JOURNAL READING

Vitamin A supplementation and risk of atopy: long-term follow-up of a

randomized trial of vitamin A supplementation at six and nine months
of age

Diajukan Untuk Memenuhi Tugas dan Melengkapi Salah Satu Syarat Dalam Menempuh
Program Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Kesehatan Anak
Rumah Sakit Umum Daerah Sunan Kalijaga Demak

Disusun oleh :
Gindy Aulia M.
30101206632

Pembimbing :

dr. Saiful Mujab, Sp.A

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2017
 SUPLEMEN VITAMIN A dan RESIKO ATOPIK: FOLLOW UP JANGKA
PANJANG STUDI ACAK TERHADAP PEMBERIAN SUPLEMEN VITAMIN A
PADA UMUR 6 DAN 9 BULAN

Nicholas Kiraly1,2*, Aliu Balde1, Ida Marie Lisse1, Helle Brander Eriksen1,3, Peter
Aaby1,3 and Christine Stabell Benn1,3

ABSTRAK

Latar Belakang: The World Health Organization (WHO) merekomendasikan

pemberian suplemen vitamin A (VAS) dosis tinggi pada anak di atas 6 bulan pada
negara negara berpenghasilan rendah. Pemberian VAS dihubungkan dengan
peningkatan respon Th2. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan bahwa pemberian
VAS berhubungan dengan atopi pada masa anak-anak.

Metode : Bayi-bayi di Guinea-Bissau secara acak diberikan salah satu yakni VAS atau
plasebo, yang diberikan pada bayi berumur 6 dan 9 bulan, atau hanya 9 bulan. Bayi 6
bulan selanjutnya secara acak diberikan vaksin campak dan vaksin polio inaktif.
Sedangkan ada bayi 9 bulan, seluruhnya diberikan vaksin campak. Kemudian di tinjau
ulang 7 tahun kemudian dan dilakukan skin prick test . Dapat diartikan atopi apabila
hasil reaksi skin prick test ≥ 3 mm.

Hasil : 40 dari 263 anak (15%) terjadi reaksi atopi. Secara keseluruhan pemberian VAS
tidak memiliki efek yang signifikan pada anak resiko atopi (Rasio prevalensi 1.23; 95%
CI 0.69-2.18). Rasio prevalensi untuk laki laki yaitu 1,60 (0,66-3,90) dan 1,00 (0,46-
2,15) untuk perempuan.

Kesimpulan : Tidak ada perbedaan yang signifikan efek dari VAS pada bayi dengan
atopi yang muncul kemudian pada masa anak-anak. Peran dari VAS pada bayi dalam
perkembangannya untuk atopi masih belum jelas.

Kata Kunci : Atopi, imunisasi, vaksin campak, suplemen vitamin A

LATARBELAKANG

Organisasi kesehatan dunia (WHO) baru-baru ini merekomendasikan

suplementasi vitamin A dosis tinggi (VAS) untuk anak diatas 6 bulan pada negara
dengan prevalensi defisiensi vitamin A yang tinggi. Vitamin A dan turunannya
merupakan modulator imun yang poten dan diet vitamin A dihubungka dengan proteksi
terhadap asma pada beberapa penelitian epidemiologi. Terdapat bukti laboratoris bahwa
VAS dapat meningkatkan asma atopik.

Pada penelitian khusus manusia dan atopi, penambahan VAS dosis tinggi pada
neonatal meningkatkan kemungkinan atopi hampir tiga kali. Efek ini ditemukan pada
umur 3-9 tahun, meskipun VAS pada neonatal tidak memiliki efek pada tingkat serum
vitamin A pada umur 6 minggu. Sehingga VAS diberikan pada awal kehidupan memiliki
efek jangka panjang pada perkembangan sistem imun.

Kami melaporkan follow-up jangka panjang dari penelitian di acak pada VAS
yang diberikan bersamaan dengan vaksin setelah 6 bulan. Penelitian dilakukan untuk
menilai efek adjuvan dari VAS terhadap antibodi spesifik campak. Tujuan dari
penelitian dengan followup yang baru adalah untuk menentukan apabila VAS diberikan
bersamaan dengan vaksin setelah 6 bulan berhubungan dengan atopi pada anak-anak.
METODE

Proyek kesehatan Bandim melakukan penelitian acak, double blind terkontrol

dengan plasebo dari VAS antara tahun 1993 dan 1995 di Bissau, Guinea-Bissau seperti
yang telah dijelaskan sebelumnya. Anak yang mendekati umur 6 bulan dikunjungi di
rumahnya di Belem dan Mindara, area yang termasuk dalam proyek kesehatan Bandim.
Anak yang kurang dari 7,5 bulan dapat mengikuti penelitian ini untuk menerima vaksin
tambahan (vaksin campak atau vaksin poliomyelitis yang inaktif), bersamaan dengan
VAS atau plasebo (gambar 1). Pada sembilan bulan dikunjungi kembali dan diberikan
dosis dari vaksin campak yang berbeda dari kelompok vaksin yang sebenarnya,
bersamaan dengan VAS atau plasebo yang telah diterima pada umur 6 bulan. Mereka
yang diatas 7,5 bulan pada kunjungan pertama tidak mendapatkan vaksin tambahan
sampai umur 9 bulan dan diacak untuk dimasukan kelompok VAS atau plasebo. VAS
atau plasebo diberikan secara oral sebagai vitamin A 100.000 IU atau plasebo diberikan
dalam 1ml minyak sayur 40 IU vitamin E.

Seluruh 462 anak-anak yang dimasukan dalam penelitian memenuhi syarat

untuk dapat di followup. Anak-anak dikunjungi kembali dirumah antara Mei dan
Agustus 2000 dan persetujuan secara verbal didapatkan dari orangtua atau wali.
Persetujuan secara verbal didapatkan pada saat awal penelitian dan disetujui oleh
kementerian kesehatan Guinea-Bissau. Antopometri dan data lingkungan dikumpulkan.
Test cukit kulit dilakukan dengan memberikan 4 alergen ( dermatophagoides,
pterinissinus d. Farinae, blomia tropicalis dan blatella germanica) dengan kontrol
positif dan negatif. Seluruh tes dilakukan oleh dr. Aliu Balde. Data di eksklusi dari
analisis apabila tidak terdapat respon pada kontrol positif. Atopik di defenisikan sebagai
hasil yang positif pada alergen apapun > 3mm setelah dipisahkan dari kontrol negatif.

Kelompok dibandingkan dengan analisis Chi Square atau Kruskall wallis. Efek
dari VAS di analisis dengan menggunakan Poisson Regretion dengan hasil rasio
prevalensi (RP) yang disesuaikan dengan jenis kelamin dan umur pada saat followup.
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Stata 11. Penelitian mendapatkan
persetujuan etik dari Kementrian Kesehatan, Guinea-Bissau.

HASIL

Dari 462 anak-anak yang diikutkan dalam penelitian awal 274 anak (59%)
memiliki hasil tes cukit pada saat di followup. 170 anak menerima vaksin tambahan dan
juga menerima dua dosis dari VAS atau plasebo (gambar1). 137 anak menerima VAS
dan 137 anak menerima plasebo. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
VAS dan kelompok plasebo dalam hal latarbelakang demografi atau antopometri (tabel
1). 10 anak hasil data tes cukit tidak ditemukan dan 1 anak tidak merespon pada kontrol
positif. Dari 263 anak memiliki hasil tes cukit yang valid , 40 (15%) merupakan atopik.
19 anak bereaksi terhadap d. Pterynissinus, 12 terhadap d.farinaeu, 21 terhadap
b.tropicalis, dan 3 terhadap b.germanica.

Secara keseluruhan VAS tidak memiliki efek yang signifikan pada atopi (RP
1,23; IC 95% 0,69-2,18, tabel1 ). Nilai RP 1,60 (0,66-3,90) untuk laki-laki dan 1,00
(0,46-2,15) untuk perempuan (P= 0,43 untuk efek VAS yang sama pada laki-laki dan
perempuan). Tidak ada perbedaan pada efek VAS terhadap atopi antara kelompok yang
menerima vaksin campak, IPV, atau yang tidak menerima vaksin pada umur 6 bulan
(data tidak ditunjukan). Dibandingkan dengan plasebo nilai RP berkaitan dengan satu
dosis dari VAS yaitu 1,18 (0,45-3.15) dan dengan 2 dosis dari VAS yaitu 1,22 (0,60-
2,49; p=0,96 untuk efek yang sama dari 1 atau 2 dosis dari VAS)
DISKUSI DAN KESIMPULAN

Penelitian merupakan yang pertama untuk mengevaluasi efek atopik dari

kebijakan rekomendasi WHO pemberian VAS bersamaan dengan vaksinasi setelah 6
bulan. VAS tidak memiliki efek yang signifikan terhadap atopi pada anak-anak di
kemudian hari.

Kami melaporkan peningkatan 2,8 kali pada atopi yang berhubungan dengan
pemberian VAS pada saat kelahiran. Penelitian baru-baru ini dengan menggunakan VAS
dosis tinggi (100000 IU di bandingkan dengan 25.000 IU), kami tidak menemukan efek
signifikan VAS yang diberikan setelah 6 bulan. Sejumlah faktor dapat menjelaskan
perbedaan hasil ini. Ini mungkin berkaitan dengan sistem imun yang sangat berpengaruh
terhadap efek dari pajanan secara langsung pada periode post natal. Hal lain, mungkin
dapat berpengaruh dengan pemberian lain dengan atau bersamaan dengan vaksinasi.
Dalam pekerjaan sebelumnya, efek bahaya dari VAS terjadi secara besar besaran pada
yang menerima vaksinasi BCG, dimana dalam hal tersebut anak anak menerima vaksin
campak atau IPV. Kami telah mengamati sebelumnya bahwa interaksi VAS dengan
vaksin dan hubungannya dengan mortalitas keseluruhan.

Efek apapun dari VAS dosis tinggi pada bayi terhadap atopi setelah anak anak
tidak berhubungan dengan tingkat Vitamin A, yang tidak berefek dengan VAS diatas
enam minggu. Sejumlah penelitian hewan menemukan hubungan yang positif antara
VAS dosis tinggi dan fenotip atopik pada saat suplementasi tapi tidak penelitian
laboratori yang menilai efek dari VAS dosis tinggi pada bayi dengan atopi yang muncul
setelahnya. Meskipun kami tidak menemukan efek signifikan dari VAS pada bayi
dengan atopi yang muncul kemudian pada anak anak pada penelitian terakhir, masih di
perdebatkan bahwa VAS dapat menyebabkan efek jangka panjang pada atopi dengan
pengaktivan dari RAR/RXR dengan asam retinoid yang memiliki kemampuan untuk
mengaktivasi transkripsi gen dan menyebabkan perubahan epigenetik yang stabil dalam
beberapa turunan sel imun. Kesimpulan, peran dari VAS dalam perkembangan untuk
atopik masih belum jelas, namun beberapa percobaan terhadap neonatal baru masih
berjalan, masih ada kemungkinan untuk percobaan lebih jauh.

Received: 21 July 2013 Accepted: 15 November 2013

Published: 19 November 2013
References

1. Nurmatov U, Devereux G, Sheikh A: Nutrients and foods for the primary

prevention of asthma and allergy: systematic review and meta-analysis. J
Allergy Clin Immunol 2011, 127(3):724–733. e730.
2. Maret M, Ruffie C, Periquet B, Campo A-M, Menevret M, Phelep A,
Dziewiszek K, Druilhe A, Pretolani M: Liposomal retinoic acids modulate
asthma manifestations in mice. J Nutr 2007, 137(12):2730–2736.
3. Schuster GU, Kenyon NJ, Stephensen CB: Vitamin A deficiency decreases and
high dietary vitamin A increases disease severity in the mouse model of asthma.
J Immunol 2008, 180(3):1834–1842.
4. Kiraly N, Benn CS, Biering-Sørensen S, Rodrigues A, Jensen KJ, Ravn H,
Allen KJ, Aaby P: Vitamin A supplementation and BCG vaccination at birth
may affect atopy in childhood: long-term follow-up of randomised controlled
trials. Allergy 2013, 68(9):1168–1176.
5. Fisker AB, Lisse IM, Aaby P, Erhardt JG, Rodrigues A, Bibby BM, Benn CS:
Effect of vitamin A supplementation with BCG vaccine at birth on vitamin A
status at 6 wk and 4 mo of age. Am J Clin Nutr 2007, 86(4):1032–1039.
6. Benn CS, Aaby P, Balé C, Olsen J, Michaelsen KF, George E, Whittle H:
Randomised trial of effect of vitamin A supplementation on antibody response
to measles vaccine in Guinea-Bissau, west Africa. Lancet 1997, 350(9071):101–
105.
7. Benn CS, Balde A, George E, Kidd M, Whittle H, Lisse IM, Aaby P: Effect of
vitamin A supplementation on measles-specific antibody levels in Guinea-
Bissau. Lancet 2002, 359(9314):1313–1314.
8. Olszak T, An D, Zeissig S, Vera MP, Richter J, Franke A, Glickman JN, Siebert
R, Baron RM, Kasper DL, et al: Microbial exposure during early life has
persistent effects on natural killer T cell function. Science 2012,
336(6080):489–493.
9. Benn CS, Aaby P, Nielsen J, Binka FN, Ross DA: Does vitamin A
supplementation interact with routine vaccinations? An analysis of the Ghana
vitamin A supplementation trial. Am J Clin Nutr 2009, 90(3):629–639.
10. Gudas LJ, Wagner JA: Retinoids regulate stem cell differentiation. J Cell
Physiol 2011, 226(2):322–330.
11. Bahl R, Bhandari N, Dube B, Edmond K, Fawzi W, Fontaine O, Kaur J,
Kirkwood B, Martines J, Masanja H, et al: Efficacy of early neonatal vitamin A
supplementation in reducing mortality during infancy in Ghana, India and
Tanzania: study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2012,
13(1):22.