JOURNAL READING

PROGESTOGEN UNTUK MENCEGAH KEGUGURAN PADA WANITA

DENGAN KEGUGURAN BERULANG DARI ETIOLOGI
YANG TIDAK JELAS

Diajukan Untuk Memenuhi Persyaratan Pendidikan Profesi Dokter

Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta

Pembimbing oleh :

dr. Anggraheni Prima Diana, Sp.OG

Disusun Oleh :

Retno Wulandari, S.Ked

J510185038

KEPANITERAAN KLINIK ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH IR. SOEKARNO SUKOHARJO

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA

2018
 JOURNAL READING

Progestogen Untuk Mencegah Keguguran Pada Wanita Dengan Keguguran

Berulang Dari Etiologi Yang Tidak Jelas

Yang diajukan Oleh:

Retno Wulandari J510185038

Telah disetujui dan disahkan oleh Tim Pembimbing Ilmu Obstetri dan Ginekologi
Program Pendidikan Profesi Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah
Surakarta

Pembimbing
Nama : dr. Anggraheni Prima Diana, Sp.OG (.................................)

Dipresentasikan di hadapan
Nama : dr. Anggraheni Prima Diana, Sp.OG (.................................)
Progestogen Untuk Mencegah Keguguran Pada Wanita Dengan Keguguran
Berulang Dari Etiologi Yang Tidak Jelas

Latar Belakang

Progesteron, hormon seks wanita, dikenal untuk menginduksi perubahan

sekresi pada lapisan rahim yang penting untuk keberhasilan implantasi dari telur
yang dibuahi. Telah diusulkan bahwa faktor penyebab dalam banyak kasus
keguguran mungkin sekresi progesteron yang tidak memadai. Oleh karena itu,
dokter menggunakan progestogen (obat yang berinteraksi dengan reseptor
progesteron), dimulai pada trimester pertama kehamilan, dalam upaya untuk
mencegah keguguran spontan. Ini adalah pembaruan ulasan, terakhir diterbitkan
pada tahun 2013.

Tujuan

Untuk menilai efikasi dan keamanan progestogen sebagai terapi

pencegahan terhadap keguguran berulang.

Metode pencarian

Untuk pembaruan ini, kami mencari Cochrane Pregnancy dan Trial

Register Child, ClinicalTrials.gov, WHO International Clinical Trials Registry
Platform (ICTRP) (6 Juli 2017) dan daftar referensi dari artikel yang relevan,
mencoba menghubungi penulis percobaan bila perlu, dan menghubungi pakar
pada bidangnya untuk karya yang tidak dipublikasikan.

Kriteria seleksi

Uji coba terkontrol acak atau kuasi-acak membandingkan progestogen

dengan plasebo atau tidak ada pengobatan yang diberikan dalam upaya untuk
mencegah keguguran.
Koleksi Data Dan Analisis

Dua penulis ulasan secara independen menilai uji coba untuk inklusi dan
risiko bias, mengekstraksi data dan memeriksa ketepatannya. Dua peninjau
menilai kualitas bukti menggunakan pendekatan GRADE.

Hasil utama

Tiga belas uji coba (2556 wanita) memenuhi kriteria inklusi. Sembilan
percobaan yang disertakan membandingkan pengobatan dengan plasebo dan
empat percobaan sisanya membandingkan pemberian progestogen tanpa
pengobatan. Uji coba itu merupakan campuran percobaan multisenter dan pusat
tunggal, yang dilakukan di Mesir, India, Yordania, Inggris dan Amerika Serikat.
Dalam enam uji coba, wanita mengalami tiga atau lebih keguguran berturut-turut
dan dalam tujuh percobaan, wanita mengalami dua atau lebih keguguran berturut-
turut. Rute, dosis dan durasi pengobatan progestogen bervariasi di seluruh
percobaan. Mayoritas percobaan memiliki risiko bias rendah untuk sebagian besar
domain. Sebelas uji coba (2359 perempuan) memberikan kontribusi data untuk
analisis.

Meta-analisis semua wanita, menunjukkan bahwa ada kemungkinan

penurunan jumlah keguguran untuk wanita yang diberi suplementasi progestogen
dibandingkan dengan plasebo/ kontrol (rasio risiko rata-rata (RR) 0,69, interval
kepercayaan 95% (CI) 0,51 hingga 0,92, 11 percobaan, 2359 wanita, bukti
kualitas sedang). Analisis subkelompok yang membandingkan uji coba terkontrol
plasebo versus non-plasebo dan rute pemberian yang berbeda tidak menunjukkan
perbedaan antara subkelompok untuk keguguran. Namun, tampaknya ada
perbedaan subkelompok untuk keguguran antara wanita dengan tiga atau lebih
keguguran sebelumnya dibandingkan dengan wanita dengan dua atau lebih
keguguran, dengan efek yang lebih nyata pada wanita dengan tiga atau lebih
keguguran sebelumnya. Namun, perlu dicatat bahwa ada heterogenitas yang tinggi
pada subkelompok wanita dengan tiga atau lebih keguguran sebelumnya.
 Tak satu pun dari uji coba melaporkan hasil sekunder pada ibu, termasuk
keparahan mual pagi hari, peristiwa tromboembolik, depresi, masuk ke unit
perawatan khusus, atau kesuburan berikutnya.

Mungkin ada sedikit manfaat bagi wanita yang menerima progestogen

yang terlihat pada hasil tingkat kelahiran hidup (RR 1,11, 95% CI 1,00 hingga
1,24, 7 percobaan, 2086 wanita, bukti kualitas sedang). Sementara tingkat
kelahiran prematur mungkin berkurang untuk wanita yang menerima progestogen,
hasil ini terutama didorong oleh satu percobaan dan dengan demikian harus
ditafsirkan dengan sangat hati-hati (RR 0,59, 95% CI 0,39-0,89, 5 percobaan, 811
wanita, kualitas sedang bukti). Tidak ada perbedaan yang jelas terlihat untuk
wanita yang menerima progestogen pada hasil sekunder lainnya seperti kematian
neonatal atau kelainan genital janin. Ada penurunan kemungkinan lahir mati,
tetapi sekali lagi hasil ini terutama didorong oleh satu percobaan dan harus
ditafsirkan dengan hati-hati (RR 0,38, 95% CI 0,24 hingga 0,58, 3 percobaan,
1199 wanita). Mungkin ada sedikit atau tidak ada perbedaan dalam tingkat berat
badan lahir rendah dan uji coba tidak melaporkan hasil anak sekunder dari efek
teratogenik atau masuk ke unit perawatan khusus.

Kesimpulan penulis

Untuk wanita dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan,

suplementasi dengan terapi progestogen mungkin mengurangi tingkat keguguran
pada kehamilan berikutnya.

RINGKASAN BAHASA PLAIN

Progestogen untuk mencegah keguguran

Apa masalahnya?

Kehilangan kehamilan dini, juga dikenal sebagai keguguran, umumnya

terjadi pada trimester pertama. Untuk beberapa wanita dan pasangannya,
keguguran dapat terjadi beberapa kali, juga dikenal sebagai keguguran berulang.
Meskipun kadang-kadang ada penyebab keguguran yang ditemukan, seringkali
tidak ada alasan yang jelas yang dapat ditemukan. Hormon yang disebut
progesteron mempersiapkan rahim (uterus) untuk menerima dan mendukung sel
telur yang baru dibuahi selama bagian awal kehamilan. Telah diusulkan bahwa
beberapa wanita yang keguguran mungkin tidak memiliki cukup progesteron di
awal kehamilan. Menambahkan para wanita ini dengan obat-obatan yang
bertindak seperti progesteron (ini disebut progestogen) telah disarankan sebagai
cara yang mungkin untuk mencegah keguguran berulang.

Mengapa ini penting?

Keguguran dapat secara fisik dan emosional sulit bagi wanita dan
pasangannya. Menemukan terapi untuk membantu mengurangi keguguran
berulang dapat membantu mereka menghindari keguguran dan memiliki bayi
yang hidup.

Bukti apa yang kami temukan?

Kami mencari bukti pada 6 Juli 2017 dan mengidentifikasi total 13

percobaan yang mendaftarkan total 2556 wanita dengan riwayat keguguran
berulang. Percobaan ini menemukan bahwa pemberian obat progestogen untuk
wanita dengan keguguran berulang di awal kehamilan mereka dapat membantu
menurunkan tingkat keguguran pada kehamilan tersebut dari 26,3% menjadi
19,4%. Kami percaya bahwa temuan ini didasarkan hanya pada bukti kualitas
sedang, jadi kami tidak dapat memastikan hasil. Kami menemukan bahwa
pemberian progestogen mungkin sangat membantu wanita yang mengalami
setidaknya tiga kali keguguran sebelum mereka memulai penelitian. Kami tidak
menemukan bahwa memberikan obat progestogen melalui mulut, melalui
suntikan, atau melalui vagina lebih baik dari pada cara lain. Kami juga
menemukan bahwa uji coba menunjukkan bahwa pemberian progestogen untuk
wanita dengan keguguran berulang sebelumnya membuat kemungkinan memiliki
bayi hidup pada kehamilan saat ini sedikit lebih tinggi. Sementara kami
menemukan bukti bahwa pemberian progestogen pada wanita dalam kelompok ini
dapat menurunkan tingkat memiliki bayi terlalu dini atau memiliki kelahiran mati,
bukti ini tidak terlalu kuat dan harus didukung dengan lebih banyak penelitian.
Kami tidak menemukan bukti peningkatan hasil lain seperti kematian bayi baru
lahir, berat badan lahir rendah, atau cacat lahir baru untuk wanita yang diberikan
progestogen.

Apa artinya ini?

Kami menemukan bukti dari uji coba terkontrol secara acak yang
memberikan obat progesteron mungkin dapat mencegah keguguran bagi wanita
dengan keguguran sebelumnya yang berulang.
 TELAAH KRITIS JURNAL

Problems Pencarian sistematis dari studi yang dipublikasikan

dilakukan di Cochrane Pregnancy dan Trial Register
Childal, ClinicalTrials.gov, WHO International
Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (6 Juli
2017) dan daftar referensi dari artikel yang relevan,
mencoba menghubungi penulis percobaan bila perlu,
dan menghubungi pakar pada bidangnya untuk karya
yang tidak dipublikasikan.
 Tiga belas (13) uji coba (2556 wanita)
memenuhi kriteria inklusi.
 Sembilan percobaan  membandingkan
pengobatan dengan plasebo
 Empat percobaan  membandingkan
pemberian progestogen tanpa pengobatan.
 Uji coba dilakukan di Mesir, India, Yordania,
Inggris dan Amerika Serikat.
 Enam uji coba  wanita mengalami tiga atau
lebih keguguran berturut-turut
 Tujuh percobaan  wanita mengalami dua
atau lebih keguguran berturut-turut.
 Rute, dosis dan durasi pengobatan progestogen
bervariasi di seluruh percobaan.
Partisipan :
 Wanita yang didiagnosis dengan keguguran
berulang (biasanya dari asal tidak diketahui)
dan yang memulai pengobatan dengan
progestin pada trimester pertama kehamilan.
 Tidak menempatkan batasan pada usia peserta
atau riwayat kebidanan sebelumnya. Jika
 ditentukan, kami membatasi analisis untuk
kehamilan tunggal.
 Kami mengeluarkan wanita yang mencapai
kehamilan melalui fertilisasi in-vitro.
Intervention Dalam penelitian ini intervensi yang diberikan adalah
Terapi progestogen, baik alami atau sintetis, diberikan
secara profilaksis untuk mencegah keguguran
berulang (yaitu kehilangan selama 20 minggu pertama
kehamilan) dibandingkan dengan terapi plasebo atau
tanpa terapi, terlepas dari dosis, cara pemberian atau
durasi pengobatan.
Cara pemberian :
 Tujuh percobaan memberikan terapi secara
oral (Agarwal 2016; El-Zibdeh 2005; Ghosh
2014; Goldzieher 1964; Klopper 1965; Kumar
2014; MacDonald 1972);
 Tiga terapi yang diberikan secara
intramuskular (Le Vine 1964; Reijnders 1988;
Shearman 1963);
 Satu digunakan progesteron mikronized
vaginal (Coomarasamy 2015);
 Satu digunakan vagina progesterone pessarium
(Ismail 2017);
 Satu pelet progestogen yang digunakan
dimasukkan ke dalam otot gluteal (Swyer
1953).
Dosis :
 Dari uji coba yang memberikan pengobatan
secara oral :
 Satu studi menggunakan dosis 10 mg /
 hari medroxyprogesterone (Goldzieher
1964)
 Satu studi menggunakan dosis dua kali
sehari cyclopentyl enol ether dari
progesteron (Enol Luteovis), (Klopper
1965)
 Tiga menggunakan 10 mg
dydrogesterone oral baik dua kali
sehari (El-Zibdeh 2005; Ghosh 2014)
atau tiga kali sehari (MacDonald
1972).
 Satu percobaan memberi peserta 20 mg
dydrogesterone oral setiap hari (Kumar
2014).
 Satu percobaan menggunakan 200 mg
progesteron oral micronized dua kali
sehari (Agarwal 2016).
 Dalam tiga percobaan yang memberikan
pengobatan intramuskular :
 Dua uji coba menggunakan dosis 500
mg hydroxyprogesterone caproate (Le
Vine 1964; Reijnders 1988),
 Studi ketiga menggunakan dosis yang
membingungkan, juga
hydroxyprogesterone caproate, antara
250 hingga 500 mg tergantung pada
minggu kehamilan (Shearman 1963).
 Tiga percobaan yang tersisa (Coomarasamy
2015; Ismail 2017; Swyer 1953) memberikan
pengobatan melalui :
  400 mg micronized progesterone
vagina,
 400 mg progesterone pessaries,
 Enam kali 25 mg progesterone pellet
dimasukkan ke dalam glutealmuscle,
masing-masing.
Durasi :
 Satu percobaan benar - benar memulai
pengobatan sebelum konsepsi tetapi
melanjutkan perawatan hingga kehamilan 28
minggu (Ismail 2017).
 Satu penelitian melanjutkan perawatan sampai
minggu ke-24 kehamilan (Shearman 1963);
 Satu penelitian melanjutkan pengobatan
sampai keguguran atau sampai kehamilan 36
minggu (Le Vine 1964).
 Beberapa percobaan melanjutkan perawatan
sampai minggu ke 12 kehamilan
(Coomarasamy 2015; El-Zibdeh 2005; Ghosh
2014; Reijnders 1988).
 Satu percobaan melanjutkan terapi hingga
gestasi 16 minggu (Agarwal 2016)
 Satu melanjutkan kehamilan hingga 20
minggu (Kumar 2014).
 Dalam sisa empat percobaan, durasi
pengobatan tidak dinyatakan atau tidak jelas
(Goldzieher 1964; Klopper 1965; MacDonald
1972; Swyer 1953), meskipun Klopper 1965
menyatakan bahwa mereka dirawat di rumah
sakit, peserta mulai di bawah 10 minggu
 kehamilan sampai mereka 18 minggu
kehamilan tetapi tidak jelas berapa lama
perawatan berlangsung.
Comparison  Sembilan dari percobaan yang disertakan
membandingkan pengobatan dengan plasebo
(Coomarasamy 2015; Goldzieher 1964; Ismail
2017; Klopper 1965; Kumar 2014; Le Vine
1964; MacDonald 1972; Reijnders 1988;
Shearman 1963).
 Empat percobaan sisanya membandingkan
pemberian progestogen dengan tanpa
pengobatan (Agarwal 2016; El-Zibdeh 2005;
Ghosh 2014; Swyer 1953).
Outcome Hasil utama :
 Keguguran  didefinisikan oleh penulis
percobaan tetapi biasanya karena kehilangan
kehamilan kurang dari 20 minggu gestasi.
Hasil sekunder : Ibu
 Efek samping maternal (dari progestogen)
 Keparahan 'morning sickness' - sakit kepala
yang terganggu, mual, nyeri payudara
 kejadian tromboemboli yang dilaporkan
 Depresi
 Masuk ke unit perawatan khusus
 Kesuburan selanjutnya
Hasil sekunder : Anak
 Tingkat kelahiran hidup (didefinisikan sebagai
jumlah kelahiran hidup di seluruh populasi
penelitian)
 Kelahiran prematur (usia kehamilan <37
 minggu)
 Kematian neonatal
 Abnormalitas genital janin
 Bayi lahir mati (kehilangan janin setelah
kehamilan 20 minggu pada wanita dengan
kehamilan yang layak setelah 20 minggu)
 Berat lahir rendah kurang dari 2500 g
 Efek teratogenik (mengganggu perkembangan
janin normal)
 Masuk ke unit perawatan khusus

 Penelitian menunjukkan bahwa ada kemungkinan

penurunan jumlah keguguran untuk wanita yang
diberi suplementasi progestogen dibandingkan
dengan plasebo/ kontrol (rasio risiko rata-rata (RR)
0,69, interval kepercayaan 95% (CI) 0,51 hingga
0,92, 11 percobaan, 2359 wanita, bukti kualitas
sedang).
 Analisis subkelompok yang membandingkan uji
coba terkontrol plasebo versus non-plasebo dan
rute pemberian yang berbeda tidak menunjukkan
perbedaan antara subkelompok untuk keguguran.
 Ada perbedaan subkelompok untuk keguguran
antara wanita dengan tiga atau lebih keguguran
sebelumnya dibandingkan dengan wanita dengan
dua atau lebih keguguran, dengan efek yang lebih
nyata pada wanita dengan tiga atau lebih
keguguran sebelumnya.
 Mungkin ada sedikit manfaat bagi wanita yang
menerima progestogen yang terlihat pada hasil
tingkat kelahiran hidup (RR 1,11, 95% CI 1,00
 hingga 1,24, 7 percobaan, 2086 wanita, bukti
kualitas sedang).
 Sementara tingkat kelahiran prematur mungkin
berkurang untuk wanita yang menerima
progestogen, hasil ini terutama didorong oleh satu
percobaan dan dengan demikian harus ditafsirkan
dengan sangat hati-hati (RR 0,59, 95% CI 0,39-
0,89, 5 percobaan, 811 wanita, kualitas sedang
bukti).
 Tidak ada perbedaan yang jelas terlihat untuk
wanita yang menerima progestogen pada hasil
sekunder lainnya seperti kematian neonatal atau
kelainan genital janin. Ada penurunan
kemungkinan lahir mati, tetapi sekali lagi hasil ini
terutama didorong oleh satu percobaan dan harus
ditafsirkan dengan hati-hati (RR 0,38, 95% CI 0,24
hingga 0,58, 3 percobaan, 1199 wanita).
 Mungkin ada sedikit atau tidak ada perbedaan
dalam tingkat berat badan lahir rendah dan uji coba
tidak melaporkan hasil anak sekunder dari efek
teratogenik atau masuk ke unit perawatan khusus.