Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161 DOI
10,1007 / s00228-008-0553-z
MENGULAS ARTIKEL
Farmakokinetik dan dosis penyesuaian pada pasien dengan
disfungsi hati
Roger K. Verbeeck
Diterima: April 14 2008 / Diterima: 5 Agustus 2008 / Diterbitkan online: 2 September 2008
# Springer-Verlag 2008
Abstrak Hati memainkan peran sentral dalam farmakokinetik mayoritas obat. disfungsi hati mungkin
tidak hanya mengurangi clearance darah / plasma obat dihilangkan dengan metabolisme hati atau
ekskresi bilier, juga dapat mempengaruhi protein plasma mengikat, yang pada gilirannya dapat
mempengaruhi proses distribusi dan eliminasi. Portal-sistemik shunting, yang umum dalam lanjutan
sirosis hati, mungkin secara substansial mengurangi eliminasi presystemic (yaitu, pertama-pass
efek) obat ekstraksi tinggi setelah pemberian oral mereka, sehingga mengarah ke peningkatan yang
signifikan dalam tingkat absorpsi. penyakit hati kronis yang berhubungan dengan variabel dan
non-seragam pengurangan aktivitas obat-metabolisme. Misalnya, aktivitas berbagai enzim CYP450
tampaknya akan berbeda-beda terpengaruh pada pasien dengan sirosis. Glucuronidation sering
dianggap terpengaruh pada tingkat lebih rendah daripada reaksi CYP450mediated di ringan sampai
sedang sirosis tetapi juga dapat secara substansial terganggu pada pasien dengan sirosis lanjut.
Pasien dengan sirosis lanjut sering mengalami gangguan fungsi ginjal dan penyesuaian dosis
mungkin, oleh karena itu, juga diperlukan untuk obat dieliminasi oleh exctretion ginjal. Selain itu,
pasien dengan sirosis hati lebih sensitif terhadap efek samping sentral analgesik opioid dan efek
samping ginjal NSAID. Sebaliknya, efek terapi penurunan telah dicatat pada pasien sirosis dengan
Pasien dengan sirosis lanjut sering mengalami gangguan fungsi ginjal dan penyesuaian dosis
mungkin, oleh karena itu, juga diperlukan untuk obat dieliminasi oleh exctretion ginjal. Selain itu,
pasien dengan sirosis hati lebih sensitif terhadap efek samping sentral analgesik opioid dan efek
samping ginjal NSAID. Sebaliknya, efek terapi penurunan telah dicatat pada pasien sirosis dengan
Pasien dengan sirosis lanjut sering mengalami gangguan fungsi ginjal dan penyesuaian dosis
mungkin, oleh karena itu, juga diperlukan untuk obat dieliminasi oleh exctretion ginjal. Selain itu,
pasien dengan sirosis hati lebih sensitif terhadap efek samping sentral analgesik opioid dan efek
samping ginjal NSAID. Sebaliknya, efek terapi penurunan telah dicatat pada pasien sirosis dengan
β- antagonis adrenoseptor dan diuretik tertentu. Unfortu-
RK Verbeeck
Sekolah Farmasi, Universitas Katolik Louvain, Brussels, Belgia
RK Verbeeck (*)
Sekolah Farmasi, UCL / PMNT 7369, Av. E.
Mounier 73, B-1200 Brussels, Belgia
e-mail: roger.verbeeck@uclouvain.be
nately, tidak ada penanda endogen sederhana untuk memprediksi fungsi
hati sehubungan dengan kapasitas penghapusan obat tertentu. Beberapa
tes hati kuantitatif yang mengukur penghapusan substrat penanda seperti
galaktosa, sorbitol, antipyrine, kafein, eritromisin, dan midazolam, telah
dikembangkan dan dievaluasi, tetapi tidak ada tes tunggal telah
memperoleh penggunaan klinis luas untuk menyesuaikan regimen dosis
untuk obat pada pasien dengan disfungsi hati. The semiquantitative skor
Child-Pugh sering digunakan untuk menilai tingkat keparahan gangguan
fungsi hati, tetapi hanya menawarkan bimbingan kasar dokter untuk
penyesuaian dosis karena tidak memiliki kepekaan terhadap quantitate
kemampuan spesifik hati untuk memetabolisme obat individu.
Rekomendasi dari Food and Drug Administration (FDA) dan Badan
Evaluasi Obat-obatan Eropa (EMEA) untuk mempelajari pengaruh dari
penyakit hati terhadap farmakokinetika obat dalam pengembangan jelas
ditujukan pada pembangkit, jika mungkin, rekomendasi dosis khusus untuk
pasien dengan hati penyelewengan fungsi. Namun, keterbatasan skor
Child-Pugh diakui, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
mengembangkan tes fungsi hati lebih sensitif untuk membimbing
penyesuaian dosis obat pada pasien dengan disfungsi hati.
Kata kunci Obat penyesuaian dosis. disfungsi hati. Penyakit hati . klirens
obat. farmakokinetik
pengantar
Hati memainkan peran sentral dalam kinetika penyerapan, distribusi, dan
eliminasi dari kebanyakan obat dan banyak metabolit obat aktif atau tidak
aktif. Hal ini tidak hanya situs biotransformasi yang paling penting, tetapi
parameter seperti aliran darah hati, mengikat protein plasma, dan ekskresi
empedu,
1148
yang dapat semua berpotensi mempengaruhi farmakokinetik obat,
tergantung pada fungsi normal hati. Selain itu, pasien dengan disfungsi hati
juga mungkin lebih sensitif terhadap efek, baik yang diinginkan dan
merugikan, beberapa obat. penyesuaian dosis pada pasien dengan
disfungsi hati Oleh karena itu penting bagi banyak obat untuk menghindari
akumulasi yang berlebihan dari obat, dan mungkin dari metabolit aktif obat
(s), yang dapat menyebabkan efek samping yang serius.
patofisiologi hati
Senyawa memasuki tubuh akhirnya harus dihilangkan dengan
metabolisme dan / atau ekskresi melalui urin atau empedu / feses. Hati
unik terletak sebagai organ (serapan hepatoseluler dan metabolisme,
empedu ekskresi) menghilangkan antara saluran pencernaan bagian atas
dan sirkulasi umum. Bersama-sama dengan epitel usus kecil, hati
bertanggung jawab untuk penghapusan presystemic (pertama-pass efek)
dari banyak zat eksogen berpotensi berbahaya termasuk agen terapeutik,
yang diserap ke dalam sirkulasi portal hati dari usus kecil setelah konsumsi
oral mereka [ 1 ]. Obat-enzim metabolisme yang ditemukan di sebagian
besar jaringan tubuh, tetapi tingkat tertinggi berada di sel epitel usus dan
hati [ 2 . 3 ]. Dibandingkan dengan epitel usus, bagaimanapun, hati
mengungkapkan keragaman jauh lebih tinggi dari enzim obat-metabolisme
ini. Obat-obatan yang buruk dimetabolisme tetap dalam tubuh untuk waktu
yang cukup lama dan profil farmakokinetik mereka menunjukkan lebih lama
eliminasi paruh dari obat yang cepat dimetabolisme.
X Y
hepatosit
darah
empedu
CYP450
X-OH X X-OG
UGT
Gambar. 1 diagram skematik yang memperlihatkan dua hepatosit yang berdekatan
dan kanalikuli empedu. serapan hati obat dimediasi oleh SLC-jenis transporter
(misalnya, OATPs, oat, OCTs, NTCP) di basolateral (sinusoidal) membran hepatosit.
ABC transporter seperti MRP2, MDR1, BCRP, BSEP, dan MDR2 dalam membran
canalicular empedu hepatosit memediasi penghabisan (ekskresi) obat dan
metabolitnya melawan gradien konsentrasi curam dari hepatosit ke empedu.
Beberapa transporter ABC juga hadir dalam membran basolateral dari hepatosit dan
memainkan peran dalam penghabisan obat dan metabolitnya kembali ke dalam darah.
serapan obat dari darah ke hepatosit diikuti oleh metabolisme dan ekskresi ke dalam
empedu adalah
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161
Hati memiliki suplai darah ganda menyampaikan sekitar 1.500 ml /
menit pada orang dewasa yang sehat sebagian melalui arteri hepatik
(sekitar 25%) dan sebagian melalui vena portal (sekitar 75%). Pertukaran
antara zat dalam sirkulasi dan hepatosit terjadi di diubah struktur kapiler
disebut sinusoid, yang ruang vaskular antara lempeng hepatosit [ 4 . 5 ].
Saat darah melewati hati, zat dengan berat molekul rendah dapat
memasuki hepatosit oleh difusi pasif atau difasilitasi / transpor aktif.
pembersihan hati obat difasilitasi oleh sifat terpolarisasi hepatosit, yang
memiliki basolateral dan apikal (canalicular) domain yang berbeda yang
berbeda dalam protein dan komposisi lipid. Penyerapan obat ke dalam
hepatosit dapat dimediasi oleh protein transport basolateral milik
superfamili pembawa zat terlarut (SLC) [ 6 . 7 ]. Ekskresi empedu obat dan
metabolit dimediasi oleh pompa ekspor ATP-dependent searah milik kaset
ATP-binding (ABC) superfamili transporter yang berada pada membran
canalicular dari hepatosit [ 6 . 7 ]. metabolit obat kutub yang dihasilkan oleh
enzim obat-metabolisme hepatik mungkin memerlukan protein transportasi
untuk memudahkan penghabisan basolateral dari hepatosit ke dalam
darah sinusoidal untuk ekskresi berikutnya dalam urin (Gambar. 1 ). Peran
transpor aktif obat dan metabolitnya dalam dan keluar dari hepatosit telah
lama diremehkan namun baru-baru menerima banyak perhatian.
penyakit hati, dan sirosis khususnya, hasil di banyak perubahan
patofisiologis di hati yang dapat mempengaruhi farmakokinetik obat [ 8 ].
Secara histologi, sirosis merupakan proses difus ditandai dengan fibrosis
dan konversi arsitektur hati normal menjadi struktural
Y
CYP450
Y-OH Y-OG
UGT
penentu utama clearance sistemik banyak obat.
zat X mencapai hepatosit dari darah oleh difusi pasif;
substansi Y secara aktif diangkut dari darah ke dalam hepatosit. Kedua zat
mengalami oksidasi berurutan dan konjugasi glukuronida. CYP450, sitokrom P450;
UGT, UDP-glusuronosiltransferase; OAT, organik anion transporter; OATP,
organik-aniontransporting polipeptida; MDR, MRP, multi-obat transportasi protein;
NTCP, Na + -taurocholate cotransporting polipeptida; BSEP, empedu pompa ekspor
garam; BCRP, protein kanker payudara-resistance; Oktober, kation organik
transporter
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161
nodul abnormal. modifikasi ini berhubungan dengan atau bertanggung
jawab untuk penurunan aliran darah hati, kehadiran shunting portal
sistemik intra dan ekstrahepatik, sebuah capillarization dari sinusoid dan
pengurangan jumlah dan dalam aktivitas hepatosit [ 8 ]. Dari sudut pandang
teoritis dan patofisiologi pandang, evaluasi peran masing-masing
dimainkan oleh masing-masing dari fenomena ini adalah kepentingan dan
telah menyebabkan beberapa teori, yang telah dirangkum oleh Morgan dan
McLean [ 4 ]. Pentingnya perubahan yang disebutkan di atas fungsi hati
dapat bervariasi mengikuti etiologi sirosis, dan ada ditandai variasi
antarindividu dalam tingkat perkembangan penyakit. Selain itu,
perkembangan tersebut pasti akan mengarah pada pengembangan
manifestasi klinis, seperti varises esofagus, edema, ascites, fungsi
parenkim gangguan parah, dan ensefalopati hati, yang dapat
menyebabkan perubahan dalam farmakokinetik dan farmakodinamik
perilaku dari banyak obat. Ditambahkan ke fitur ini akan menjadi efek dari
gangguan produksi albumin, yang menghasilkan berkurangnya plasma
mengikat beberapa obat dan dengan demikian ketersediaan meningkat
dari kolam renang obat yang beredar untuk penyerapan jaringan dan efek
farmakodinamik. sekresi Gangguan asam empedu, bilirubin, 9 ]. gangguan
sekresi tersebut, bagaimanapun, juga diamati dalam proses intrahepatik
yang menyebabkan lesi tanpa obstruksi mekanik dibuktikan dari saluran
empedu. Dalam hal ini, perubahan membran kanalikuli empedu dan dalam
sitoskeleton mereka, peningkatan permeabilitas dari jalur paracellular,
perubahan aktivitas transporter membran canalicular, atau terganggu
homeostasis kalsium intraseluler dapat diamati dan bisa bertanggung
jawab untuk ekskresi empedu gangguan obat dan metabolitnya. Sirosis
juga dapat memberikan pengaruh besar pada organ lain seperti usus,
paru-paru, dan ginjal. Fungsi dari organ-organ ini akan langsung
dipengaruhi oleh modifikasi yang disebabkan oleh sirosis pada
hemodinamik vaskular,
penyakit hati tanpa sirosis biasanya menghasilkan perubahan ringan
pada farmakokinetik obat. Morgan dan McLean, dalam kajian mereka dari
pertimbangan farmakokinetik pada penyakit hati, menyimpulkan bahwa
kondisi penyakit seperti hepatitis kronis aktif, primer atau kanker hati
sekunder, dan schistosomiasis hepatosplenic tidak berhubungan dengan
gangguan signifikan eliminasi hati kecuali sirosis hadir [ 4 ]. Dalam ulasan ini
sebagian besar perhatian akan difokuskan pada efek dari sirosis dan
kolestasis pada farmakokinetik obat karena kondisi ini dapat menyebabkan
situasi di mana penyesuaian dosis mutlak diperlukan untuk mencegah obat
/ akumulasi metabolit yang berlebihan dan efek toksik.
1149
klirens obat hati
Meskipun transformasi metabolik yang terjadi dalam sel epitel usus dapat
secara signifikan berkontribusi pada penghapusan presystemic zat obat
yang diberikan secara oral, clearance total tubuh dari zat obat umumnya
dapat dianggap sebagian besar tergantung pada mekanisme penghapusan
hati dan ginjal. Bagi kebanyakan obat, bagaimanapun, metabolisme hati
adalah penghapusan jalur utama. Untuk sepenuhnya menghargai dampak
disfungsi hati pada perilaku farmakokinetik obat tertentu, suatu
pemahaman yang menyeluruh tentang faktor-faktor penentu izin hati mutlak
diperlukan. Hati klirens obat (CL H), didefinisikan sebagai volume darah dari
yang obat dihapus sepenuhnya oleh hati per satuan waktu, adalah fungsi
dari aliran darah hati (Q H) dan rasio ekstraksi hati (E H) obat [ 9 . 10 ]:
CL H ¼ Q H E H ð1Þ
Sejak E H tergantung pada aliran darah hati, clearance intrinsik obat yang
tidak terikat (CL int), dan fraksi obat yang tidak terikat dalam darah (fu),
persamaan yang mendasar berikut untuk CL H telah diturunkan:
fu CL int
CL H ¼ Q H ð2Þ
Q H þ fu CL int
Persamaan ini didasarkan pada “ baik diaduk ” atau “ equilibrium vena ” Model,
model kinetik yang paling sering digunakan untuk menggambarkan
hubungan antara klirens obat hati dan tiga faktor penentu utama dari
eliminasi obat hati, yaitu, aliran darah, obat mengikat dalam darah, dan izin
intrinsik ( aktivitas enzim dan transporter yang terlibat dalam penghapusan
hati obat oleh metabolisme dan ekskresi bilier) [ 11 ]. Model ini
mengasumsikan bahwa hati adalah satu, baik diaduk kompartemen dan
bahwa obat dalam darah arteri memasuki hati seketika menyeimbangkan
dengan itu dalam darah vena. Model ini memberikan wawasan tentang
pengaruh perubahan aliran darah hati dan izin intrinsik pada pembukaan
obat hati dan dosis obat. zat obat dapat dikategorikan sesuai dengan
efisiensi hati dalam menghilangkan substansi dari peredaran karena
memiliki tinggi (E H> 0,7), rendah (E H < 0,3) atau menengah (0,3 <E H < 0,7)
rasio ekstraksi hati. Clearance hepatik obat yang sangat diekstrak
pendekatan dan menjadi dibatasi oleh aliran darah hati: E H> 0: 7 i: e: Q H << fu
CL int! CL H FFI Q H
ð3Þ
Clearance hepatik obat ini dikatakan aliran darah terbatas dan relatif tidak
sensitif terhadap perubahan dalam mengikat obat untuk komponen darah
atau enzim / aktivitas transporter, yaitu, CL int. negara penyakit yang
berhubungan dengan perubahan dalam aliran darah hati dan pirau
porto-sistemik, seperti sirosis, akan memiliki dampak yang signifikan pada
hati yang
1150
clearance obat ini, terutama bila diberikan secara oral. Atau, clearance
hepatik obat buruk diekstraksi terutama dipengaruhi oleh perubahan dalam
darah / plasma mengikat dan clearance hepatik intrinsik: E H < 0: 3 i: e: Q H >> fu
CL int! CL H FFI fu CL int
dan dianggap enzim / transporter-kapasitas terbatas. Akhirnya, efisiensi
ekstraksi hepatik dari beberapa obat adalah menengah, dalam hal
clearance obat hati dipengaruhi oleh perubahan salah satu dari tiga faktor
penentu utama, yaitu, Q H, CL int dan fu.
Dengan asumsi bahwa obat benar-benar dan secara eksklusif
dihilangkan dengan mekanisme hati dan bahwa semua dosis oral diserap
ke dalam sel epitel usus dari mana ia akan masuk ke dalam sirkulasi
portal, dapat ditunjukkan bahwa izin lisan digambarkan oleh persamaan
berikut:
CL atau ¼ D atau
AUC 0 1 ¼ fu CL int
Ini berarti bahwa terlepas dari efisiensi ekstraksi hati nya, clearance oral
obat ditentukan oleh derajat dari mengikat komponen darah / plasma dan
clearance intrinsik dari proses eliminasi / transportasi. Untuk obat
intravena, dengan asumsi bahwa mereka benar-benar dan secara eksklusif
dihilangkan oleh hati, intravena atau izin sistemik terutama ditentukan oleh
aliran darah hati untuk obat dengan rasio ekstraksi hati yang tinggi, dan
oleh mengikat reversibel untuk komponen darah / plasma dan kapasitas
intrinsik hati untuk menghilangkan obat dalam kasus zat dengan rasio
ekstraksi rendah. Untuk obat dengan rasio ekstraksi hati menengah,
clearance sistemik akan dipengaruhi oleh fluktuasi ketiga penentu utama
dari klirens obat hati (Tabel 1 ).
obat-metabolisme penting, yaitu, pengurangan CL int ( lihat di bawah), yang
Akhirnya, untuk obat yang memiliki darah tinggi / plasma mengikat ( ≥ 90%), akan menghasilkan peningkatan substansial dalam bioavailabilitas obat
yaitu, fraksi terikat rendah dalam darah (fu ≤ 0,1), penurunan yang signifikan
dalam reversibel mereka mengikat protein plasma sering ditemukan pada
penyakit hati kronis. Untuk benar menafsirkan efek penyakit hati pada
Tabel 1 Penentu clearance sistemik (CL syst) dan izin lisan (CL atau) untuk tinggi dan
ekstraksi-rasio rendah obat yang secara eksklusif dieliminasi oleh mekanisme hati
(metabolisme, empedu ekskresi) dan bahwa, setelah pemberian oral, benar-benar
diserap dari saluran pencernaan ke dalam sel epitel usus
EH CL syst CL atau
E H < 0,3 ~ Fu × CL int fu × CL int
fu CL int
0,3 <E H < 0,7 CL H ¼ Q H fu × CL int
Q H þ fu CL int
E H> 0,7 ~ QH fu × CL int
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161
farmakokinetik dan efikasi klinis dan keamanan obat ini, izin terikat harus
ditentukan.
Pengaruh disfungsi hati pada proses farmakokinetik
ð4Þ
Penyerapan
disfungsi gastrointestinal telah dijelaskan pada pasien dengan penyakit
hati dan dapat berkontribusi pada komplikasi sirosis [ 12 ]. Meskipun studi
dengan bahan uji secara oral, seperti gula, menunjukkan permeabilitas
usus meningkat, konsekuensi untuk penyerapan usus molekul obat yang
tidak jelas [ 13 ]. Pengaruh penyakit hati kronis pada bioavailabilitas obat
oral, bagaimanapun, terutama hasil dari berkurangnya metabolisme
hepatik presystemic.
Sebagai konsekuensi dari posisi unik dari hati pada sistem peredaran
ð5Þ darah, semua obat diserap dari saluran pencernaan (dengan pengecualian
dari mulut dan bagian bawah dari rektum) terkena enzim metabolisme dan
empedu ekskretoris sistem transportasi dari hati sebelum mencapai
sirkulasi sistemik. Obat dengan menengah untuk rasio ekstraksi hati yang
tinggi akan menjalani eliminasi presystemic penting atau ' Efek
pertama-pass '[ 1 .
14 . 15 ]. Fraksi dosis oral diserap yang lolos pertama-pass izin hati, F H, dapat
dijelaskan oleh persamaan berikut [ 16 ]:
ð Þ
F H ¼ 1 f H E H ¼ Q H þ fu CL int 1 f H ð6Þ
Q H þ fu CL int
dimana f H adalah sebagian kecil dari aliran darah mesenterika melewati
liver berfungsi. Sirosis dapat menyebabkan pirau porto-sistemik
(pengurangan f H) dan penurunan aktivitas sejumlah enzim
aliran-terbatas secara oral [ 14 ]. Bioavailabilitas oral sejumlah obat dengan
menengah untuk rasio ekstraksi hati yang tinggi memang telah terbukti
meningkat secara signifikan pada pasien dengan sirosis hati (Tabel 2 ).
Misalnya, bioavailabilitas obat penenang / hipnotik agen clormethiazole
meningkat lebih dari 10fold pada pasien dengan sirosis [ 17 ]. Peningkatan
bioavailabilitas dalam kombinasi dengan izin sistemik mengurangi obat
aliran terbatas pada pasien dengan sirosis dapat menyebabkan
peningkatan substansial dalam AUC, yang memerlukan pengurangan
penting dalam dosis yang diberikan. Misalnya, terapi carvedilol harus
dimulai pada pasien sirosis pada sekitar seperlima dari normal dosis [ 18 ].
Transjugular intrahepatik porto-sistemik shunt (TIPS) adalah sisi ke sisi,
nonselektif shunt porto-sistemik yang sering digunakan pada pasien sirosis
untuk mengelola
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161 1151

Meja 2 bioavailabilitas oral substansial meningkat pada sirosis untuk obat dengan moderat peningkatan yang signifikan dalam volume mereka distribusi pada pasien
untuk rasio ekstraksi hati yang tinggi
dengan asites mungkin memerlukan pemuatan dosis yang lebih besar.
Obat Normal Sirosis kali lipat Referensi Sebagai contoh, Volume distribusi dari β- laktam cefodizime antibakteri
terbukti menjadi tiga kali lebih besar pada pasien dengan sirosis
dibandingkan dengan individu yang sehat [ 32 ]. penyakit hati kronis, seperti
carvedilol 0.19 0,83 4.4 [ 18 ]
sirosis, lebih mungkin untuk dihubungkan dengan mengikat obat diubah
Chlormethiazole 0.10 1.16 11.6 [ 17 ]
dari kondisi akut seperti virus hepatitis [ 31 ].
labetalol 0.33 0,63 1,9 [ 19 ]
meperidine 0,48 0,87 1.8 [ 20 ]
metoprolol 0,50 0.84 1,7 [ 21 ]
midazolam 0,38 0,76 2.0 [ 22 ] Fraksi terikat dalam darah / plasma juga merupakan penentu penting
Morfin 0,47 1.01 2.1 [ 23 ] clearance oral obat darah-flowlimited, dan clearance lisan dan sistemik obat
nifedipine 0,51 0,91 1.8 [ 24 ] kapasitas terbatas (Tabel 1 ). Untuk benar menafsirkan efek penyakit hati
nisoldipin 0,04 0,15 3.8 [ 25 ]
pada plasma atau darah clearance obat kapasitas terbatas menunjukkan
pentazocine 0,18 0.68 3.8 [ 20 ]
protein darah tinggi / plasma mengikat, salah satu harus mengambil
propranolol 0,36 0.60 1,7 [ 26 ]
perubahan dalam fu ke rekening [ 30 ]. Kegagalan untuk melakukannya telah
verapamil 0.10 0,16 1,6 [ 27 ]
menyebabkan pada banyak kesempatan untuk salah tafsir dari data
eksperimen.
komplikasi dari hipertensi portal seperti perdarahan varises, ascites, dan
hydrothorax hati. Chalasani et al. menunjukkan bahwa bioavailabilitas oral Pentingnya protein plasma penentuan mengikat dalam evaluasi efek
midazolam meningkat secara bermakna pada pasien sirosis dengan TIPS dari penyakit hati kronis pada farmakokinetik obat jelas digambarkan
(0,76 ± dengan menggunakan naproxen, senyawa kapasitas terbatas dengan
0,20) dibandingkan dengan kedua kontrol sirosis (0,27 ± 0,14) dan relawan mengikat plasma tinggi, sebagai contoh. Williams et al. mempelajari
yang sehat (0,30 ± 0,10) [ 28 ]. Berikut pemberian oral, midazolam tunduk pengaruh sirosis alkoholik pada farmakokinetik oral naproxen berikut dosis
presystemic metabolisme CYP3A oleh kedua jaringan usus dan hati. tunggal dan beberapa dosis administrasi [ 33 ]. protein plasma mengikat
Namun, pertama-pass metabolisme usus adalah penentu utama naproxen menurun pada sirosis alkoholik menghasilkan fraksi plasma
bioavailabilitas oral midazolam [ 29 ]. Hilangnya ditandai dalam metabolisme terikat 2 sampai 4 kali lebih tinggi pada pasien ini dibandingkan dengan
lintas pertama dari midazolam pada pasien sirosis dengan TIPS adalah subyek sehat. Jika hanya clearance plasma berdasarkan total (yaitu, terikat
hasil dari aktivitas CYP3A usus berkurang. Akibatnya, pasien sirosis ditambah terikat) konsentrasi obat (CL / F dalam kasus ini) dianggap, tidak
dengan TIPS dan pirau porto-sistemik lain mungkin sangat rentan terhadap ada perbedaan yang signifikan jelas antara subjek kontrol dan pasien
efek berlebihan substrat CYP3A jika dosisnya tidak substansial berkurang. sirosis. Orang mungkin karena keliru menyimpulkan bahwa sirosis
alkoholik tidak mempengaruhi metabolisme naproxen. CL / F,
bagaimanapun, adalah terkait dengan CL u / F dan fu dengan persamaan
sebagai berikut:

protein plasma mengikat dan distribusi

Karena hanya obat yang tidak terikat mampu memasuki dan meninggalkan
kompartemen jaringan, distribusi obat dalam tubuh tergantung pada yang
reversibel mengikat sel-sel darah, protein plasma, dan makromolekul jaringan
[ 30 ]. Banyak obat yang sangat terikat dengan albumin atau α 1- asam
glikoprotein memiliki fu secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan
penyakit hati kronis [ 30 . 31 ]. Mekanisme penurunan pengikatan obat-obatan
tertentu untuk protein plasma meliputi (1) mengurangi albumin dan α 1- sintesis
glikoprotein asam yang menyebabkan rendahnya tingkat protein yang
mengikat penting ini dalam plasma pasien dengan penyakit hati kronis, (2)
akumulasi senyawa endogen, seperti bilirubin, menghambat plasma protein
yang mengikat obat-obatan tertentu, dan (3) kemungkinan perubahan
kualitatif dalam albumin dan α 1- asam glikoprotein [ 30 ]. Sebagai hasil dari yang
lebih rendah plasma mengikat, volume distribusi obat-obatan tertentu
mungkin lebih besar pada pasien ini. Selain itu, obat yang larut dalam air
akan memiliki
CL = F ¼ CL u = F ð7Þ
fu
Penurunan kapasitas metabolisme hati, yang tercermin dari CL u / F,
dikaburkan oleh peningkatan simultan dalam fraksi obat yang tidak terikat
jika jumlah izin plasma adalah satu-satunya parameter yang digunakan
untuk menilai fungsi metabolisme hati. The ditandai reduksi (-60%) di CL u / F
dari naproxen pada pasien dengan sirosis alkoholik, bagaimanapun,
menunjukkan bahwa metabolisme obat ini secara signifikan terganggu pada
pasien ini. Dalam studi yang sama, peningkatan kecil dalam volume
distribusi naproxen ditemukan di hadapan sirosis alkoholik. Naproxen
adalah obat dengan volume distribusi sangat kecil sekitar 0,15 L / kg. Untuk
obat dengan volume distribusi kecil seperti, perubahan penting dalam
protein plasma mengikat hanya akan berhubungan dengan perubahan
relatif tidak penting di Vd [ 34 ].
1152
Karena izin lisan dari semua obat, yaitu, orang-orang dengan
aliran-terbatas dan serta mereka dengan penghapusan kapasitas terbatas,
dan clearance sistemik obat kapasitas terbatas dipengaruhi oleh
perubahan fu, klasifikasi ke dalam mengikat-sensitif (fu <0,1) dan
mengikat-sensitif obat (fu> 0,1) berguna [ 35 ]. Sementara kategorisasi obat
berdasarkan rasio ekstraksi hati dan fraksi terikat dalam darah / plasma
akan membantu ketika menggambarkan efek potensi penyakit hati pada
farmakokinetik obat, sifat variabel penyakit hati, mungkin kontribusi
ekstrahepatik metabolisme, dan farmakodinamik obat diubah, membuat
prediksi dari klasifikasi tersebut untuk obat dan pasien situasi individu
sangat renggang. Pemahaman tentang prinsip-prinsip farmakokinetik
mendasar yang berkaitan dengan izin obat hati, bagaimanapun, akan
membantu untuk benar menafsirkan hasil pengamatan farmakokinetik
pada pasien dengan penyakit hati dan memahami pedoman umum
mengenai penyesuaian dosis pada pasien ini.
penyisihan
Metabolisme
Hati adalah organ utama yang terlibat dalam metabolisme obat. Clearance
intrinsik hati (CL int) merupakan kemampuan hati untuk membersihkan obat
yang tidak terikat dari darah ketika tidak ada keterbatasan aliran. CL int tergantung
pada aktivitas enzim metabolik dan aktivitas transporter sinusoidal dan
canalicular (Gambar. 1 ) [ 7 . 36 ]. Pentingnya protein transportasi hati dalam
disposisi obat hepatobiliary telah diakui baru-baru ini. Banyak aspek bidang
ini berkembang dan dampak pada farmakoterapi tetap harus dijelaskan.
Telah lama menyadari bahwa penyakit hati kronis pada umumnya dikaitkan
dengan gangguan metabolisme sejumlah obat. Memang, pada penyakit
hati kronis, penurunan massa sel hati absolut atau penurunan aktivitas
enzim karena perubahan dalam fungsi hidup sel dapat menyebabkan
metabolisme obat gangguan [ 4 . 5 ]. Selain itu, sebagai akibat dari
capillarization sinusoidal, penyerapan obat-obatan tertentu dan oksigen di
seluruh endotelium capillarized mungkin terganggu, yang dapat
berkontribusi untuk mengurangi metabolisme obat hati pada penyakit hati
kronis [ 4 . 5 . 37 ]. The mikrosomal sistem mixedfunction oksidase, yang
terletak di retikulum endoplasma halus hepatosit, bertanggung jawab untuk
tahap I oksidatif metabolisme. Sistem ini terdiri dari dua enzim: sitokrom
P450 (CYP450) dan NADPH-dependent sitokrom P450 reduktase. Enzim
ini memerlukan dua komponen tambahan untuk fungsi: nikotinamida
adenin dinukleotida fosfat (NADPH) dan molekul oksigen. Akibatnya, enzim
CYP450 pada umumnya lebih sensitif dibandingkan enzim fase II konjugasi
karena kurangnya oksigen yang dihasilkan dari shunting, capillarization
sinusoidal, dan mengurangi hati perfusi [ 5 . 37 ].
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161
Studi menilai kandungan protein atau aktivitas enzim obat-metabolisme
penting dalam hati dari pasien sirosis telah menunjukkan bahwa, secara
umum, aktivitas enzim dan protein berkurang dengan meningkatnya
keparahan penyakit [misalnya, 38 - 42 ]. Namun, penelitian ini juga
tampaknya menunjukkan peraturan selektif dari berbagai enzim
drugmetabolizing pada pasien dengan penyakit hati kronis. Memang,
penyakit hati kronis yang berhubungan dengan pengurangan variabel dan
seragam dalam kegiatan CYP450 yang tidak berkorelasi dengan
berkurangnya aliran darah hati. Misalnya, dalam kelompok yang sama dari
pasien dengan ringan sampai sedang penyakit hati kronis, clearance oral
Smephenytoin berkurang secara signifikan (20% dari nilai kontrol)
sedangkan izin lisan debrisoquine tidak terpengaruh [ 43 . 44 ]. Di antara
metabolisme yang luas (semua subyek penelitian adalah metabolisme
ekstensif), Smephenytoin hampir secara eksklusif dimetabolisme oleh
CYP2C19 dan debrisoquine adalah probe untuk kegiatan CYP2D6.
Demikian pula, Frye et al. menggunakan pendekatan koktail divalidasi
untuk mempelajari pengaruh dari penyakit hati pada beberapa enzim
CYP450 [ 45 ]. Campuran kafein, mephenytoin, debrisoquine, dan
chlorzoxazone itu oral untuk mengukur aktivitas in vivo dari CYP1A2,
CYP2C19, CYP2D6, dan CYP2E1, masing-masing, pada subyek sehat
dan pasien dengan etiologi yang berbeda dan tingkat keparahan penyakit
hati. Hasil menegaskan bahwa aktivitas enzim CYP450 adalah diferensial
dipengaruhi oleh adanya penyakit hati.
Para penulis mengusulkan bahwa “ Model progresif berurutan disfungsi
hati ” dapat menyediakan sarana untuk mengkarakterisasi fungsi hati
kuantitatif (Gambar. 2 ). Menurut model ini, jika pasien dievaluasi pada
tahap awal penyakit hati, maka clearance obat dimetabolisme oleh
CYP2C19 dapat diharapkan akan berkurang, sedangkan jarak dari obat
dimetabolisme oleh CYP1A2, CYP2D6, dan CYP2E1 akan menunjukkan
normal atau nilai-nilai mendekati normal. Di ujung lain dari spektrum klinis
fungsi hati, pasien dengan penyakit hati stadium akhir dekompensasi akan
mengurangi izin oleh CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, dan CYP2E1. Pada
tingkat menengah keparahan penyakit hati, kelonggaran obat akan lebih
atau kurang dikurangi sesuai dengan isoform CYP450 tertentu yang terlibat
dalam penghapusan mereka. Karena itu, efek dari penurunan fungsi hati
pada clearance obat tertentu dapat diantisipasi dari mengetahui enzim
obat-metabolisme individu yang terlibat dalam metabolisme obat dalam
keadaan normal dan sensitivitas enzim untuk proses penyakit. Meskipun
hasil beberapa penelitian jelas menunjukkan peraturan selektif aktivitas
untuk enzim CYP yang berbeda di hadapan penyakit hati kronis,
mekanisme yang bertanggung jawab untuk efek diferensial ini tetap tidak
diketahui.
CYP3A adalah yang paling melimpah CYP450 subfamili. Hal ini memainkan
peran utama dalam metabolisme obat manusia mengkatalisis biotransformasi
lebih dari 50% dari obat yang biasa

Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161
American Society for Clinical Pharmacology dan Terapi dari Frye et al. [ 45 ]) Eur J
dekompensasi hati menderita sindrom hepato-ginjal. (Dicetak ulang dengan izin dari
sangat sensitif terhadap kehadiran penyakit hati. Secara umum, pasien dengan
dan pada tingkat lebih rendah CYP2D6), sedangkan yang lain (misalnya, CYP2C19)
menunjukkan pelestarian relatif sebagai fungsi hati memburuk (misalnya, CYP2E1
umum fungsi hati menurun. Namun, beberapa aktivitas enzim CYP450 isoform
0
melalui isoform CYP450 individu dalam hati. aktivitas enzim CYP450 di penurunan
NORMAL HF Fungsi hati menurun ⇒ ⇒
normal ( HF normal), menurun untuk zat dihilangkan terutama oleh metabolisme
Gambar. 2 Model progresif berurutan disfungsi hati. Itu
ordinat menunjukkan bagaimana izin plasma, mulai dari 100% ketika fungsi hati
bekas. Sementara CYP3A4 biasanya paling melimpah CYP450 isoform dalam
hati manusia, CYP3A5 dinyatakan dalam hanya sebagian kecil dari bule dan
mungkin merupakan 17 - 50% dari enzim CYP3A pada mereka yang
mengungkapkannya [ 46 . 47 ]. CYP3A4 dan CYP3A5 memiliki sebagian besar
tumpang tindih spesifisitas substrat. Di antara pasien dengan sirosis, beberapa
penelitian farmakokinetik telah menunjukkan penurunan clearance obat
dimetabolisme oleh CYP3A4 / 3A5 seperti midazolam, nifedipine dan
everolimus [ 22 . 24 . 28 . 48 ].
Reaksi konjugasi seperti glucuronidation sering dianggap terpengaruh
pada tingkat lebih rendah oleh sirosis hati dari reaksi CYP450-dimediasi [ 42
. 49 . 50 ]. Ide ini terutama didasarkan pada hasil penelitian farmakokinetik
awal dengan benzodiazepin, yang menunjukkan bahwa clearance
oxazepam, lorazepam, dan temazepam, yang terutama dieliminasi oleh
glucuronidation, tidak berkurang pada pasien dengan sirosis hati,
sedangkan clearance diazepam dan midazolam, baik fase menjalani reaksi
I, menurun [ 22 . 28 . 49 . 51 - 54 ]. Mekanisme yang terlibat dalam sparing dari empedu batu duktus, sclerosing cholangitis, atau kanker dari pohon bilier
glucuronidation pada sirosis belum dijelaskan, tetapi beberapa teori telah
diajukan. Salah satu teori ini menunjukkan bahwa ada aktivasi laten
UDP-glusuronosiltransferase (UGT) enzim selama liver injury [ 49 ].
Pemeriksaan hati manusia sirosis mengungkapkan up-regulasi aktivitas
UGT di sisa hepatosit layak [ 55 ]. Penjelasan lain yang mungkin untuk
hemat relatif glucuronidation pada penyakit hati dapat ditingkatkan
metabolisme ekstrahepatik dalam kasus sirosis. glucuronidation
ekstrahepatik tampaknya contrib-
1153
ute substansial untuk clearance keseluruhan, misalnya, morfin dan dapat
ditingkatkan pada pasien dengan disfungsi hati [ 49 . 56 ]. Namun, meskipun
hasil yang konsisten dari banyak penelitian awal, sekarang ada bukti
eksperimental yang glucuronidation mungkin tidak luput pada sirosis ke
tingkat yang sama sebagai awalnya diprediksi. Beberapa studi terbaru
menunjukkan gangguan glucuronidation obat-obatan seperti morfin,
diflunisal, lormetazepam, oxazepam, lamotrigin, AZT, dan mycophenolate
mofetil pada pasien dengan maju sirosis [ 23 . 57 - 63 ]. Tampaknya sebagian
besar penelitian yang menemukan pelestarian glucuronidation obat telah
digunakan pasien dengan hanya ringan sampai sedang penyakit hati [ 49 ].
Ada kemungkinan bahwa penyakit hati memiliki efek yang berbeda
pada berbagai isoform UGT, seperti yang ditunjukkan untuk enzim
CYP450, dan bahwa beberapa enzim UGT mungkin lebih tahan terhadap
hati cedera [ 64 ]. Congiu et al. meneliti tingkat mRNA berbagai isoform UGT
dalam sampel hati pasien dengan derajat yang berbeda dari fibrosis [ 65 ].
Namun, hasil tidak menunjukkan penurunan mRNA total UGT atau isoform
UGT individu. Data itu menunjukkan, bagaimanapun, bahwa ada potensi
untuk glucuronidation obat menurun dalam hati pasien dengan kondisi
peradangan aktif dan beberapa fibrosis hati, tetapi glucuronidation dapat
pulih setelah peradangan mereda. Jelas penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk lebih memahami dampak dari penyakit hati pada glucuronidation
obat.
Untuk beberapa obat apresiasi penuh dari faktor yang mempengaruhi
clearance hepatik obat membutuhkan pengetahuan tentang dampak dari
kedua transporter serapan dan transporter empedu dan interaksi mereka
dengan enzim obat-metabolisme. Saat ini, kemampuan untuk
menerjemahkan, secara praktis, jumlah meningkat pesat dari informasi
tentang transportasi in vitro obat dalam sistem sel untuk model seluruh
organ dibatasi oleh pengetahuan yang tidak lengkap kami kelimpahan
transporter khusus di hati manusia dan yang terkait variabilitas [ 66 . 67 ].
ekskresi empedu
atau pankreas dapat menghambat aliran empedu dan menghasilkan
kolestasis ekstrahepatik. kolestasis intrahepatik akibat kekacauan
fungsional dari sistem empedu sekretori hepatocanalicular dapat
disebabkan oleh obat-obatan tertentu seperti eritromisin, fenotiazin, dan
steroid anabolik [ 68 ]. pembentukan dikurangi atau sekresi empedu ke
duodenum akan menyebabkan clearance menurun zat, baik endogen dan
eksogen, yang dieliminasi oleh ekskresi empedu. Karena kesulitan teknis
dalam koleksi beberapa sampel empedu dan pengukuran yang tepat dari
aliran empedu, informasi rinci tentang kontribusi ekskresi bilier untuk
penghapusan keseluruhan kebanyakan obat di
1154
manusia langka. Studi pada pasien yang menjalani operasi untuk obstruksi
saluran empedu jelas telah menunjukkan bahwa ekskresi empedu
antibiotik, seperti ampisilin, piperasilin, sefalosporin tertentu, klindamisin,
dan ciprofloxacin, adalah nyata terganggu pada pasien dengan saluran
empedu terhambat [ 69 - 74 ]. Obat-obatan dan metabolit obat yang biasanya
diekskresikan ke tingkat yang signifikan melalui empedu oleh karena itu
dapat menumpuk pada pasien dengan obstruksi saluran empedu. Selain
itu, obstruksi bilier dapat menyebabkan kerusakan hepatoseluler dengan
gangguan clearance obat metabolik. Memang, aktivitas beberapa CYPs,
misalnya CYP2C dan CYP2E1, telah terbukti terganggu di hati dihapus
pada transplantasi dari pasien dengan stadium akhir sirosis dengan dan
tanpa kolestasis, sedangkan protein CYP3A berkurang secara signifikan
hanya dalam hati sirosis tanpa kolestasis [ 38 ]. Akibatnya, obat yang sangat
tergantung signifikan pada metabolisme hati untuk eliminasi mungkin
memerlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan kolestasis.
Mengurangi ekspresi transporter dapat berkontribusi untuk gangguan
fungsi hati ekskretoris pada pasien dengan penyakit hati kolestasis [ 75 . 76 ].
Namun, penelitian eksperimental terbaru menunjukkan, bahwa, terutama
dengan kolestasis berkepanjangan, pemeliharaan atau bahkan
sampai-regulasi pompa penghabisan hepatoseluler mungkin mencerminkan
mekanisme adaptif dan kompensasi membatasi akumulasi hepatoselular
konstituen empedu berpotensi beracun [ 77 ]. Bagaimana potensi perubahan
dengan penyakit hati kronis transporter serapan hati dan pompa
penghabisan dapat mempengaruhi eliminasi hati dari zat obat masih harus
ditentukan.
ekskresi ginjal
penyakit hati lanjut umumnya rumit oleh gangguan fungsi ginjal. Sindrom
hepatorenal dapat didefinisikan sebagai gagal ginjal progresif dapat
dijelaskan terjadi pada pasien dengan penyakit hati kronis dengan tidak
adanya klinis, laboratorium, atau bukti anatomi penyebab lain dari gagal
ginjal. ekskresi ginjal berkurang telah dilaporkan untuk sejumlah obat
terutama diekskresikan dalam bentuk tidak berubah oleh ginjal seperti
furosemide dan bumetanide diuretik, H 2- reseptor antagonis cimetidine dan
ranitidine, dan levetiracetam antiepilepsi, pada pasien dengan sirosis lanjut
disertai dengan gangguan fungsi ginjal [ 78 - 82 ]. Karena berkurangnya
massa otot dan gangguan metabolisme kreatin untuk kreatinin dalam
jumlah penderita penyakit hati yang berat, estimasi dari kreatinin
berdasarkan pengukuran kreatinin serum (misalnya, Cockroft-Gault
metode) pada pasien ini sering tidak akurat [ 83 ]. Bahkan diukur kreatinin
telah terbukti melebih-lebihkan laju filtrasi glomerulus benar dengan faktor
dua [ 84 . 85 ]. Dalam kelompok pasien dengan sirosis, Granneman et al. [ 86 ] berbagai β- antagonis adrenoreseptor seperti propranolol [ 88 ] Atau
Menunjukkan rata-rata 54%
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161
penurunan klirens ginjal temafloxacin, sedangkan penurunan rata-rata
diukur kreatinin hanya 17%. kreatinin diukur tampaknya tidak akurat karena
peningkatan sekresi tubular pecahan kreatinin pada pasien dengan sirosis
sebagai laju filtrasi glomerulus memburuk [ 87 ]. Tingkat C cystatin, penanda
endogen lain untuk fungsi ginjal, mungkin mencerminkan filtrasi glomerulus
lebih akurat pada pasien sirosis [ 83 ]. Dalam kasus apapun, pada pasien
dengan penyakit hati kronis canggih, modifikasi dosis tidak hanya
diperlukan untuk obat terutama dibersihkan oleh hati tetapi juga dapat
diindikasikan untuk obat renally dibersihkan.
farmakodinamik diubah pada penyakit hati
Sebelum mempertimbangkan efek sirosis pada perubahan
farmakodinamik, harus ditekankan bahwa dalam banyak penelitian
perubahan tersebut telah diselidiki tanpa mempertimbangkan potensi
kontribusi perubahan dalam parameter farmakokinetik obat. Secara
khusus, beberapa penelitian telah melaporkan perubahan farmakodinamik
tanpa memperhitungkan perubahan akun protein plasma mengikat obat,
yang merupakan fitur umum pada sirosis. Diubah protein plasma mengikat
dapat menyebabkan perubahan besar dalam konsentrasi plasma obat
yang tidak terikat dan kemudian mengubah farmakodinamik obat ini [ 30 ].
Pasien dengan sirosis, bagaimanapun, mungkin menampilkan respon
terapi diubah terkait dengan perubahan perilaku farmakokinetik obat.
Secara teoritis, farmakodinamik diubah dapat mengakibatkan dari
perubahan reseptor obat mengikat, dalam afinitas obat untuk reseptor,
atau dalam aktivitas intrinsik dari reseptor.
Perubahan yang paling penting dalam farmakodinamik diamati pada
sirosis yang terkait dengan β- antagonis adrenoreseptor, diuretik, analgesik
opioid, anxiolytics, dan obat penenang. Sebuah efek terapi penurunan
diamati dengan β- antagonis adrenoreseptor dan diuretik sedangkan efek
sebaliknya ditemukan dengan analgesik, anxiolytics, dan obat penenang.
Secara teoritis, efek terapi penurunan dapat diamati dengan semua β- antagonis
adrenoreseptor karena ada korelasi yang erat antara tingkat insufisiensi
hati dan penurunan sensitivitas terhadap efek chronotropic dari
isoproterenol [ 88 . 89 ]. Selain itu, dalam kasus sirosis lanjut, pengurangan β-
density adrenoreseptor telah ditemukan dalam sel mononuklear [ 90 ]. Hal
demikian menggoda untuk berspekulasi bahwa β- adrenoreseptor bisa
kurang sensitif pada sirosis, dan fenomena ini telah dibuktikan dengan
metipranolol [ 91 ].
Sehubungan dengan diuretik, efek farmakodinamik penurunan telah
diamati dengan furosemid [ 92 . 93 ],
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161
triamterene [ 94 . 95 ], Torasemide [ 96 . 97 ], Dan bumetamide [ 98 ].
Dibandingkan dengan individu yang sehat, konsentrasi tubular yang lebih
tinggi dari diuretik yang dibutuhkan pada pasien sirosis mengekskresikan
jumlah yang diberikan natrium. Namun, karena izin hati berkurang pada
sirosis konsentrasi yang lebih tinggi dari diuretik dapat mencapai ginjal,
dengan demikian mengimbangi perubahan farmakodinamik kecuali di
sirosis dengan asites diuretik-tahan. Pada pasien ini, efek farmakodinamik
yang berkurang bisa disebabkan penurunan baik jumlah nefron dan respon
maksimum per nefron seperti yang disarankan oleh Villeneuve et al. [ 93 ].
Berlawanan dengan β- antagonis adrenoreseptor dan diuretik, efek
terapi ditingkatkan diamati pada sirosis dengan analgesik opioid,
anxiolytics, dan obat penenang. Untuk obat-obatan ini, telah menunjukkan
bahwa, pada konsentrasi obat dalam plasma yang sama, efek serebral
meningkat diamati di sirosis dibandingkan dengan subyek sehat [ 99 - 101 ].
Selain itu, encephalopathy dapat diendapkan saat
“ terapeutik ” dosis obat ini diberikan pada pasien dengan sirosis. Berbagai
hipotesis seperti perubahan dalam darah-otak-penghalang permeabilitas
dan peningkatan tonus GABA-ergik atau peningkatan jumlah reseptor
GABA telah diusulkan untuk menjelaskan sensitivitas meningkat dari
sirosis obat yang bekerja sentral tertentu. Akumulasi ligan reseptor
endogen GABAA non-benzodiazepine telah disarankan untuk menjelaskan
gagasan peningkatan tonus GABA-ergik dan akan menjelaskan efek
menguntungkan dari selektif benzodiazepine antagonis flumazenil pada
pasien dengan ensefalopati hepatik [ 102 ].
Pasien dengan sirosis hati lebih sensitif terhadap efek samping ginjal
obat anti-inflammatory drugs (NSAID). NSAID diketahui memicu gagal
ginjal pada pasien dengan sirosis dan ascites [ 103 ]. Meskipun tidak ada
data klinis telah dipublikasikan untuk selektif COX-2 inhibitor, tampaknya
bijaksana untuk menghindari kelas obat ini pada pasien sirosis dengan
ascites sejak COX-2 inhibitor telah terbukti merusak perfusi ginjal
garam-habis, subyek sehat [ 104 ].
penilaian fungsi hati
Anak-Turcotte ' s klasifikasi yang dimodifikasi oleh Pugh telah digunakan
secara luas dalam praktek klinis untuk mengkategorikan pasien sesuai
dengan tingkat keparahan hati gangguan fungsi [ 105 ]. The Pugh modifikasi
dari anak-Turcotte ' s skala awalnya dirancang untuk stratifikasi risiko
operasi shunt portocaval pada pasien sirosis tetapi juga telah terbukti
berkorelasi dengan kelangsungan hidup dan perkembangan komplikasi
sirosis. Anak-Pugh klasifikasi menggabungkan lima variabel untuk menilai
tingkat keparahan penyakit hati: serum bilirubin, albumin serum, waktu
protrombin, kehadiran ensefalopati, dan adanya ascites
1155
(Meja 3 ). keparahan penyakit ini kemudian diklasifikasikan sebagai ringan (kelas
A), sedang (kelas B), atau berat (kelas C) (Tabel 3 ). skema klasifikasi ini
berguna dalam mengikuti individu pasien ' s perjalanan penyakit dan
membandingkan kelompok pasien, dan mungkin menawarkan klinisi
beberapa petunjuk untuk penyesuaian dosis. skema klasifikasi lain, model
untuk penyakit hati stadium akhir (MELD), didasarkan pada konsentrasi
serum bilirubin, kreatinin serum, rasio normalisasi internasional (INR)
waktu protrombin, dan penyebab dari penyakit hati [ 106 ]. Skor MELD
akurat memprediksi kematian 3 bulan antara pasien pada hati-transplantasi
daftar tunggu dan telah diadopsi untuk digunakan untuk mengalokasikan
prioritas pada pasien menunggu transplantasi hati [ 107 ]. Namun, tidak
seperti pada pasien ginjal, di mana perkiraan laju filtrasi glomerulus
(kreatinin, inulin clearance) berkorelasi dengan parameter kinetik eliminasi
obat seperti klirens ginjal, skema klasifikasi ini tidak memiliki kepekaan
terhadap quantitate kemampuan spesifik hati untuk memetabolisme obat
individual .
Selain Child-Pugh dan MELD skema klasifikasi, tes fungsi hati yang
dinamis telah dikembangkan dalam upaya untuk lebih memprediksi
penanganan narkoba individu pada pasien dengan disfungsi hati. Tes ini
bergantung pada pemberian oral atau intravena zat eksogen, yang
sebagian besar, atau lebih baik secara eksklusif, dihilangkan oleh hati. Tes
ini didasarkan pada penentuan hilangnya plasma probe (yaitu, clearance)
atau penampilan metabolit dalam plasma, urin, atau bahkan di udara
kadaluarsa dalam kasus tes napas [ 108 . 109 ]. zat eksogen digunakan
sebagai model substrat untuk mengukur individu ' kemampuan untuk
menghilangkan obat dapat secara luas diklasifikasikan ke dalam model
zat-aliran darah terbatas (rasio ekstraksi tinggi) dan model zat kapasitas
terbatas (rasio ekstraksi rendah).
Sebagaimana diuraikan sebelumnya, penurunan fungsi hati terjadi
pada sirosis tampaknya menjadi hasil dari beberapa faktor, terutama
disfungsi hepatoseluler dan Portal-sistemik shunting. Dari sudut pandang
klinis kedua faktor ini sangat penting ketika memprediksi dosis yang tepat
dari berbagai obat yang akan diberikan kepada pasien sirosis. Itu
tabel 3 klasifikasi Child-Pugh dan penilaian dari tingkat keparahan penyakit hati
Klinis indikator / biokimia 1 poin 2 poin 3 poin
Serum bilirubin (mg / dL) <2 2-3 >3
Serum albumin (g / dL) > 3,5 2.8 - 3,5 <2,8
waktu protrombin (s> control) <4 4-6 >6
Encephalopathy (grade) tak satupun 1 atau 2 3 atau 4
asites Tidak hadir Sedikit Moderat
Poin dijumlahkan, dan skor total diklasifikasikan menurut tingkat keparahan sebagai
berikut: 5 - 6 poin = kelompok A (ringan), 7 - 9 poin = kelompok B (sedang), 10 - 15 poin =
kelompok C (berat)
1156
derajat pirau Portal-sistemik tetap sulit untuk mengevaluasi terutama
karena berbagai masalah teknis dan pengaruh tak terduga fungsi sel hati
berkurang pada ekstraksi senyawa uji ditandai dengan rasio ekstraksi yang
tinggi, seperti hijau indocyanine [ 110 . 111 ], Galaktosa [ 112 ], Dan sorbitol [ 113
]. Ketiga zat memiliki rasio ekstraksi hati tinggi dan karena itu izin mereka
akan aliran darah tergantung. Telah diusulkan bahwa pengukuran simultan
ekstraksi hati dari sorbitol dan hijau indocyanine akan memberikan
perkiraan tingkat sinusoidal dan pembuluh darah shunting [ 114 ]. Namun,
tidak jelas sejauh mana mekanisme hati-uptake, yang dapat secara
signifikan diubah pada penyakit hati kronis, mungkin mempengaruhi
clearance hepatik zat model aliran darah terbatas ini [ 5 ].
“ metabolik ” disfungsi sel hati dapat dinilai dengan menggunakan bahan
uji yang eliminasi metabolisme oleh hati yang minimal dipengaruhi oleh
jumlah aliran darah hati atau pirau Portal-sistemik, seperti antipyrine,
kafein, dan midazolam [ 115 - 117 ]. Pada manusia antipyrine dihilangkan
secara eksklusif oleh biotransformasi dan setidaknya enam isoform
CYP450 hati, yaitu, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, dan
CYP3A4, berkontribusi untuk metabolisme [ 118 ]. izin antipyrine, oleh
karena itu, tergantung pada aktivitas beberapa isoform CYP450 dan
dengan demikian responsif terhadap lingkungan, tuan rumah, dan faktor
genetik dan dengan demikian menunjukkan variabilitas antarindividu tinggi
bahkan pada subyek sehat. Di sisi lain, kafein sebagian besar dihilangkan
dengan metabolisme CYP1A2 dan dapat digunakan untuk mengukur
aktivitas CYP1A2. Rasio paraxanthine (kafein metabolit) ke kafein dalam
plasma secara signifikan berkurang pada pasien dengan gangguan hati
dan berkorelasi linear dengan skor Child-Pugh [ 41 ]. Midazolam hampir
secara eksklusif dihilangkan dengan CYP3A-katalis biotransformasi [ 117 ].
Namun, CYP3A4 adalah CYP450 isoform dominan dalam usus dan
memberi kontribusi besar untuk clearance presystemic substrat CYP3A
berikut pemberian oral mereka. Oleh karena itu, oral substrat
CYP3A-selektif mengukur tidak hanya aktivitas CYP3A hati tetapi juga
aktivitas CYP3A usus. Jika midazolam akan digunakan sebagai penanda in
vivo untuk kegiatan CYP3A hati maka harus diberikan secara intravena [ 117
].
14 BERSAMA 2 tes napas juga telah dikembangkan untuk substrat,
dengan berkurangnya jumlah hepatosit yang berfungsi normal dan
seperti aminopyrine, eritromisin, dan kafein [ 119 ]. Senyawa tes, di mana 12 C-atom
biasanya perfusi, serta dengan pengembangan intrahepatik porto-sistemik
dari kelompok fungsional telah diganti oleh 14 C-atom, mengalami
kerusakan metabolisme yang mengarah ke produksi
14 BERSAMA 2 yang dapat diukur di udara kedaluwarsa. Ketiga zat memiliki
rasio ekstraksi hati yang relatif rendah, dan karena itu metabolisme mereka
dianggap sebagian besar tergantung pada kapasitas metabolisme hati.
Hasil tes napas ini telah terbukti berkorelasi dengan Child-Pugh klasifikasi [ 41 dengan disfungsi hati yang berfungsi sebagai landasan untuk penyesuaian
. 120 ]. Eritromisin digunakan
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161
sebagai probe CYP3A dan setelah pemberian intravena 14 C-eritromisin, tes
napas harus mengukur aktivitas CYP3A hati. Namun, hasil yang diperoleh
dengan menggunakan eritromisin dan midazolam untuk menentukan
aktivitas CYP3A tidak selalu berkorelasi [ 121 . 122 ]. Tidak seperti
midazolam, eritromisin adalah substrat untuk P-glikoprotein (pompa
transmembran penghabisan ditemukan di enterosit dan hepatosit), dan
telah menyarankan bahwa tes eritromisin napas mencerminkan fungsi
P-glikoprotein [ 123 ]. Akibatnya, penting untuk menyadari bahwa clearance
metabolik intrinsik suatu zat oleh hati mungkin hasil dari kegiatan
gabungan dari transporter serapan, pompa penghabisan, dan enzim
metabolisme. Misalnya, tumpang tindih di spesifisitas substrat antara
CYP3A dan Pglycoprotein telah didokumentasikan dengan baik [ 67 . 124 ].
Oleh karena itu, untuk secara akurat mengukur aktivitas CYP3A, sebuah
CYP3A substrat selektif seperti midazolam harus digunakan yang tidak
memiliki afinitas P-glikoprotein.
Pembentukan monoethyl (MEGX) dari lidocaine, zat obat aliran
terbatas (E H ~ 0,7), adalah satu lagi yang sering digunakan hati dinamis tes
fungsi [ 125 ]. Tes ini sederhana dan terdiri dalam mengukur konsentrasi
plasma MEGX biasanya 30 menit setelah pemberian intravena dari lidokain
dosis rendah (1 mg / kg). Itu lama berpikir bahwa biotransformasi lidocaine
untuk MEGX secara eksklusif dikatalisasi oleh CYP3A. Namun, penelitian
yang lebih baru telah jelas menunjukkan bahwa, selain CYP3A, CYP1A2
juga berkontribusi terhadap pembentukan MEGX [ 126 ]. Tes MEGX, oleh
karena itu, tidak eksklusif mengukur aktivitas CYP3A. Tes MEGX juga
telah terbukti berkorelasi dengan Child-Pugh skor [ 82 . 127 ].
Hasil berbagai tes fungsi hati yang dinamis telah dibandingkan dengan
klasifikasi Child-Pugh untuk menilai cadangan fungsional hati dan
perkembangan pasien ' disfungsi hati s. Belum jelas menunjukkan bahwa
penggunaan salah satu dari tes ini lebih baik dari klasifikasi Child-Pugh
untuk tujuan ini. Selain itu, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa,
bila dilakukan dalam kelompok yang sama pasien, korelasi yang signifikan
ditemukan antara tes menggunakan obat-ekstraksi rendah (misalnya,
antipyrine, kafein) dan tes menggunakan obat-ekstraksi tinggi (misalnya ,
hijau indocyanine, galaktosa) [ 128 - 130 ]. Pengamatan ini konsisten dengan
teori hipotesis utuh, yang menyatakan bahwa penyakit hati kronis dikaitkan
shunting [ 44 ].
Tantangannya adalah untuk mengembangkan tes fungsi hati yang
dinamis yang mengukur kapasitas penghapusan sisa hati pada pasien
dosis, dalam analogi tes kreatinin digunakan untuk penyesuaian dosis obat
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161 1157

pada pasien ginjal. Sejauh ini, kegunaan ini tes fungsi hati yang dinamis ing administrasi sistemik (iv, im, sc, dll), clearance plasma dapat
untuk tujuan penyesuaian dosis pada pasien dengan disfungsi hati agak dikurangi jika aliran darah hati menurun.
terbatas, dan dokter lebih mengandalkan skor Child-Pugh, yang mungkin
tidak lebih baik tapi sudah tersedia untuk pasien hati. 2. Obat dengan rendah hati ekstraksi dan plasma tinggi protein yang
mengikat (> 90%): Penebangan oral dan intravena obat-obatan ini
ditentukan oleh kapasitas intrinsik dari mekanisme penghapusan hati
dan fraksi obat yang tidak terikat dalam darah atau plasma. Clearance
intrinsik akan berkurang ke tingkat yang ditentukan oleh status
penyesuaian dosis pada pasien dengan disfungsi hati
fungsional dari hati dan jalur metabolik tertentu (s) yang terlibat dalam
penghapusan obat. Karena fraksi terikat obat dalam darah atau
Kedua Food and Drug Administration (FDA) dan European Medicines
plasma dapat meningkat secara signifikan pada pasien dengan
Agency (EMEA) telah menerbitkan pedoman untuk industri pada evaluasi
penyakit hati kronis, evaluasi farmakokinetik harus didasarkan pada
farmakokinetik produk obat pada pasien dengan kerusakan fungsi hati [ 131 .
konsentrasi darah / plasma terikat, dan penyesuaian dosis mungkin
132 ]. Pedoman ini merekomendasikan bahwa studi farmakokinetik
diperlukan meskipun konsentrasi Total darah / plasma berada dalam
dilakukan selama pengembangan produk obat yang mungkin untuk
normal jarak.
digunakan pada pasien dengan gangguan fungsi hati dan ketika kerusakan
hati mungkin untuk secara signifikan mengubah farmakokinetik zat obat
atau metabolit aktif (s) . Tujuan utama dari penelitian tersebut adalah untuk
mengidentifikasi pasien yang berisiko dan untuk menilai apakah
3. Obat dengan rasio rendah hati ekstraksi dan protein plasma yang
penyesuaian dosis diperlukan untuk pasien dengan kerusakan fungsi hati.
rendah mengikat (<90%): Penebangan oral dan intravena
Pedoman ini merekomendasikan bahwa klasifikasi Child-Pugh digunakan
obat-obatan ini ditentukan oleh kapasitas intrinsik dari mekanisme
untuk mengkategorikan pasien menurut tingkat kerusakan hati. Selain itu,
penghapusan hati dan fraksi obat yang tidak terikat dalam darah atau
mereka mendorong penggunaan penanda eksogen untuk menilai
plasma. Clearance intrinsik akan berkurang ke tingkat yang
kapasitas penghapusan pasien dengan mekanisme yang berbeda.
ditentukan oleh status fungsional dari hati dan jalur metabolik tertentu
(s) yang terlibat dalam penghapusan obat. Fluktuasi fraksi obat yang
tidak terikat dalam darah atau plasma agak kecil dan tidak akan
secara signifikan mempengaruhi pembersihan darah / plasma obat.
Menurut survei terbaru, jumlah obat ditemukan mengandung
penyesuaian dosis mungkin diperlukan dan harus ditujukan untuk
rekomendasi khusus untuk penyesuaian dosis berdasarkan fungsi hati
menjaga jumlah normal (yaitu, terikat ditambah terikat) konsentrasi
sebagaimana ditentukan oleh skor Child-Pugh masih agak terbatas [ 133 ].
plasma.
Selain itu, dalam banyak kasus ketika farmakokinetik produk obat yang
dipelajari selama pengembangan, pasien dengan Child-Pugh klasifikasi C,
yaitu, dengan penyakit hati yang berat, tidak termasuk. Namun, masalah
4. eliminasi obat yang sebagian diekskresikan dalam bentuk tidak berubah
praktis dan etis yang terkait dengan pemberian obat yang diteliti yang tidak
oleh ginjal akan terganggu pada pasien dengan sindrom
memiliki potensi untuk memberikan manfaat untuk pasien dengan
hepato-ginjal. Ini harus diperhitungkan bahwa kreatinin secara
pertimbangan hati-hati penyakit hati yang parah merit. Dalam hal apapun,
signifikan overestimates laju filtrasi glomerulus pada pasien ini.
karakterisasi status fungsi hati akan mendapatkan keuntungan dengan
yang dihitung atas dasar ukuran independen dari metabolisme penanda
diketahui dipengaruhi oleh penyakit hati di samping penilaian klinis oleh
5. Volume distribusi obat hidrofilik dapat ditingkatkan pada pasien dengan
semi-kuantitatif skor Child-Pugh.
penyakit hati kronis yang memiliki edema atau asites. Sebagai
konsekuensinya, pemuatan dosis mungkin harus ditingkatkan pada
pasien ini jika efek yang cepat dan lengkap dari obat diperlukan.
Karena banyak obat hidrofilik dieliminasi terutama dalam bentuk tidak
Bila tidak ada rekomendasi untuk penyesuaian dosis pada pasien
berubah oleh ginjal, fungsi ginjal harus dipertimbangkan.
dengan disfungsi hati berdasarkan skor Child-Pugh mereka yang tersedia,
pertimbangan umum berikut akan membantu. Hal ini diasumsikan bahwa
obat sebagian besar dihilangkan dengan mekanisme hati (metabolisme,
6. hati-hati Ekstrim dianjurkan bila menggunakan obat dengan indeks
ekskresi bilier).
terapeutik yang sempit pada pasien dengan penyakit hati dan ketika
pemberian obat apapun untuk pasien dengan disfungsi hati berat
1. Obat dengan rasio ekstraksi hati relatif tinggi: The bioavailabilitas oral (Child-Pugh kelas C).
obat ini dapat secara drastis meningkat pada pasien dengan penyakit
hati kronis, dan dosis harus dikurangi sesuai. Mengikuti- Kesimpulannya, obat harus diberikan dengan hati-hati pada pasien
dengan insufisiensi hati berat seperti yang terjadi
1158
pada sirosis. Sebelum memberikan obat-obatan yang sebagian besar
dihilangkan oleh mekanisme hati, potensi manfaat terapeutik mereka harus
hati-hati diimbangi dengan resiko mereka untuk reaksi toksik yang serius.
Hal ini terutama berlaku untuk obat dengan indeks terapeutik yang sempit
dan untuk obat penenang, analgesik sentral, dan anxiolytics, yang dapat
memicu terjadinya ensefalopati hati. Jika obat ini dibutuhkan oleh pasien
sirosis, mereka harus dimulai dengan dosis rendah yang selanjutnya dapat
dititrasi untuk mendapatkan efek terapi yang diinginkan.
Sebuah panduan untuk dosis obat pada penyakit hati menggambarkan
efek (kebanyakan) sirosis pada perilaku farmakokinetik lebih dari 100 obat
termasuk rekomendasi untuk penyesuaian dosis telah diterbitkan oleh
Hebert [ 134 ]. Ini merupakan basis informasi yang berharga ketika memilih
obat dan regimen dosis yang tepat untuk pasien dengan penyakit hati.
Selain itu, yang lebih baru artikel review telah dijelaskan efek penyakit hati
terhadap farmakokinetika obat, beberapa di antaranya difokuskan pada
kelas obat tertentu, seperti opioid, obat kardiovaskular, agen antiretroviral,
dan obat-obatan antineoplastik [ 35 . 135 - 142 ]. Untuk penggunaan yang
aman dari obat antineoplastik pada pasien dengan penyakit hati, penulis
artikel review menyimpulkan bahwa tidak cukup data yang tersedia dalam
literatur ilmiah [ 142 ]. Mereka merekomendasikan bahwa
perusahaan-perusahaan farmasi harus menyediakan data farmakokinetik
pada pasien dengan gangguan fungsi hati, terutama untuk obat yang
terutama dieliminasi oleh metabolisme, untuk memungkinkan saran
kuantitatif untuk adaptasi dosis.
Referensi
1. kolam SM, Tozer TN (1984) Pertama-pass eliminasi: konsep dasar dan
konsekuensi klinis. Clin Pharmacokinet 9: 1 - 15
2. Danielson PB (2002) The sitokrom P450 superfamili: biokimia, evolusi dan
metabolisme obat pada manusia. Curr Obat Metab 3: 561 - 597
3. Fisher MB, Paine MF, Strelevitz TJ, WRIGHTON SA (2001) Peran hati dan
ekstrahepatik UDP-glucuronosyltransferases dalam metabolisme obat manusia.
Obat Metab Rev 33: 273 - 297
4. Morgan DJ, McLean AJ (1995) farmakokinetik klinis dan pertimbangan
farmakodinamik pada pasien dengan penyakit hati -
Sebuah pembaharuan. Clin Pharmacokinet 29: 370 - 391
5. Reichen J (1999) Peran endotelium sinusoidal pada fungsi hati. Berita Physiol
Sci 14: 117 - 121
6. Giacomini KM, Sigiyama Y (2006) transporter Membran dan respon obat.
Dalam: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds) Goodman & Gilman ' s dasar
farmakologi terapi, edisi ke-11. McGraw-Hill, New York, pp 41 - 70
7. Chandra P, Brouwer KLR (2004) Kompleksitas transportasi hati: pengetahuan
saat ini dan konsep yang muncul. Pharm Res 21: 719 - 735
8. Le Couteur DG, Fraser R, Hilmer S, Rivory LP, McLean AJ (2005) sinusoid hati
dalam penuaan dan sirosis: efek pada hati disposisi substrat dan
pembersihan narkoba. Clin Pharmacokinet 44: 187 - 200
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161
9. Traumer M, Meier PJ, Boyer JL (1999) peraturan Molekuler dari sistem
transportasi hepatocellular di cholestatsis. J Hepatol 31: 165 - 178
10. Rowland M, Benet LZ, Graham GG (1973) konsep Clearance farmakokinetik. J
Pharmacokinet Biopharm 1: 123 - 136
11. Wilkinson GR (1987) Izin pendekatan dalam farmakologi. Pharmacol Rev 39: 1 -
47
12. Quigley EMM (1996) disfungsi gastrointestinal pada penyakit hati dan
hipertensi portal: interaksi usus-hati ditinjau kembali. Dig Dis Sci 41: 557 - 563
13. Zuckerman MJ, Menzies IS, Ho H, Gregory GG, Casner NA, Derek RS,
Hernandez JA (2004) Penilaian permeabilitas usus dan penyerapan pada
pasien sirosis dengan ascites menggunakan probe gula gabungan. Dig Dis
Sci 49: 621 - 626
14. Blaschke TF, Rubin PC (1979) metabolisme hepatik pertama-pass pada penyakit hati.
Clin Pharmacokinet 4: 423 - 432
15. Tam YK (1993) variasi individu dalam metabolisme lintas pertama. Clin
Pharmacokinet 25: 300 - 328
16. Wilkinson GR (1980) Pengaruh penyakit hati pada farmakokinetik. Dalam:
Evans KAMI, Schentag JJ, Jusko WJ (eds) farmakokinetik Terapan - prinsip-prinsip
pemantauan obat terapeutik. Terapan Therapeutics, San Francisco, pp 19 - 41
17. Pentikäinen PJ, Neuvonen PJ, Jotell KG (1980) Farmakokinetik dari
chlormethiazole pada sukarelawan sehat dan pasien dengan sirosis hati. Eur
J Clin Pharmacol 17: 275 - 284
18. Neugebauer G, Gabor M, Reiff K (1988) Farmakokinetik dan bioavailabilitas
carvedilol pada pasien dengan sirosis hati. Obat 36 (Suppl 6): 148 - 154
19. Homeida M, Jackson L, Roberts CJC (1978) Penurunan metabolisme lintas pertama
dari labetalol pada penyakit hati kronis. Br Med J 2: 1048 - 1050
20. Neal EA, Meffin PJ, Gregory PB, mati kerana TF (1979) Peningkatan bioavailabilitas
dan penurunan clearance analgesik pada pasien dengan sirosis. gastroenterologi
77:96 - 102
21. Regårdh CG, Jordö L, Lundborg P, Olsson R, Ronn O (1981) Farmakokinetik
dari metoprolol pada pasien dengan sirosis hati. Clin Pharmacokinet 6: 375 - 388
22. Pentikäinen PJ, Välisalmi L, Himberg JL, Crevoisier C (1989) Farmakokinetik
midazolam setelah pemberian intravena dan oral pada pasien dengan
penyakit hati kronis dan pada subyek sehat. J Clin Pharmacol 29: 272 - 277
23. Hasselström J, Eriksson S, Persson A, Rane A, Svensson JO, Sawe J (1990)
The metabolisme dan bioavailabilitas morfin pada pasien dengan sirosis hati
yang berat. Br J Clin Pharmacol 29: 289 - 297
24. Kleinbloesem CH, van Harten J, Wilson JPH, Danhof M, van Brummelen P,
Breimer DD (1986) Nifedipine: kinetika dan efek hemodinamik pada pasien
dengan sirosis hati setelah pemberian intravena dan oral. Clin Pharmacol
Ther 40: 21 - 28
25. van Harten J, van Brummelen P, Wilson JHP, Lodewijks MTM, Breimer DD
(1988) nisoldipin: kinetika dan efek pada tekanan darah dan denyut jantung
pada pasien dengan sirosis hati setelah pemberian intravena dan oral. Eur J
Clin Pharmacol 34: 387 - 394
26. Cabang RA, Kornhauser DM, Shand DG, Wilkinson GR, Kayu ajj (1977)
faktor-faktor penentu Biologi dari propranolol disposisi pada subjek normal dan
pasien dengan sirosis. Br J Clin Pharmacol 4: 630P
27. Somogyi A, Albrecht M, Kliems G, Schafer K, Eichelbaum M (1981)
Farmakokinetik, bioavailabilitas dan respon ECH pada pasien dengan sirosis
hati. Br J Clin Pharmacol 00:51 - 60
28. Chalasani N, Gorski JC, Patel NH, Balai SD, Galinsky RE (2001) hati dan usus
sitokrom P450 aktivitas 3A pada sirosis: efek transjugular shunt portosistemik
intrahepatik. Hepatologi 34: 1103 - 1108
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161
29. Gorski JC, Jones DR, Haehner-Daniels BD, Hamman MA, O ' Mara EM Jr, Balai
SD (1998) Kontribusi CYP3A usus dan hati untuk interaksi antara midazolam
dan klaritromisin. Clin Pharmacol Ther 64: 133 - 143
30. MacKichan JJ (2006) Pengaruh protein mengikat dan penggunaan terikat
konsentrasi obat (gratis). Dalam: Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans
KAMI (eds) Diterapkan farmakokinetik & farmakodinamik - prinsip-prinsip
pemantauan obat terapeutik. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp 82 -
120
31. Blaschke TF (1977) Protein mengikat dan kinetika obat dalam penyakit hati. Clin
Pharmacokinet 02:32 - 44
32. el Touny M, el Guinaidy M, Abdel Bary M, Osman L, Sabbour MS (1992)
Farmakokinetik dari cefodizime pada pasien dengan sirosis hati dan asites.
Kemoterapi 38: 201 - 205
33. Williams RL, Upton RA, Cello JP, Jones RM, Blitstein M, Kelly
J, Nierenburg D (1984) Naproxen disposisi pada pasien dengan sirosis
alkoholik. Eur J Clin Pharmacol 27: 291 - 296
34. Tozer TN (1986) Konsep dasar farmakokinetik. Dalam: Rowland M, Tucker G
(eds) Farmakokinetik - teori dan praktek. Pergamon Press, Oxford, pp 29 - 51
35. Delco F, Tchambaz L, Schlienger R, Drewe J, Krähenbühl S (2005) penyesuaian Dosis
pada pasien dengan penyakit hati. Obat Saf 28: 529 -
545
36. Liu L, Pang KS (2004) Peran transporter dan enzim dalam pengolahan obat
hati. Obat Metab Disp 33: 1 - 7
37. Morgan DJ, McLean AJ (1991) implikasi terapeutik gangguan difusi oksigen
hati pada penyakit hati kronis. Hepatologi 14: 1280 - 1282
38. George J, Murray M, Byth K et al (1995) perubahan Differential protein
sitokrom P450 di hati dari pasien dengan penyakit hati kronis yang parah.
Hepatologi 21:20 - 128
39. George J, Liddle C, Murray M et al (1995) Peraturan Pre-translasi gen sitokrom
P450 bertanggung jawab untuk perubahan diseasespecific enzim P450
individu antara pasien dengan sirosis. Biochem Pharmacol 49: 873 - 881
40. Furlan V, Demirdjian S, Bourdon O et al (1999) glucuronidation obat oleh
mikrosom hati berasal dari sehat dan sirosis hati manusia. J Pharmacol Exp
Ther 289: 1169 - 1175
41. Villeneuve JP, Pichette V (2004) sitokrom P450 dan hati penyakit. Curr Obat
Metab 5: 273 - 282
42. Elbekai RH, Korashy HM, El-Kadi OS (2000) Pengaruh sirosis hati pada
regulasi dan ekspresi enzim obat metabolising. Curr Obat Metab 5: 157 - 167
43. Adedoyin A, Arns PA, Richards WO, Wilkinson GR, Cabang RA (1998) efek
Selektif penyakit hati pada kegiatan enzim metabolisme tertentu: investigasi
sitokrom P450 2C19 dan 2D6. Clin Pharmacol Ther 64: 8 - 17
44. Cabang RA (1998) Obat pada penyakit hati (surat kepada editor). Clin Pharmacol
Ther 64: 462 - 465
45. Frye RF, Zgheib NK, Matzke GR, Chaves-Gnecco D, Rabinovitz
M, Shaikh OS, Cabang RA Penyakit hati (2006) selektif memodulasi sitokrom
metabolisme P450-dimediasi. Clin Pharmacol Ther 80: 235 - 245
46. ​Daly AK (2006) Signifikansi dari sitokrom P450 isoform 3A kecil. Clin
Pharmacokinet 45:13 - 31
47. Lin YS, Dowling ALS, Quigely SD, Farin FM, Zhang J, Lamba
J, Schuetz EG, Thummel KE (2002) Co-peraturan CYP3A4 dan CYP3A5 dan
kontribusi untuk metabolisme midazolam hati dan usus. Mol Pharmacol 62:
162 - 172
48. Kovarik JM, Sabia HD, Figueiredo J, Zimmermann H, Reynolds
C, Dilzer SC, Lasseter K, Rordorf C (2001) Pengaruh kerusakan hati pada
farmakokinetik everolimus: implikasi untuk penyesuaian dosis. Clin Pharmacol
Ther 70: 425 - 430
49. Hoyumpa AM, Schenker S (1991) Apakah glucuronidation benar-benar diawetkan
pada pasien dengan penyakit hati? Hepatologi 13: 786 - 795
1159
50. Levy M, Caraco Y, Geisslinger G (1998) asetilasi obat pada penyakit hati. Clin
Pharmacokinet 34: 219 - 226
51. Shull HJ, Wilkinson GR, Johnson R et al (1976) disposisi normal oxazepam
pada hepatitis virus akut dan sirosis. Ann Intern Med 84: 420 - 425
52. Kraus JW, Desmond PV, Marshall JP et al (1978) Efek penuaan dan penyakit
hati pada disposisi lorazepam. Clin Pharmacol Ther 24: 411 - 419
53. Ghabrial H, Desmond PV, Watson KJ et al (1986) Efek dari usia dan penyakit
hati kronis pada penghapusan temazepam. Eur J Clin Pharmacol 30:93 - 97
54. Klotz U, Antonin KH, Brügel H, Bieck PR (1977) Disposisi dari diazepam dan
desmethyldiazepam metabolit utama pada pasien dengan penyakit hati. Clin
Pharmacol Ther 21: 430 - 436
55. Debinski HS, Lee CS, Danks JA, Mackenzie PI, Desmond PV (1995) Lokalisasi
5 '- difosfat-glusuronosiltransferase di luka hati manusia. Gastroenterologi 108:
1464 - 1469
56. Mazoit JX, Sandouk P, Scherrmann JM, Roche A (1990) metabolisme
ekstrahepatik morfin terjadi pada manusia. Clin Pharmacol Ther 48: 613 - 618
57. Crotty B, Watson KJ, Desmond PVet al (1989) ekstraksi hepatik morfin
terganggu pada sirosis. Eur J Clin Pharmacol 36: 501 -
506
58. Macdonald JI, Wallace SM, Mahachai V et al (1992) Kedua fenolik dan jalur
glucuronidation asil dari diflunisal terganggu pada pasien dengan sirosis hati.
Eur J Clin Pharmacol 42: 471 - 474
59. Hildebrand M, Hellstern A, Humpel M et al (1990) tingkat plasma dan ekskresi
urin lormetazepam pada pasien dengan sirosis hati dan pada sukarelawan
sehat. Eur J Obat Metab Pharmacokinet 15:19 - 26
60. Sonne J, Anderson PB, Loft S, Dossing M, Andreasen F (1990) glucuronidation
dari oxazepam tidak terhindar pada pasien dengan ensefalopati hepatik.
Hepatologi 11: 951 - 956
61. Marcellin P, de Bony F, Garret C, Altman C, Boige V, Castelnau
C, Laurent-Puig C, Trinchet JC, Rolan P, Chen C, Mamet JP, Bidault R (2001)
Pengaruh sirosis pada farmakokinetik lamotrigin. Br J Clin Pharmacol 51: 410 - 414
62. Taburet AM, Naveau S, Zorza G et al (1990) Farmakokinetik dari AZT pada
pasien dengan sirosis hati. Clin Pharmacol Ther 47: 731 - 739
63. Parker G, Bullingham R, Kamm B et al (1996) Farmakokinetik dari mofetil
mikofenolat oral pada mata pelajaran relawan dengan berbagai tingkat
kerusakan oksidatif hati. J Clin Pharmacol 36: 332 - 344
64. Furlan V, Demirdjian S, Bourdon O, Magdalou J, Taburet AM (1999)
glucuronidation obat oleh mikrosom hati berasal dari sehat dan sirosis hati
manusia. J Pharmacol Exp Ther 289: 1169 - 1175
65. Congiu M, Mashford ML, Slavin JL, Desmond PV (2002) tingkat UDP
glusuronosiltransferase mRNA pada penyakit hati manusia. Obat Metab Disp 30:
129 - 134
66. Zamek-Gliszczynski MJ, Hofmaster KA, Nezasa K, Tallman MN, Brouwer KL
(2006) Integrasi transporter obat hati dan fase II metabolisme enzim:
mekanisme ekskresi hepatik sulfat, glukuronida dan glutathione metabolit. Eur
J Pharm Sci 27: 447 - 486
67. Lam JL, okochi H, Huang Y, Benet LZ (2006) In vitro dan in vivo korelasi efek
transporter hati pada metabolisme eritromisin: mencirikan pentingnya interaksi
transporter-enzim. Obat Metab Disp 34: 1336 - 1344
68. Klaassen CD, Watkins JB III (1984) Mekanisme pembentukan empedu,
serapan hati, dan ekskresi empedu. Pharmacol Rev 36: 1 - 67
69. Mortimer PR, Mackie DB, Haynes S (1969) tingkat Ampisilin dalam empedu manusia di
hadapan penyakit saluran empedu. BrMed J 3:88 - 89
1160
70. Penjualan JEL, Sutcliffe M, O ' Grady F (1972) tingkat Sefaleksin di
empedu manusia di hadapan penyakit saluran empedu. Br Med J 3: 441 - 442
71. Brown RB, Martyak SN, Barza M, Curtis L, Weinstein L (1976) Penetrasi
klindamisin fosfat ke dalam saluran empedu manusia normal. Ann Intern Med
84: 168 - 170
72. Leung JWC, Chan RCY, Cheung SW, Sung JY, Chung SCS, Perancis GL
(1990) Pengaruh obstruksi pada ekskresi empedu dari cefoperazone dan
ceftazidime. J Antimicrob Chemother 25: 399 - 406
73. van Delden OM, van Leeuwen DJ, Jansen PLM, Hoek FJ, Huibregtse K, Tytgat
GNJ (1994) ekskresi bilier dari seftriakson di non-stagnan dan stagnan empedu. J
Antimicrob Chemother 33: 193 - 194
74. van den Hazel SJ, de Vries XH, Speelman P, Dankert J, Tytgat GNJ, Huibregtse
K, van Leeuwen DJ (1996) ekskresi bilier dari ciprofloxacin dan piperacillin di
saluran empedu yang terhambat. Antimicrob Agen Chemother 40: 2658 - 2660
75. Zollner G, fickert P, Zenz R, Fuchsbichler A, STUMPTNER C, Kenner L,
Ferenci P, Stauber RE, Krejs GJ, Denk H, Zatloukal
K, Trauner M (2001) ekspresi transporter Hepatobiliary di biopsi hati perkutan
pasien dengan penyakit hati kolestasis. Hepatologi 33: 633 - 646
76. Kullak-Ublick GA, Baretton GB, Oswald M, Renner EL, Paumgartner G, Beuers
U (2002) Ekspresi heaptocyte canalicular multidrug protein tahan (MRP2) di
primary biliary cirrhosis. Hepatol Res 23:78 - 82
77. Zollner G, fickert P, Silbert D, Fuchsbichler A, Marschall HU, Zatloukal K, Denk
H Tranner M (2003) perubahan Adaptive dalam ekspresi transporter
hepatobiliary di primary biliary cirrhosis. J Hepatol 38: 717 - 727
78. Gonzales G, Aransibia A, Rivas MI, Caro P, Antezana C (1982) Farmakokinetik
dari furosemid pada pasien dengan sirosis hati. Eur J Clin Pharmacol 22: 315 - 320
79. Marantonio LA, Auls WHR, Murdoch WR, Purohit R, Skellern GG, Howes CA
(1983) The farmakokinetik dan farmakodinamik dari bumetanide diuretik pada
penyakit hati dan ginjal. Br J Clin Pharmacol 25: 245 - 252
80. Cello JP, Oie S (1983) disposisi Cimetidine pada pasien dengan Laennec ' s
sirosis selama beberapa terapi dosis. Eur J Clin Pharmacol 25: 223 - 229
81. Smith IL, Ziemniak JA, Bernhard H, ESHELMAN FN, Martin LE, Schentagg JJ
(1984) disposisi Ranitidine dan ketersediaan sistemik pada sirosis hati. Clin
Pharmacol Ther 35: 487 - 494
82. Brockmöller J, Thomsen T, Wittstock M, Coupez R, Lochs H, Akar I (2005)
Farmakokinetik dari levetiracetam pada pasien dengan moderat untuk sirosis
hati yang berat (Child-Pugh kelas A, B, dan C): karakterisasi oleh hati yang
dinamis tes fungsi. Clin Pharmacol Ther 77: 529 - 541
83. Orlando R, Mussap M, Plebani M et al nilai (2002) Diagnostik cystatin plasma
C sebagai penanda filtrasi glomerulus di dekompensasi sirosis hati. Clin
Chem 48: 850 - 858
84. Proulx NL, Akbari A, Garg AX, Rostom A, Jaffey J, Clark HD (2005) Diukur
kreatinin dari koleksi urin waktunya secara substansial overestimates tingkat
filtrasi glomerulus pada pasien dengan sirosis hati: review sistematis dan
meta-analisis individu pasien. Nephrol Dial Transplantasi 20: 1617 - 1622
85. Papadakis MA, Arieff AI (1987) Ketidakpastian evaluasi klinis fungsi ginjal pada
sirosis. Am J Med 82: 945 - 952
86. Granneman GR, Mahr G, Locke C, Nikel P, Kirch W, Fabian
W, Kinzig M, Naber KG, Sörgel F (1992) Farmakokinetik dari temafloxacin pada
pasien dengan gangguan hati. Clin Pharmacokinet 22 (Suppl 1): 24 - 32
87. Caregaro L, Menon F, Angeli P, Amodia P, Merkel C, Bortoluzzi
A, Alberino F, Gatta A (1994) Keterbatasan kadar kreatinin serum dan
kreatinin sebagai penanda filtrasi pada sirosis. Arch Intern Med 154: 201 - 205
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161
88. Caujolle B, Ballet F, Poupon R (1988) Hubungan antara blokade
beta-adrenergik, konsentrasi propranolol, dan fungsi hati pada pasien dengan
sirosis. Scand J Gastroenterol 23: 925 - 930
89. Ramond MJ, Comoy E, Lebrec D (1986) Perubahan dalam sensitivitas
isoprenalin pada pasien dengan sirosis: bukti kelainan aktivitas saraf
simpatik. Br J Clin Pharmacol 21: 191 - 196
90. Gerbes AL, Remien J, Jungst D, Sauerbruch Y, Paumgartner G (1986) Bukti
untuk down-regulasi beta-2-adrenoseptor pada pasien sirosis dengan sirosis
parah. Lancet 1: 1409 - 1411
91. Janku saya, Perlik F, Tkaczykova M, Brodanova M (1992) kinetika Disposisi
dan konsentrasi-efek hubungan metipranolol pada pasien dengan sirosis dan
subyek sehat. Eur J Clin Pharmacol 42: 337 - 340
92. Keller E, Hoppe-Seyler G, Mumm R, Schollmeyer P (1981) Pengaruh sirosis
dan stadium akhir penyakit ginjal hati pada farmakokinetik dan
farmakodinamik furosemide. Eur J Clin Pharmacol 20:27 - 33
93. Villeneuve JP, Verbeeck RK, Wilkinson GR, Cabang RA (1986) kinetika
Furosemide dan dinamika pada sirosis. Clin Pharmacol Ther 40:14 - 20
94. Dao MT, Villeneuve JP (1988) Kinetics dan dinamika triamterene pada kondisi
mapan pada pasien dengan sirosis. Clin Invest Med 11: 6 - 9
95. Villeneuve JP, Rocheleau F, Raymond G (1984) kinetika triamterene dan dinamika
pada sirosis. Clin Pharmacol Ther 35: 831 - 837
96. Schwartz S, Brater DC, Pound D, Hijau PK, Kramer WG, Rudy D (1993)
Bioavailabilitas, farmakokinetik dan farmakodinamik dari torasemide pada
pasien dengan sirosis. Clin Pharmacol Ther 54:90 - 97
97. Gentilini P, La Villa G, Marra F, Carloni V, Melani L, Foschi M, Cotrozzi G,
Quartini M, Chibbaro G, Tommassi AC, Bernareggi
A, Simoni A, Buzzelli G, Laffi G (1996) Farmakokinetik dan farmakodinamik
dari torasemide dan furosemide pada pasien dengan diuretik ascites resisten.
J Hepatol 25: 481 - 490
98. Marcantonio LA, Auld WHR, Murdoch WR, Purohit R, Skellern GG, Howes CA
(1983) The farmakokinetik dan farmakodinamik dari bumetanide diuretik pada
penyakit hati dan ginjal. Br J Clin Pharmacol 15: 245 - 252
99. Bakti G, Fisch HU, Karlaganis G, Minder C, Bircher J (1987) Mekanisme
respon obat penenang berlebihan sirosis ke benzodiazepin: Model
eksperimen dengan triazolam. Hepatologi 7: 629 - 638
100. MacGilchrist AJ, Birnie GG, Masak A, Scobie G, Murray T, Watkinson G,
Brodie MJ (1986) Farmakokinetik dan farmakodinamik midazolam intravena
pada pasien dengan sirosis alkoholik berat. Gut 27: 190 - 195
101. Davis M (2007) Kolestasis dan endogen opioid - hati
penyakit dan farmakokinetik opioid endogen. Clin Pharmacokinet 46: 825 - 850
102. Ahboucha S, Pomier-Layrargues G, Butterworth RF (2004) Peningkatan
konsentrasi otak endogen (non-benzodiazepine) GABA-A ligan reseptor di
ensefalopati hepatik manusia. Metab Otak Dis 19: 241 - 251
103. Gines P, Arrovo V, Rodes J (1992) Farmakoterapi asites terkait dengan sirosis.
Obat 43: 316 - 332
104. Roussat J, Maillard M, Nussberger J et al (1999) efek ginjal dari selektif
siklooksigenase-2 penghambatan dalam mata pelajaran saltdepleted normotensif.
Clin Pharmacol Ther 66:76 - 84
105. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R (1973)
transeksi esofagus untuk perdarahan varises esofagus. Br J Surg 60: 646 - 649
106. Wiesner R, Edwards E, Freeman R et al (2003) Model untuk penyakit stadium
akhir hati (MELD) dan alokasi hati donor. Gasroenterology 124: 91 - 96
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64: 1147 - 1161
107. Cholongitas E, Marelli L, Shusang V et al (2006) Peninjauan sistematis dari
kinerja model untuk penyakit hati stadium akhir (MELD) dalam pengaturan
transplantasi hati. Transpl hati 12: 1049 - 1061
108. Brockmöller J, Akar I (1994) Penilaian fungsi metabolisme hati. Clin
Pharmacokinet 27: 216 - 248
109. Burra P, Masier A (2004) tes Dinamis untuk mempelajari fungsi hati. Eur Rev Med
Pharmacol Sci 08:19 - 21
110. soons PA, De Boer A, Cohen AF, Breimer DD (1991) Penilaian aliran darah
hati pada subyek sehat dengan infus hijau indocyanine. Br J Clin Pharmacol
32: 697 - 704
111. Faybik P, HETZ H (2006) tingkat hilangnya Plasma hijau indocyanine di
disfungsi hati. Transplantasi Proc 38: 801 - 802
112. Keiding S (1987) hepatik clearance dan aliran darah hati. J Hepatol 4: 393 - 398
113. Zeeh J, Lange H, Bosch J, Pohl S, Loesgen H, Eggers R, Navasa
M, Chesta J, Bircher J (1988) Steady-state extrarenal sorbitol izin sebagai
ukuran aliran plasma hati. Gastroeneterology 95: 749 - 759
114. Molino G, Avagnina P, Belforte G, Bircher J (1998) Penilaian sirkulasi hepatik
pada manusia: konsep baru berdasarkan bukti yang berasal dari metode
pembersihan D-sorbitol. J Lab Clin Med 131: 393 - 405
115. Fabre D, Bressolle F, Gomeni R, Bouvet O, Dubois A, Raffanel
C, Gris JC, Galtier M (1993) Identifikasi pasien dengan metabolisme obat hati
gangguan menggunakan prosedur pengambilan sampel yang terbatas untuk
estimasi parameter phenazone (antipyrine) farmakokinetik. Clin Pharmacokinet
24: 333 - 343
116. Renner E, Wietholtz H, Huguenin P, Arnaud MJ, Preisig R (1984) Kafein:
senyawa model untuk mengukur fungsi hati. Hepatologi 04:38 - 46
117. Rogers JF, Rocci ML, Haughey DB, Bertino JS (2003) Evaluasi kesesuaian
midazolam intravena sebagai penanda in vivo untuk kegiatan sitokrom
P4503A hati. Clin Pharmacol Ther 73: 153 - 158
118. Engel G, Hofmann U, Heidemann H, Cosme J, Eichelbaum (1996) Antipyrine
sebagai probe untuk metabolisme oksidatif manusia: identifikasi enzim
sitokrom P50 mengkatalisis 4hydroxyantipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine,
dan pembentukan norantipyrine. Clin Pharmacol Ther 59: 613 - 623
119. Armuzzi A, Candelli M, Zocco MA, Andreoli A, De Lorenzo A, Nista EC, Miele
L, Cremonini F, Cazzato IA, Grieco A, Gasbarrini G, Gasbarrini A (2002)
Ulasan Artikel: pengujian napas untuk penilaian hati manusia . Aliment
Pharmacol Ther 16: 1977 -
1996
120. Villeneuve JP, Infante-Rivard C, Ampelas M, Pomier-Layrargues
G, Huet PM, Marleau D (1986) nilai prognostik dari tes aminopyrine napas
pada pasien sirosis. Hepatologi 6: 928 - 931
121. Kinirons M, O ' Shea D, Kim RB, Groopman JD, Thummel KE,
Kayu AJ, Wilkinson GR (1999) Kegagalan uji napas eritromisin berkorelasi
dengan midazolam izin sebagai probe sitokrom P4503A. Clin Pharmacol Ther
66: 224 - 31
122. Rivory LP, Slaviero KA, Hoskins JM, Clarke SJ (2001) Tes napas eritromisin
untuk prediksi clearance obat. Clin Pharmacokinet 40: 151 - 158
123. Kurnik D, Wood ajj, Wilkinson GR (2006) Tes napas eritromisin mencerminkan
fungsi P-glikoprotein indepently aktivitas 3A sitokrom P450. Clin Pharmacol
Ther 80: 228 - 234
124. Lan LB, Dalton JT, Schuetz EG (2000) MDR1 membatasi metabolisme CYP3A in
vivo. Mol Pharmacol 58: 863 - 869
1161
125. Oellerich M, Armstrong VW (2001) The MEGX uji: alat untuk penilaian real-time
dari fungsi hati. Ther Obat Monit 23:81 - 92
126. Orlando R, Piccoli P, De Martin S, Padrini R, Floreani M, palatini P (2004)
sitokrom P450 1A2 merupakan penentu utama dari metabolisme lidokain in
vivo. Clin Pharmacol Ther 75:80 - 88
127. Huang YS, Lee SD, Deng JF, Xu JC, Lu RH, Lin YF, Wang Yj, Lo KJ (1993)
Mengukur lidocaine metabolit monoethyl sebagai indeks kuantitatif fungsi hati
pada orang dewasa dengan hepatitis kronis dan sirosis. J Hepatol 19: 140 - 147
128. Meyer-Wyss B, Renner E, Luo H, Scholer A (1993) Penilaian fungsi lidocaine
metabolit dibandingkan dengan tes fungsi hati kuantitatif lainnya. J Hepatol
19: 133 - 139
129. Kawasaki S, Immamura H, Bandai Y, Sanjo K, Idezuki Y (1992) bukti langsung
untuk teori hepatosit utuh pada pasien dengan sirosis hati. Gastroenterologi
102: 1351 - 1355
130. Colli A, Buccino G, Cocciolo M, Parravicini R, Scaltrini G (1988) Disposisi dari
obat aliran-terbatas (lidokain) dan kapasitas metabolisme obat terbatas
(teofilin) ​pada sirosis hati. Clin Pharmacol Ther 44: 642 - 649
131. FDA (2003) Bimbingan untuk industri: farmakokinetik pada pasien dengan gangguan
fungsi hati: desain penelitian, analisis data, dan dampak pada dosis dan pelabelan.
http://www.fda.gov/cber/gdlns/ imphep.pdf . Diakses 16 Agustus 2008
132. EMEA (2005) Pedoman evaluasi farmakokinetik produk obat pada pasien
dengan fungsi hati terganggu. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/23390en.
pdf . Diakses 16 Agustus 2008
133. Semprot JW, Willett K, Chase D, Sindelar R, Connelly S (2007) penyesuaian dosis
untuk disfungsi hati berdasarkan skor Child-Pugh. Am J Kesehatan-Syst Pharm
64: 690 - 693
134. Hebert MF (1998) Panduan untuk dosis obat pada penyakit hati. Dalam: Holford N (ed)
Data Obat buku pegangan, 3 edisi. Adis Internasional, Auckland, pp 121 - 179
135. Sokol SI, Cheng A, Prishman WH, Kaza CS (2000) terapi obat kardiovaskular
pada pasien dengan penyakit hati dan pasien dengan gagal jantung kongestif.
J Clin Pharmacol 40:11 - 30
136. Klotz U (2007) antiaritmia - eliminasi dan dosis
pertimbangan dalam kerusakan hati. Clin Pharmacokinet 46: 985 - 996
137. Davis M (2007) Kolestasis dan endogen opioid: penyakit hati dan
farmakokinetik pioid eksogen. Clin Pharmacokinet 46: 825 - 850
138. Tegeder saya, Lötsch J, Geisslinger G (1999) Farmakokinetik opioid pada
penyakit hati. Clin Pharmacokinet 37:17 - 40
139. McCabe SM, Ma Q, Slish JC, Catanzaro LM, Sheth N, DiCenzo
R, Morse GD (2008) Terapi antiretroviral - pertimbangan farmakokinetik pada
pasien dengan gangguan ginjal atau hati. Clin Pharmacokinet 47: 153 - 172
140. Rodighiero V (1999) Pengaruh penyakit hati pada farmakokinetik -
Sebuah pembaharuan. Clin Pharmacokinet 37: 399 - 431
141. Kashuba ADM, Taman JJ, Persky AM, Brouwer KLR (2006) metabolisme obat,
transportasi, dan pengaruh penyakit hati. Dalam: Burton ME, Shaw LM,
Schentag JJ, Evans KAMI (eds) Diterapkan farmakokinetik & farmakodinamik - prinsip-prinsip
pemantauan obat terapeutik. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp
121 - 164
142. Tchambaz L, Schlatter C, Jakob M, Krâhenbûhl A, Serigala P, Krâhenbûhl S
(2006) Dosis adaptasi obat antineoplastik pada pasien dengan penyakit hati.
Obat Saf 29: 509 - 522