Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas (Quantitative Structure and Activity Relationships,

QSAR)

HKSA merupakan bagian penting rancangan obat dalam usaha mendapatkan obat baru dengan :
a. aktivitas lebih besar,
b. lebih selektif,
c. toksisitas atau efek samping lebih rendah,
d. kenyamanan yang lebih tinggi,
e. lebih ekonomis faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin jalur sintesis menjadi lebih pendek
HKSA bermaksud mencari hubungan yang konsisten antara variasi dalam harga suatu besaran sifat
molekul dan aktivitas biologis untuk satu seri senyawa sedemikian hingga “aturan” dapat digunakan
untuk mengevaluasi suatu bahan baru yang mirip dengan satu seri molekul yang dimodelkan.

Model Pendekatan HKSA

1.Model de novo Free-Wilson

2.Model LFER Hansch

Desain Obat Dengan Bantuan Komputer (Computer-assisted Drug Design)

Computer-assisted drug design (CADD) biasa juga disebut computer-assisted molecular design
(CAMD) merupakan aplikasi komputer lebih terkini sebagai perangkat dalam proses desain obat. Perlu
diketahui bahwa komputer hanya merupakan perangkat pembantu untuk meningkatkan pengetahuan
menjadi lebih baik terhadap permasalahan kimia dan biologi yang dihadapi.

Aplikasi langsung dari CADD yakni membantu membuat dan menemukan suatu ligan prediksi (the
putative drug) yang akan berinteraksi dengan daerah target pada suatu reseptor. Ikatan ligan dengan
reseptor dapat meliputi interaksi hidrofobik, elektrostatik, dan ikatan hidrogen. Selanjutnya, energi
solvasi dari ligan dan bagian reseptor juga penting karena desolvasi secara parsial maupun sempurna
pasti menjadi prioritas ikatan.

Pendekatan CADD mengoptimalkan kesesuaian ligan dengan suatu bagian aktif (site) pada receptor.
Bagaimana pun kesesuain optimal dalam suatu site target tidak menjamin bahwa aktivitas yang
diinginkan dari suatu obat akan meningkat atau efek samping yang tidak diinginkan akan
diminimalkan. Lagi pula pendekatan ini tidak mempertimbangkan farmakokinetika dari obat.

Pendekatan yang digunakan dalam CADD bergantung pada informasi yang tersedia tentang ligan dan
reseptor. Idealnya, suatu kajian sebaiknya memiliki informasi struktur 3D tentang receptor dan
kompleks ligan-reseptor dari data difraksi sinar X dan NMR, tetapi jarang terealisasi. Sebaliknya, suatu
kajian boleh tidak memiliki data eksperimen untuk membantu dalam membangun model-model ligan
dan receptor, dalam beberapa kasus, metode komputasi harus digunakan tanpa keharusan
menyediakan data eksperimen.

Berdasarkan informasi yang tersedia, suatu kajian dapat menggunakan metode desain molekular
berbasis ligan atau receptor. Pendekatan berbasis ligan dapat digunakan jika struktur site receptor
tidak diketahui, tetapi suatu seri senyawa yang telah diidentifikasi menujukan aktivitas yang menarik.
Agar dapat digunakan lebih efektif, suatu kajian sebaiknya memiliki senyawa-senyawa yang mirip
dengan aktivitas yang tinggi, tanpa aktivitas, dan dengan aktivitas yang menengah. Dalam mengenal
pemetaan bagian yang aktif dari suatu senyawa (site mapping), suatu usaha dilakukan untuk
mengidentifikasi suatu pharmacophore, suatu bentuk struktur analog dari senyawa tersebut.
Pharmacophore merupakan suatu perwujudan dari sekumpulan kelompok gugus-gugus fungsi dalam
bentuk tiga dimensi yang mengisi geometri dari site reseptor.

Pendekatan berbasis reseptor pada aplikasi CADD jika suatu model yang dapat dipercaya dari site
receptor tersedia, dalam bentuk difraksi sinar X, NMR, atau modelling senyawa homolog. Dengan
tersedianya site reseptor, masalah pada desain ligan yang akan berinteraksi dengan baik pada site,
yakni masalah perkaitan (docking)

Basis Set

Basis set atau Himpunan basis dapat didefinisikan sebagai solusi dari persamaan gelombang
Schrodinger dalam bentuk himpunan dari koefisien dan eksponen dalam persamaan tersebut.

Secara umum fungsi basis dapat dibagi menjadi dua tipe dalam perhitungan struktur elektroniknya,
yaitu orbital tipe Slater (STO) dan orbital tipe Gaussian (GTO). Dalam Komala (2010), Adams dkk.
menyatakan bahwa umumnya dalam perhitungan ab initio fungsi Gaussian lebih sering digunakan
daripada fungsi Slater, walaupun disebutkan fungsi Gaussian mempunyai masalah representasi
perilaku elektron yang dekat dengan inti dan memerlukan lebih banyak fungsi Gaussian untuk
memperoleh akurasi yang lebih tinggi (Leach, 1996).

Hybrid B3LYP

Pendekatan Kohn-Sham dalam metode DFT mendefinisikan operator Hamiltonian sebagai fungsi
energi potensial, kinetik, korelasi dan pertukaran. Kohn dan Sham (1965) mendefinisikan energi
korelasi dan pertukaran dalam bentuk:

di mana ϵXC merupakan energi korelasi dan pertukaran untuk tiap elektron dalam sistem. Definisi
energi korelasi tiap elektron dalam suatu sistem diturunkan oleh Lee dkk. (1988), diikuti oleh Becke
(1992) yang menurunkan definisi energi pertukaran dengan tambahan 3 parameter. Gabungan dari
kedua penelitian tersebut dinyatakan dalam bentuk fungsi hybrid B3LYP dengan energi korelasi dan
pertukaran yang dijelaskan dengan persamaan:

Kruse dkk. (2012) menyatakan fungsi hybrid B3LYP diketahui memiliki akurasi yang cukup tinggi
namun masih memiliki ketergantungan terhadap fungsi basis yang digunakan. Bryantsev dkk. (2009)
membuktikan fungsi hybrid B3LYP masih lebih baik dibandingkan fungsi hybrid lain seperti X3LYP, dan
beberapa fungsi hybrid baru seperti M06-Class Density Functionals