Ester Asam Hidroksikinamat baru sebagai inhibitor 5-lipoxygenase baru yang

mempengaruhi biosintesis leukotrien.

Pendahuluan
5-lipoxygenase (5-LO) enzim mengkatalisis dua langkah pertama dari konversi asam
arakidonat menjadi leukotrien (LTs). LTs adalah mediator lipid kuat yang secara aktif
berpartisipasi dalam berbagai penyakit inflamasi seperti aterosklerosis, asma , arthritis, dan
beberapa jenis kanker . Sebagai landasan LT jalur biosintesis, tidak mengherankan bahwa
regulasi aktivitas 5-LO telah menjadi titik fokus dari banyak pendekatan terapi dalam beberapa
tahun terakhir.
Saat ini, zileuton tetap satu-satunya klinis digunakan dan disetujui 5-LO inhibitor.
penghambat Ini adalah resep yang diresepkan untuk membantu meringankan gejala asma kronis.
Dengan demikian, pencarian penghambat 5-LO yang lebih baik dengan efek samping yang lebih
sedikit terus berlanjut.

Dalam penelitian ini, CAPE (2) dan beberapa analog struktural dari Bagian ester
disintesis dalam upaya untuk meningkatkan aktivitas penghambatan terhadap 5-LO dan
menentukan hubungan aktivitas struktur. Dua bagian dari Analogi CAPE diselidiki. Salah
satunya adalah serangkaian ester alifatik dan yang kedua adalah aril ester tersubstitusi, senyawa
aril ester menunjukkan penghambatan yang paling kuat.

Metode
Alkil ester disintesis dalam satu langkah oleh Fisher esterifikasi dengan alkohol dan
asam caffeic yang dipilih. Aril ester disintesis dengan esterifikasi klorida asetat dengan alkohol
diikuti dengan de-O-asetilasi.

Hasil
CAPE (2) adalah molekul sederhana yang beberapa aktivitas biologis. Selanjutnya
dilakukan penelitian terhadap pengembangan 5-LO inhibitor baru berdasarkan CAPE (2),
sintesis CAPE analog dan pengujian penghambatan 5-LO dilakukan. Dengan rangkaian senyawa
ini, pentingnya Sifat bagian ester dieksplorasi. Memang, bagian ini sangat penting untuk
penghambatan 5-LO oleh CAPE.
 Seri pertama dengan alkil ester memungkinkan evaluaasi dan sifat rantai alkil. Rantai
alkil bervariasi dari metil ester sederhana, sesuai dengan metil-3-etil ester yang merupakan tiruan
CAPE (2) dengan gugus metil dan ikatan rangkap tunggal. Seri kedua memungkinkan kita untuk
mengeksplorasi efek adanya aril dan efek monosubstitusi pada aril. Dua senyawa disintesis oleh
dua strategi yang berbeda. Seri alkil diperoleh dalam satu langkah mengikuti satu esterifikasi
tunggal asam caffeic dan alkohol untuk memberikan ester yang diinginkan. Aril ester disintesis
dalam tiga tahap dengan (E) -caffeoyl klorida asetat, diperoleh dengan adisi Vilsmeier-Haack
yang berasal dari katalis klorida dan N, N-dimetilformamida, dan alkohol yang sesuai.

Diskusi
Mediator lipid inflamasi, seperti LTs yang dihasilkan melalui jalur 5-LO, diperlukan
untuk pertahanan tubuh patogen. Namun, produksi LTs juga pernah terjadi terkait dengan
beberapa penyakit inflamasi seperti asma , artritis , aterosklerosis , dan beberapa jenis kanker .
Oleh karena itu, regulasi fisiologis dan farmakologis biosintesis LT tetap menjadi titik fokus
dari berbagai upaya penelitian yang menyelidiki pengendalian penyakit inflamasi. kebanyakan
ester mengadopsi konfigurasi cis. Rongga kecil, yang sebagian besar hidrofobik, substituen yang
relatif besar (-CH2CH2CH2Ph), dan ikatan hidrogen yang dilengkapi dengan His367 (NH ··· O,
2.08 Å) dapat menjelaskan konformasi trans ini. Karena kantongnya relatif kecil dan
substituennya relatif besar, hal ini membatasi pose yang bisa diambil oleh ligan. Demikian pula,
oksigen di ester berada di bagian kutub kecil di saku yang memungkinkan ikatan hidrogen dan
kontak yang berkurang dengan residu hidrofobik. Untuk ikatan dan posisi hidrogen di saku polar
kecil ini, ester perlu mengadopsi konformasi trans untuk meminimalkan pemblokiran sterik oleh
Gln367 dan Phe421. Untuk ligan untuk mengadopsi ester cis. Kristal protein meliputi CAPE (2)
(PDB ID: 4QRF), fenetyl ester asam ferat (FAPE) (4PWF), etil caffeate (4PWG) ), dan turunan
lainnya. Dari ketiga molekul tersebut, semua kristal berpasangan, sepasang ligan FAPE memiliki
esternya dalam konfigurasi trans. Salah satu dari dua etil caffeate ada dalam konfigurasi trans
sementara etil caffeate kedua ada dalam konfigurasi cis. Sedangkan untuk CAPE (2), keduanya
menyimpang planaritas dengan nilai 38 derajat dan 68 derajat.