang diperlihatkan pada Gambar 5-14.

kan terjadinya peningkatan efisiensi transpor dan pertukaran untuk memenuhi kebutuhan metabolik janin yang semakin meningkat. Di antara perubahan-perubahan tersebut adalah berkurangnya ketebalan sinsitium, pengurangan peningkatan parsial jumlah sel sitotrofoblas, serta pengurangan stroma, ini dan ke kapiler mendekatnya pembuluh

permukaan sinsitium. Pada usia kehamilan 4 bulan, kontinuitas yang

tampak di antara sitotrofoblas terputus, dan sinsitium membentuk simpulsimpul pada vili-vili kecil yang jumlahnya lebih banyak. Pada kehamilan aterm, setubung vilus mungkin banyak berkurang menjadi suatu lapisan tipis sinsitium dengan jaringan ikat minimal dan kapiler janin tampak menempel ke trofoblas. Stroma vilus, sel Hofbauer, dan sitotrofoblas tampak. jelas berkurang, dan vilus tampak terisi oleh kapiler berdinding tipis. Namun, perubahan-perubahan lain mengisyaratkan terjadinya penurunan efisiensi plasenta dalam melakukan pertukaran. Perubahan-perubahan ini mencakup penebalan membran basal kapiler trofoblas, obliterasi pembuluh janin tertentu, dan pengendapan fibrin di permukaan vilus pada lempeng korion dan basal serta pada tempat lain di ruang antarvilus.

SIRKULASI DARAH PADA PLASENTA MATANG Karena plasenta secara fungsional menggambarkan keterkaitan yang erat antara jaringan kapiler janin dan darah ibu, maka anatomi makroskopik plasenta terutama terdiri atas sambungan-sambungan vaskular. Permukaan fetal plasenta ditutupi oleh am-

GAMBAR 5-13. Potongan membran janin dan uterus yang berlawanan dengan tempat plasenta di A pada Gambar 5-12 (A = amnion; K korion laeve; D = desidua parietalis; M miometrium). nion transparan yang di bawahnya berjalan pembuluh-pembuluh korion janin. Potongan melalui plasenta in situ (Gambar 5-12 sampai 5-14) mencakup amnion, korion, vilus korion dan ruang antarvilus, lempeng desidua, dan miometrium. Permukaan maternal plasenta (Gambar 5-15) dibagi menjadi lobus-lobus ireguler oleh alur-alur yang dibentuk oleh septum, yang terdiri dari jaringan ikat dengan sedikit pembuluh yang terutama terdapat di bagian dasar. Septum berpangkal debar biasanya tidak mencapai lempeng korion sehingga partisi yang dibentuknya tidak sempurna. SIRKULASI FETAL. Darah janin yang terdeoksigenasi, atau darah yang menyerupai-darah vena, mengalir ke plasenta melalui dua arteri umbilikalis. Pada taut antara tali pusat. dan plasenta, pembuluh-pembuluh umbilikus bercabang berkali-kali di bawah amnion dan bercabang kembali di dalam vilus yang terpecah-pecah, dan akhirnya membentuk jaringan kapiler pada percabangan terakhir (Gambar 5-16). Darah dengan kandungan oksigen yang jelas lebih tinggi, kembali dari plasenta ke janin melalui sebuah vena umbilikalis. Cabang-cabang pembuluh umbilikus yang berjalan di sepanjang

permukaan fetal plasenta (lempeng korion) disebut sebagai pembuluh permukaan plasenta atau pembuluh korion. Pembuluh-pembuluh ini peka terhadap zat-zat vasoaktif; tetapi secara anatomic, morfologis, histologis, dan fungsional, pembuluh-pembuluh ini aneh. Arteri-arteri korion selalu memotong vena korion. Identifikasi arteri dan vena korion mudah dilakukan bila memahami hubungan yang menarik ini karena, seperti disampaikan oleh Benirschke, keduanya hampir tidak mungkin dibedakan secara histologis. Tepat sebelum atau segera sesudah memasuki lempeng korion, kedua arteri umbilikalis dihubungkan oleh sebuah

penghubung transversal, anastomosis Hyrtl, yang hampir selalu terlihat. Kedua arteri umbilikalis berpisah di lempeng korion untuk mendarahi cabang-cabang kotiledon. Terdapat dua pola percabangan arteri korion yang berlainan: menyebar / disperse (63 persen) dan magistral (37 persen). Pola distribusi pada tipe disperse adalah pola jaringan pembuluh halus yang berjalan dari tempat insersi tali pusat ke berbagai kotiledon. Pola magistral ditandai oleh arteri-arteri yang berjalan ke tepi placenta tanpa banyak mengalami penyusutan diameter. Arteriarteri ini merupakan end-artery, dan mendarahi satu kotiledon sewaktu percabangan membelok ke bawah untuk menembus lempeng korion. Arteri-arteri trunkal adalah cabang-cabang perforans dari arteri permukaan yang menembus lempeng korion. Setiap arteri trunkal mendarahi satu kotiledon. Otot polos pada dinding pembuluh ini berkurang sementara kaliber pembuluh meningkat sewaktu pembuluh menembus lempeng basal; pe-

GAMBAR 5-14. Potongan plasenta dan uterus melalui B di Gambar 5-12 (K = lempeng korion dengan pembuluh darah janin; D = desidua basalis; M = miometrium; P = vilus plasenta)

ngurangan otot polos, berlanjut sewaktu arteri batang bercabang menjadi ramus-ramus; hal yang sama juga terjadi pada dinding vena. Pada sekitar minggu ke-10 pascakonsepsi, pola kecepatan aliran darah tali pusat yang berbentuk gelombang berubah mendadak (Fisk dkk., 1988; Loquet dkk., 1988). Sebelum waktu ini, tidak dijumpai frekuensi akhir-

diastol. Pada masa gestasi yang lebih lanjut, temuan ini akan dianggap abnormal. Maulik (1996) memberikan uraian yang sangat baik tentang temuan-temuan ini. Lempeng korion definitive juga terbentuk pada minggu ke-8 sampai 10 sewaktu mesenkim lempeng korion primer dan lempeng amnion saling menyatu. Hal ini terjadi akibat ekspansi kantung amnion, yang juga mengelilingi tangkai penghubung dan alantois dan menyatukan strukturstruktur ini untuk membentuk tali pusat (Kaufmann dan Scheffen, 1992). Pembuluh-pembuluh korion juga memiliki hal aneh yang lain; ketebalan dinding pembuluh-pembuluh ini asimetris, yaitu jauh lebih tipis pada sisi yang berdampingan dengan amnion (sisi janin). SIRKULASI MATERNAL. Homeostasis janin bergantung pada sirkulasi ibu plasenta yang efisien. Oleh karena itu, para peneliti mencoba mendefinisikan faktor-faktor yang mengendalikan aliran darah ke dan dari ruang antarvilus. Suatu teori yang baik harus dapat menerangkan bagaimana (1) darah dapat meninggalkan sirkulasi ibu; (2) mengalir ke ruang amorf (yang dilapisi oleh sinsitium trofoblas dan bukan endotel kapiler); dan (3) kembali melalui vena ibu tanpa menimbulkan pirau tipe arteriovena yang dapat menghambat pertukaran darah ibu dengan vilus akibat kontak yang cukup lama antara keduanya. Penjelasan yang logis tentang sirkulasi plasenta yang sejalan dengan gambaran klinis dan eksperimentalnya (Gambar 516) baru diketahui setelah Ramsey dan rekan (1963, 1966) melakukan studi mengenai hal ini. Para peneliti ini tidak menggunakan teknik korosi yang kasar seperti yang dilakukan peneliti sebelumnya, sebaliknya, mereka membuktikan, dengan melakukan penyuntikan bahan radiokontras secara hati-hati dan lambat dengan tekanan rendah (untuk menghindari gangguan terhadap sirkulasi) bahwa pintu masuk arteri serta pintu keluar vena tersebar secara acak di seluruh dasar plasenta.

Detil-detil fisiologis yang terdapat pada sirkulasi plasenta ibu adalah sebagai berikut. Darah ibu masuk melalui lempeng basal dan terdorong ke atas ke lempeng oleh puncak tekanan arteri ibu sebelum terjadi dispersi ke lateral (Gambar 5-16). Setelah membasahi permukaan mikrovilus ekstema vilus korion, darah ibu mengalir kembali melalui lubang-lubang vena di lempeng basal dan masuk ke vena-vena uterus. Dengan demikian darah ibu melintasi plasenta secara acak tanpa melalui saluran yang sudah ada, didorong oleh tekanan arteri ibu. Secara umum arteri spiralis berjalan tegak lurus, tetapi vena berjalan sejajar, terhadap dinding uterus, membentuk suatu tatanan yang mempermudah vena menutup saat uterus berkontraksi dan mencegah terperasnya darah ibu dari ruang antar-

GAMBAR 5-15. Permukaan maternal plasenta aterm. Tampak lobus-lobus berbatas tegas, bentuk ireguler yang bersebelahan ditambah sebuah lobus besar yang terpisah (suksenturiata).

vilus. Menurut Brosen dan Dixon (1963), terdapat sekitar 120 jalan masuk arteri spiralis ke dalam ruang antarvilus placenta manusia pada kehamilan aterm, yang mengeluarkan darah dalam semprotansemprotan yang menggeser vilus di dekatnya, seperti dijelaskan oleh Borrell dan rekan (1958). Konsep Ramsey ditunjang oleh temuan berbagai studi arteriografik. Jelaslah, semburan arteri spiralis dihubungkan dengan danau, dan penutupan vena uteroplasenta dipengaruhi oleh tekanan yang terbentuk pada awal kontraksi uterus. Ia mendapatkan bahwa pada kontraksi miometrium terjadi perlambatan kemunculan medium kontras di vena dinding uterus apabila penyuntikan dilakukan saat kontraksi berlangsung kuat. Tekanan di ruang antarvilus mungkin cukup rendah sehingga darah tidak dapat dikeluarkan melawan tekanan miometrium yang kuat. Ramsey mengajukan bukti lain adanya aktivitas independen arteri (spiralis) uteroplasenta, seperti ditunjukkan oleh munculnya semburan pada lokasi yang berbeda-beda bahkan saat penyuntikan dilakukan di bawah kondisi tekanan miometrium minimal. Tidak semua arteri spiralis endometrium selalu terbuka, demikian juga tidak semua arteri spiralis mengalirkan darah ke dalam ruang antarvilus secara bersamaan. Secara singkat, Ramsey menemukan bahwa darah ibu masuk ke ruang antarvilus dalam semprotan-semprotan yang disebabkan oleh tekanan darah ibu. Tekanan dari belakang ini mendorong darah dalam arus-arus tersendiri ke arah lempeng korion sampai puncak tekanan berkurang. Kemudian terjadi penyebaran ke lateral. Influks darah arteri yang berlanjut menimbulkan tekanan terhadap isi ruang antarvilus, mendorong darah ke pintu keluar pada lempeng basal, untuk kemudian dialirkan melalui venavena uterus. Sewaktu uterus berkontraksi, baik aliran masuk maupun aliran keluar berkurang, namun volume darah di ruang antarvilus dipertahankan, sehingga tetap terjadi pertukaran walaupun dalam kadar yang lebih rendah.

Bleker dan rekan (1975) menggunakan sonografi serial selama persalinan normal dan mendapatkan bahwa panjang, ketebalan, dan permukaan plasenta meningkat sewaktu kontraksi. Mereka menyatakan bahwa perubahan-perubahan ini disebabkan oleh peregangan ruang antarvilus oleh darah sebagai konsekuensi gangguan aliran balik vena yang relatif lebih besar daripada gangguan aliran masuk arteri. Dengan demikan, sewaktu kontraksi volume darah yang tersedia untuk pertukaran sedikit meningkat walaupun kecepatan aliran berkurang. Kemudian,

GAMBAR 5-16. Gambar skematik sebuah potongan pada plasenta aterm: 1. Hubungan korion vilus (C) dengan desidua basalis (D) dan sirkulasi fetoplasenta. 2. Darah ibu mengalir ke dalam ruang antarvilus dalam semprotan-semprotan berbentuk corong, dan terjadi pertukaran dengan darah janin sewaktu darah ibu mengalir mengelilingi vilus. 3. Darah arteri yang mengalir masuk mendorong darah vena ke dalam vena endometrium, yang tersebar di seluruh permukaan desidua basalis. Perhatikan pula bahwa arteri umbilikalis menyalurkan darah janin terdeoksigenasi ke plasenta dan bahwa vena umbilikalis menyalurkan

darah teroksigenasi ke janin. Kotiledon dipisahkan satu sama lain oleh septum plasenta (desidua). Setiap kotiledon terdiri dari dua atau lebih vilus batang utama dan cabang-cabangnya. (Berdasarkan Moore, 1988).

dengan menggunakan Doppler velocimetry, dibuktikan bahwa kecepatan aliran diastolik di arteri spiralis berkurang selama uterus berkontraksi. Dengan demikian, faktor utama yang mengendalikan aliran darah di ruang antarvilus adalah tekanan darah arteri, tekanan intrauterus, pola kontraksi uterus, dan faktor yang bekerja secara spesifik pada dinding arteriol. Ramsey dan Donner (1980) menyajikan sebuah ringkasan tentang studi anatomis pembuluh darah uteroplasenta. Elemen-elemen stotrofoblastik mula-mula terbatas di bagian terminal arteri uteroplasenta. Pada minggu ke-16, sitotrofoblas pada banyak arteri di lapisan dalam miometrium. Pada beberapa pembuluh penumpukan trofoblas dapat menyebabkan berhentinya sirkulasi. Jumlah saluran arteri ke ruang antarvilus secara bertahap dikurangi oleh sitotrofoblas dan oleh penetrasi dalam trofoblas terhadap dinding arteri bagian proksimal. Setelah minggu ke-30, terbentuk pleksus vena prominen yang memisahkan desidua basalis dari miometrium (Gambar 5-16) yang ikut membentuk bidang pembelahan untuk pemisahan plasenta.

AMNION Amnion pada kehamilan aterm berupa sebuah membran yang kuat dan ulet tetapi lentur. Amnion adalah membran janin paling dalam dan berdampingan dengan cairan amnion. Struktur avaskular khusus ini memiliki peran penting dalam kehamilan pada manusia. Pada banyak kasus obstetrik, pecahnya selaput ketuban secara dini pada kehamilan dini merupakan penyebab tersering pelahiran preterm (Bab 11, hal. 306). Amnion adalah jaringan yang menentukan hampir semua kekuatan

regang membran janin. Dengan demikian, pembentukan komponenkomponen amnion yang mencegah ruptur atau robekan sangatlah penting bagi keberhasilan. kehamilan. STRUKTUR. Bourne (1962) menjelaskan lima lapisan jaringan amnion permukaan dalam, yang dibasahi oleh cairan amnion, adalah selapis rapat sel epitel kuboid yang diperkirakan berasal dari ektoderm embrionik. Epitel ini melekat erat ke sebuah membran basal yang dihubungkan ke lapisan padat aselular, yang terutama terdiri dari kolagen interstisial tipe I, III, dan V. Di sisi luar lapisan padat, terdapat sederet sel mesenkim mirip fibroblas (yang pada kehamilan aterm tersebar luas). Sel-sel ini mungkin berasal dari mesoderm diskus embrionik. Di amnion juga terdapat beberapa makrofag janin. Lapisan paling luar amnion adalah zona spongiosa yang relatif aselular yang bersebelahan dengan membran janin kedua, korion laeve. Elemen penting yang hilang pada amnion manusia adalah sel otot polos, saraf, pembuluh limfe, dan yang penting, pembuluh darah. PERKEMBANGAN. Pada awal proses implantasi, terbentuk suatu ruang antara massa sel mudigah dan trofoblas di dekatnya (Gambar 5-5). Selsel kecil yang melapisi permukaan dalam trofoblas ini disebut sel amniogenik, prekursor epitel amnion. Amnion manusia pertama kali dapat diidentifikasi pada sekitar hari ke-7 atau 8 perkembangan mudigah. Pada awalnya, sebuah vesikel kecil (Gambar 5-5), yaitu amnion, berkembang menjadi sebuah kantung kecil yang menutupi permukaan dorsal mudigah. Karena semakin membesar, amnion secara bertahap menelan mudigah yang sedang tumbuh, yang mengalami prolaps ke dalam rongga amnion (Benirshcke dan Kaufman, 2000). Peregangan kantung amnion akhirnya menyebabkan amnion berkontak dengan permukaan dalam korion laeve. Aposisi mesoblas korion laeve dan amnion menjelang akhir trimester pertama kemudian menyebabkan obliterasi selom ekstraembrionik. Amnion dan korion laeve, walaupun

sedikit melekat, tidak pernah berhubungan erat, dan biasanya mudah dipisahkan, bahkan pada kehamilan aterm. HISTOGENESIS SEL AMNION. Secara umum sekarang dianggap bahwa sel-sel epitel amnion berasal dari ectoderm janin pada diskus embrionik. Sel-sel ini tidak berasal dari delaminasi trofoblas. Hal ini patut dijadikan bahan pertimbangan penting baik dari perspektif embriologis maupun fungsional. Sebagai contoh, ekspresi gen HLA kelas I di amnion lebih merupakan suatu istilah yang merujuk kepada ekspresi gen di sel mudigah daripada ekspresi gen tersebut di trofoblas. Selain sel epitel yang melapisi sisi paling dalam amnion (cairan amnion), terdapat sebuah juga lapisan berasal sel dari mirip-fibroblas mesoderm (mesenkim), Pada yang awal kemungkinan mudigah.

embriogenesis manusia, sel-sel mesenkim amnion terletak tepat di samping permukaan basal epitel. Dengan demikian, pada saat ini permukaan amnion adalah suatu struktur yang terdiri dari dua lapis sel dengan jumlah sel epitel dan mesenkim kira-kira setara. Bersamaan dengan pertumbuhan dan perkembangannya, terjadi pengendapan kolagen di antara kedua lapisan sel ini. Hal ini menandai dimulainya pembentukan lapisan padat amnion, yang juga menyebabkan terpisahnya kedua lapisan sel amnion tersebut. Seiring dengan membesarnya kantung amnion untuk menutupi plasenta dan kemudian korion frondosum pada sekitar minggu ke-10 sampai 14, terjadi pengurangan kepadatan sel-sel mesenkim secara progresif. Sel-sel ini terus saling memisah dan dalam prosesnya menjadi tersebar secara jarang. Tampaknya bahwa pada awal kehamilan sel-sel epitel amnion bereplikasi dengan kecepatan yang relatif lebih besar daripada sel mesenkim. Pada kehamilan aterm, sel epitel membentuk suatu epitel kontinu tanpa-celah di permukaan janin anin amnion. Sementara itu, sel-sel mesenkim tersebar secara luas, dan dihubungkan oleh jaringan kisi-kisi halus matriks ekstrasel disertai adanya serat-serat tipis yang panjang.

SEL EPITEL AMNION. Sel epitel melapisi seluruh sisi dalam (cairan amnion) membran amnion di semua bagian. Ini adalah sel-sel yang biasanya dirujuk dan paling sering diteliti dalam penyelidikan tentang cairan amnion. Permukaan apikal sel epitel dipenuhi oleh mikrovilus yang berkembang sefnpurna, sesuai dengan fungsinya sebagai tempat perpindahan utama antara cairan amnion dengan amnion (Gambar 5-17). Selsel epitel juga aktif secara metabolic; sebagai contoh, sel-sel ini merupakan tempat sintesis inhibitor jaringan metaloproteinase-1 (Rowe dkk., 1997).

SEL MESENKIM AMNION. Sel-sel mesenkim amnion pada lapisan fibroblas amnion berperan penting dalam fungsi-fungsi utama amnion. Sintesis kolagen interstisial yang membentuk lapisan kompak amnion, yaitu sumber utama kekuatan regang membran ini, berlangsung di sel mesenkim (Casey dan MacDonald, 1996). Sel-sel ini juga memiliki kemampuan tinggi untuk mensintesis berbagai sitokin termasuk interleukin-6 (IL-6), IL-S, dan monocyte chemoattractant protein-1 (MCP1). Sintesis sel-sel ini meningkat sebagai respons terhadap toksin bakteri dan interleukin-1. Kapasitas fungsional sel-sel mesenkim amnion ini menjadi pertimbangan penting dalam studi mengenai cairan amnion untuk mencari bukti adanya akumulasi mediator-mediator inflamasi yang berkaitan dengan persalinan (GarciaVelasco dan Arici, 1999). ANATOMI. Amnion yang membesar, menyatu dengan korion laeve. Amnion plasenta menutupi permukaan fetal plasenta sehingga berkontak dengan permukaan adventisial pembuluh korion, yang berjalan melintasi lempeng korion dan bercabang-cabang ke dalam kotiledon. Amnion umbilikalis menutupi tali pusat. Di bagian yang menyatu pada membran plasenta kembar diamnionikdikorionik, amnion yang berfusi dipisahkan oleh korion laeve yang berfusi; dan di samping suatu daerah kecil membran janin yang terletak tepat di atas ostium

serviks, ini adalah satu-satunya tempat korion laeve yang terbalik tidak berdampingan dengan desidua. Pada plasenta diamnionik-monokorionik, tidak ada jaringan penyela di antara amnion yang menyatu dari masingmasing janin kembar. DAYA REGANG. Lebih dari 125 tahun yang lalu, Matthew Duncan (1868) meneliti sifat gaya-gaya yang terlibat dalam ruptur membran janin. Pada uji-uji kekuatan peregangan (tensile strength)resistensi terhadap robekan dan rupturia mendapatkan bahwa desidua dan kemudian korion laeve sudah menyerah jauh sebelum amnion robek. Memang, membran-membran ini cukup elastis dan dapat mengembang sampai dua kali lipat dari ukuran normal selama kehamilan (Benirschke dan Kauffman, 2000). Amnion merupakan penentu utama daya regang membran. Selain itu, daya regang amnion hampir seluruhnya terletak di lapisan kompak, yang terdiri dari kolagen interstisium tipe I, III, serta V dan VI (dalam jumlah lebih sedikit) yang saling berikatan silang.

KOLAGEN INTERSTISIAL. Kolagen adalah makromolekul utama pada sebagian besar jaringan ikat dan merupakan protein paling banyak di tubuh. Kolagen I adalah kolagen interstisial utama di jaringan-jaringan yang memiliki daya regang tinggi, misalnya tulang dan tendon. Di jaringan lain, ko-

GAMBAR 5-17. Mikrograf elektron amnion manusia pada kehamilan aterm. Tampak epitel (E), dan mesenkim (M). Tanda panat tipis menunjukkan ruang antarsel. Tanda panah tebal menunjukkan spesialisasi membran plasma basal (Sumbangan drRalph M. Wynn).

lagen III dipercaya memiliki kontribusi unik terhadap integritas jaringan, berfungsi untuk meningkatkan ekstensibilitas serta daya regang. Sebagai contoh, rasio kolagen III terhadap kolagen I di dinding sejumlah jaringan dengan daya regang tinggikantung amnion, pembuluh darah, kandung I<emih, saluran empedu, uses dan uterus pada kehamilanlebih besar daripada di jaringan nonelastic. Di kulit janin, persentase kolagen III lebih tinggi dibandingkan dengan kolagen I, dan dengan berkurangnya proporsi kolagen III seiring dengan penambahan usia janin, ekstensibilitas kulit juga berkurang setara. Karena di amnion hanya terdapat sedikit elastin, maka kemungkinan besar kolagen III-lah yang memberikan sifat ekstensibilitas terhadap membran ini. Ciri struktural lain yang unik dari kolagen interstisial yang penting untuk integritas amnion adalah resistensi terhadap penguraian proteolitik (Jeffrey, 1991).

SINTESIS KOLAGEN DI AMNION. Kolagen interstisial amniontipe I dan Illdiproduksi terutama di sel mesenkim (Casey dan MacDonald, 1996, 1997). Sel epitel, sebaliknya, terutama menghasilkan protein membran basal, misalnya prokolagen IV, fibronektin, dan laminm. Temuan bahwa metalotionein, suatu protein yang berafinitas tinggi terhadap Cu2+, diekspresikan dalam jumlah besar di sel epitel amnion menimbulkan hipotesis bahwa pada wanita yang merokok mungkin terjadi penurunan sintesis kolagen (King dkk, 1997). Ini adalah mekanisme yang diajukan untuk menerangkan meningkatnya risiko ketuban pecah dini. Kadmium, yang terhirup melalui asap rokok, masuk ke cairan amnion dan akan bekerja pada sel epitel amnion untuk menginduksi pembentukan metalotionein dalam jumlah besar. Akibatnya, terjadi defisiensi Cu2+, yang membatasi aktivitas lisil oksidase dan, akhirnya, menghambat kemampuan sel mesenkim untuk membentuk kolagen. McLaren dan rekan (1999) serta McParland dan rekan (2000) berhasil mengidentifikasi perubahanperubahan khas dalam morfologi membran janin pada lokasi ruptur. Mereka mendapatkan bahwa modifikasi dalam diferensiasi sel di korion laeve pada lokasi spesifik ini mungkin melemahkan membran janin. Masih belum diketahui apakah perubahanperubahan ini melibatkan kandungan kolagen interstisial.

FUNGS1 METABOLIK. Amnion jelas lebih dari sekedar membran avaskular yang berfungsi menampung cairan amnion. Membran ini aktif secara metabolis, terlibat dalam transport air dan zat terlarut untuk mempertahankan homeostasis cairan amnion, dan menghasilkan berbaga senyawa bioaktif menarik, termasuk peptida vasoaktif, faktor pertumbuhan, dan sitokin.

PEPTIDA VASOAKTIF Sejumlah peneliti telah membuktikan bahwa amnion memiliki kemampuan untuk mensintesis vasokonstriktor endotelin1 serta vasorelaksan parathyroid hormone-related protein (Cassey dkk., 1991, 1992; Germain dkk., 1992). Epitel amnion juga menghasilkan peptida natriuretik otak (BNP) dan corticotropin-releasing hormone (CRH). dan kedua peptida ini juga merupakan pelumpuh otot polos (Itoh dkk., 1993,1994; Riley dkk., 1991; Warren dan Silverman, 1995). Dengan demikian, peptida vasoaktif yang diproduksi di amnion dapat memperoleh akses ke tunika adventisia pembuluh korion. Temuan-temuan ini mengisyaratkan bahwa amnion plasenta mungkin terlibat dalam proses modulasi tones dan aliran darah di pembuluh korion. Peptida vasoaktif amnion juga berfungsi di jaringan lain pada beragam proses fisiologis, termasuk peningkatan replikasi sel dan metabolisme kalsium. Setelah disekresikan dari amnion, zat-zat bioaktif ini dapat masuk ke cairan amnion sehingga tersedia bagi janin melalui proses menelan dan gerakan toraks janin. CAIRAN AMNION. Cairan yang normalnya jernih dan menumpuk di dalam rongga amnion ini akan meningkat sampai jumlahnya seiring saat dengan terjadi perkembangan kehamilan menjelang aterm,

penurunan volume cairan amnion pada banyak kehamilan normal. Pada kehamilan aterm rata-rata terdapat 1000 ml cairan amnion, walaupun jumlah ini dapat sangat bervariasi dari beberapa mililiter sampai beberapa liter pada keadaan abnormal (oligohidramnion dan polihidramnion atau hidramnion). Asal, komposisi, sirkulasi, dan fungsi cairan amnion dibahas lebih lanjut pada Bab 11 dan 31.

TALI PUSAT DAN STRUKTUR TERKAIT PERKEMBANGAN. Yolk sac dan vesikel umbilikalis (yang berasal dari yolk sac) merupakan struktur yang cukup menonjol pada awal kehamilan. Pada awalnya, mudigah

adalah suatu lempeng datar yang terletak di antara amnion dan yolk sac (Gambar 5-6). Karena permukaan dorsal tumbuh lebih cepat daripada permukaan ventral, disertai memanjangnya neural tube, maka mudigah menonjol ke dalam kantung amnion dan bagian dorsal yolk sac bergabung ke badan mudigah untuk membentuk usus. Alantois menonjol ke dalam pangkal tangkai tubuh dari dinding kaudal yolk sac atau, pada tahap selanjutnya, dari dinding anterior usus belakang (hindgut). Seiring dengan berkembangnya kehamilan, yolk sac menjadi semakin kecil dan pedikulusnya relatif lebih panjang. Pada sekitar bulan ketiga, amnion yang membesar menyebabkan eksoselom lenyap, menyatu dengan korion laeve, dan menutupi lempeng plasenta yang menonjol dan permukaan lateral tangkai tubuh, yang kemudian disebut korda umbilikalis (tali pusat) atau funis. Sisa-sisa eksoselom di bagian anterior tali pusat mungkin mengandung gulungan usus, yang terns berkembang di luar mudigah. Walaupun lengkung usus ini kemudian ditarik masuk, apeks usus tengah tetap mempertahankan hubungannya dengan duktus vitelinus yang sudah mengecil. Duktus berakhir di suatu kantung kisut yang sangat vaskular dengan garis tengah 3 sampai 5 cm dan terletak di permukaan plasenta antara amnion dan korion atau di membran tepat di luar batas plasenta, tempat duktus ini kadang-kadang dapat terlihat saat aterm. Tali pusat aterm pada keadaan normal memiliki dua arteri dan satu vena. Vena umbilikalis kanan biasanya lenyap pada awal perkembangan janin, sehingga yang tertinggal hanya vena kiri. Potongan di semua bagian tali pusat biasanya memperlihatkan duktus vesikel umbilikalis yang kecil dan berada di tengah serta dilapisi oleh satu lapisan sel epitel gepeng atau kuboid. Pada potongan tepat setelah umbilikus, tetapi bukan di ujung maternal tali pusat, kadang-kadang ditemukan duktus lain yang merupakan sisa alantois. Bagian duktusvesikel umbilikalis yang terletak intraabdomen, yang berjalan dari umbilikus ke usus, biasanya atrofik dan lenyap, tetapi kadang-kadang tetap paten dan membentuk divertikulum

Meckeli. Anomali vaskular yang paling sering ditemukan adalah tidak adanya satu arteri umbilikalis (Bab 32, hal. 926). STRUKTUR DAN FUNGSI. Tali pusat, atau funis, berjalan dari umbilikus janin ke permukaan fetal plasenta atau lempeng korion. Tampak luarnya berwarna putih pucat, lembab, dan ditutupi oleh amnion, dan ketigapembuluh. umbilikus dapat terlihat dari sini. Garis tengah tali pusat adalah 0,8 sampai 2,0 cm dengan panjang .rata-rata 55 cm dan rentang 30 sampai 100 cm. Secara umum panjang tali pusat yang kurang dari 30 cm dianggap pendek secara abnormal (Benirschke dan Kauffman, 2000). Berlipat dan berkelok-keloknya pembuluh, yang

GAMBAR 5-18. Potongan melintang tali pusat yang difiksasi setelah pembuluh darah dikosongkan. Vena umbilikalis, yang membawa darah teroksigenasi ke janin, terletak di tengah; di kedua sisi terdapat dua arteri umbilikalis yang membawa darah terdeoksigenasi dari janin ke plasenta. (Dari Reynolds, 1954).

lebih panjang daripada tali pusat itu sendiri, sering menyebabkan gambaran nodular (atau simpul palsu) di permukaan tali pusat; hal ini pada dasarnya adalah suatu varises. Matriks ekstrasel, yaitu suatu

jaringan ikat khusus, terdiri dari jeli Wharton (Gambar 5-18 dan 5-19). Setelah fiksasi, pembuluh

Gambar 5-19. Potongan melintang tali pusat yang sama dengan yang diperlihatkan pada gambar 5-18 tetapi melalui sebuah segmen yang pembuluh darahnya belum dikosongkan. Foto ini mencerminkan keadaan in utero secara lebih akurat. (dari Reynolds, 1954) umbilikus tampak kosong, tetapi Gambar 5-19 lebih jelas menggambarkan keadaan in vivo, yang pembuluhnya tetap mengandung darah. Diameter kedua arteri lebih kecil daripada diameter vena. Apabila difiksasi dalam keadaan teregang normal, arteri umbilikalis memperlihatkan adanya lipatan intima transversal (lipatan Hoboken) pada beberapa bagian lumen (Chacko dan Reynolds, 1954). Mesoderm tali pusat, yang berasal dari alantois, berfusi dengan mesoderm amnion. Darah mengalir dari vena umbilikalis melalui dua ruteduktus venosus, yang langsung mengosongkan isinya ke vena kava inferior, dan saluransaluran kecil ke sirkulasi hati janindan kemudian ke dalam vena kava inferior melalui vena hepatika. Pada rute-rute alternatif ini, darah berjalan melalui saluran yang resistensinya paling rendah. Resistensi di duktus venosus dikendalikan oleh sebuah sfingter yang terletak di pangkal duktus pada resesus umbilikalis dan dipersarafi oleh cabang saraf vagus.

Secara anatomis, tali pusat dapat dianggap sebagai suatu membran janin. Pembuluh-pembuluh yang terdapat di tali pusat mempunyai ciri bentuknya spiral atau terpuntir. Bentuk spiral ini mungkin searah jarum jam (dekstral) atau berlawanan dengan jarum jam (sinistral). Spiral yang berlawanan dengan arah jarum jam terdapat pada 50 sampai 90 persen kasus. Diperkirakan bahwa pembentukan spiral ini bertujuan untuk mengurangi kemungkinan kusut, yang terjadi pada semua silinder berongga yang mengalami torsio. Boyd dan Hamilton (1970) mencatat bahwa puntiranpuntiran ini sebenarnya bukan spiral sejati, tetapi lebih berupa heliks silindris yang mempertahankan kelengkungan tertentu pada jarak yang sama dari aksis sentral. Benirshcke dan Kauffman (2000) melaporkan bahwa rata-rata heliks pada tali pusat berjumlah 11.