JOURNAL READING

Heart Rate As a Target Of Treatment Of Chronic Heart Failure

Disusun Oleh:
Yordan Teofilus
1910221073

Pembimbing:
dr. Arief Fadhila, Sp.JP

KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH PASAR MINGGU
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PEMBANGUNAN
NASIONAL “VETERAN” JAKARTA
PERIODE 30 September 2019 – 09 Desember 2019
 LEMBAR PENGESAHAN
JOURNAL READING
Heart Rate As a Target Of Treatment Of Chronic Heart Failure

Disusun dan diajukan untuk memenuhi persyaratan tugas

Kepaniteraan Klinik Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUD Pasar Minggu

Oleh:

Yordan Teofilus
1910221073

Jakarta, 30 Oktober 2019

Telah dibimbing dan disahkan oleh,

Pembimbing,

dr. Arief Fadhila, Sp.JP., FIHA

 KATA PENGANTAR

Dalam kesempatan ini puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah
SWT karena atas rahmat dan nikmat-Nya journal reading yang berjudul “Heart
Rate As a Target Of Treatment Of Chronic Heart Failure” dapat terselesaikan.
Penulis ucapkan terima kasih kepada dr. Arief Fadhila, Sp. JP., FIHA selaku
pembimbing selama penulis menjalani kepaniteraan klinik di departemen Ilmu
Penyakit Dalam di RSUD Pasar Minggu serta teman-teman yang saling membantu
dan mendukung.
Penulis menyadari masih ada kekurangan dalam penulisan journal reading
ini, oleh karena itu penulis mohon maaf yang sebesar-besarnya. Semoga journal
reading yang disusun penulis ini dapat bermanfaat bagi pihak yang berkepentingan
di masa yang akan datang.

Jakarta, 30 Oktober 2019

Penulis
 Heart Rate As a Target Of Treatment Of Chronic Heart Failure
Masatsugu Hori (MD, FJCC)a, Hiroshi Okamoto (MD, FJCC)b

a Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Diseases, Osaka, Japan

b Department of Cardiovascular Medicine, Nishi Sapporo National Hospital (Hokkaido Medical Center),
Sapporo, Hokkaido, Japan

E-mail address: hor-ma@mc.pref.osaka.jp (M. Hori).

ABSTRAK
Peningkatan detak jantung/heart rate (HR) sebagai resiko kardiovaskular
pertama kali didapatkan pada penelitian Framingham. Kemudian, faktor resiko
meningkatnya detak jantung terhadap mortalitas dipelajari lebih dalam,
mengemukakan resiko yang lebih tinggi pada hasil klinis yang disertai peningkatan
detak janung pada populasi umum dan pasien dengan penyakit jantung koroner atau
pun gagal jantung. pada Penelitian jangka panjang di Framingham, menunjukan
peningkatan kejadian semua penyebab kemaitan sebesar 14% pada setiap
peningkatan detak jantung 10 bpm. Pada pasien dengan gagal jantung, yang
memiliki detak jantung saat istirahat (Resting HR) melebihi 80 detik/menit dapat
menyebabkan disfungsi miokardial yang kedepannya dapat memperburuk gagal
jantung. Penurunan regulasi -adrenoreptor receptors yang menekan tranduksi
sinyal, ketidakseimbangan homeostasis Calcium, dan pengaturan eksitasi-kontraksi
dapat berperan dalam disfungsi myocardial.

Namun mekanisme perburukan jantung oleh peningkatan HR belum dimengerti

sepenuhnya.  - bloker adalah pengobatan yang paling efektif untuk jangka panjang
pada pasien gagal jantung kronik. Meta-analisis terhadap penurunan dan perbaikan
detak jantung (HR) terhadap kehidupan pada pasien gagal jantung kronik (Chronic
HF) menunjukan bahwa penurunan detak jantung lbeih penting daripada dosis
tritasi -blokcer. Penelitian saat ini mengenai ivabradine dalam menurunkan pasien
gagal jantung kronik yang membutuhkan rawat inap, menggambarkan detak
jantung yang menurun dengan penogbatan yang optimal untuk gagal jantung
memiliki outcome klniis yang menguntungkan bagi pasien. Penemuan ini
menguatkan bahwa penurunan detak jantung harus menjadi patokan dalam
pengobatan pasien gagal jantung.
1. PENDAHULUAN
Pada orang dewasa yang sehat, detak jantung pada saat istirahat berkisar 60 –
70 bpm, meskipun hal tersebut dapat menurun sejalan usia. Nilai rata-rata detak
jantung pada wanita lebih tingi daridapa pria pada usia yang sama. Detak jantung
dan tekanan darah bervariasi setiap waktu tergantung pada aktivitas fisik, dan
kondisi emosi, yang pada umumnya di regulasi oleh aktivitas saraf otonom melalui
sinyal umpan balik dari baroreceptor. Karena itu. Detak jantung merupakan salah
satu tanda aktivitas simpatik maupun parasimpatik. Perlu dicatat bahwa ada
sejumlah laporan yang menunjukkan bahwa detak jantung istirahat (resting HR)
berbanding terbalik dengan mortalitas pada populasi umum yang tidak diketahui
atau diduga memiliki penyakit jantung dan pasien dengan PJK atau gagal jantung.
Hubungan ini paling nyata pada kematian mendadak akibat infark miokard. Juga
dilaporkan bahwa kematian akibat kardiovaskular meningkat sebesar 14% setiap
peningkatan HR sebesar 10 bpm [4], dan juga meningkatkan ankga kematian akibat
kardiovaskular yang tidak tergantung pada usia, kapasitas olahraga, darah sistolik
tekanan, indeks massa tubuh, dan aktivitas fisik dalam kehidupan sehari-hari. Pada
pasien dengan gagal jantung kronis, resting HR akan meningkat terutama pada
gagal jantung tahap lanjut. Telah diketahui bahwa obat yang paling efektif untuk
gagal jantung kronis adalah angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACE) /
angiotensin antagonis reseptor (ARB), danbeta -bloker, yang semuanya memiliki
efek menurunkan HR pada pasien dengan gagal jantung kronis. Sehingga jelas,
penurunanan HR yang merupakan efek utama beta-bloker dapat memperpanjang
kelangsungan hidup pasien gagal jantung. Pada ulasan ini, peran detak jantung
dalam perkembangan gagal jantung dan pengobatan gagal jantung kronis akan
dibahas.

2. Peningkatan Detak Jantung dan Kematian Akibat Kardiovaskular

Telah banyak penelitian menyatakan bahwa peningkatan detak jantung (HR)
berkorelasi dengan kematian kardiovaskular pada populasi umum dan pada pasien
dengan penyakit jantung iskemik [2-5]. Menarik bahwa hubungan semilogaritmik
terbalik diamati antara HR dan harapan hidup di antara spesies mamalia, kecuali
manusia [6] Hubungan ini mungkin menunjukkan bahwa jumlah detak jantung total
selama seumur hidup adalah konstan pada hewan dan detak jantung adalah penanda
tingkat metabolisme pada individu hewan. Laporan pertama tentang hubungan erat
antara detak jantung dan kematian berasal dari studi Framingham. Levy et al.
melaporkan bahwa takikardia transien yang tanpa atau dengan hipertensi transien
adalah faktor risiko prognostik pada populasi umum [7]. Dalam 30 tahun, mereka
mengamati bahwa secara keseluruhan, angka kematian akibat kardiovaskular
meningkat yang dihubungkan dengan resting HR di kedua jenis kelamin dan semua
usia. Resting HR adalah faktor risiko independen untuk bertahan hidup setelah
penyesuaian dari faktor resiko lain, seeprti usia, hipertensi, serum lipid, merokok,
dan hipertrofi ventrikel kiri [8]. Pentingnya resting HR sebagai faktor risiko untuk
bertahan hidup pada populasi umum telah didukung oleh penelitian observasional
lainnya. Dalam studi ini, tidak ada perbedaan etnis yang diamati. Jouven et al.
,melaporka dalam sebuah studi tentang pria pekerja paruh baya yang memiliki
resting HR lebih dari 83 bpm sebagai faktor risiko untuk semua penyebab, serangan
jantung mendadak dan kematian mendadak akibat infark miokard [5].

Ada juga sejumlah laporan pada studi kohort untuk pasien dengan penyakit
jantung koroner. Studi CASS (Arteri Koroner Studi Bedah) diikuti 24.913 pasien
dengan penyakit arteri koroner selama 14,7 tahun, yang menunjukkan bahwa
peningkatan detak jantung berkorelasi dengan semua penyebab kematian dan
mortalitas kardiovaskular dan rawat inap akibat penyakit kardiovaskular [9]. Dalam
penelitian ini juga, resting HR lebih dari 83 bpm adalah faktor risiko untuk semua
penyebab dan kematian kardiovaskular bahkan setelah analisis multivariat dengan
beberapa faktor risiko kardiovaskular lainnya. Studi INVEST (Internasional Studi
Verapamil-SR / trandolapril) yag termasuk lebih dari 22.000 pasien dengan
hipertensi dan penyakit arteri koroner. Penelitian tersebut mengungkapkan korelasi
yang signifikan antara resting HR dan penyebab kematian, infark miokard non-
fatal, dan stroke non-fatal [10].
Tingkat kematian pada pasien dengan detak jantung di atas 100 bpm adalah
lebih dari dua kali lipat dari pada pasien dengan detak jantung kurang dari 100 bpm.
Pada studi kohort total, resting HR berkorelasi baik dengan hasil yang merugikan
meskipun dengan kontrol tekanan darah yang baik. Dalam penelitian terbaru di
dimana 1453 pasien dengan infark miokard akut diobati dengna rekanalisasi
koroner perkutan, resting HR lebih dari 78 bpm pada saat keluar dengan perawatan
yang memadai termasuk beta-bloker, agen antiplatelet, ACE inhibitor / ARB, dan
statin adalah terkait dengan kematian satu tahun yang lebih tinggi daripada pada
pasien dengan resting HR di bawah 78 bpm [11]. Dalam penelitian ini setiap
peningkatan HR 5 bpm terkait dengan peningkatan mortalitas sebesar 26%.

Hubungan antara resting HR dan hasil klinis dipelajari dalam kelompok

kontrol BEAUTIFUL Morbidity–mortality Evaluation of the If Inhibitor Ivabradine
in Patients with Coronary Disease and Left-ventricular Dysfunction ) mempelajari
If inhibitor chanel, ivabradine dievaluasi pada pasien dengan penyakit jantung
koroner dan disfungsi Ventrikel Kiri (fraksi ejeksi LV ≤40%). Lebih dari 5000
pasien dalam kelompok kontrol dibagi menjadi dua kategori; detak jantung ≥70
bpm dan <70 bpm. Dalam kelompok detak jantung yang lebih tinggi, mortalitas
kardiovaskular lebih besar yaitu sebesar 34% dan dirawat di rumah sakit juga lebih
tinggi yaitu sebesar 53% dibandingkan dengan detak jantung yang lebih rendah
(<70 bpm) grup [12]. Dalam penelitian ini, setiap peningkatan 5 bpm dikaitkan
dengan peningkatan kematian kardiovaskular sebesar 8% (p = 0,005) dan
peningkatan angka rawat inap karena gagal jantung sebesar 16% (p <0,001).
Penelitian ini jelas menunjukkan korelasi erat peningkatan detak jantung dengan
perkembangan gagal jantung [12]. Penelitian SHIFT (Systolic Heart Failure
Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial) mengevaluasi hubungan
penurunan HR menggunakan Ivabradine dengan hasil klinis pada pasien Gagal
Jantung Kronis yang memiliki detak jantung ≥70 bpm dan LVEF ≤ 35 % 1(13)
Kelompok kontrol dalam penelitian ini sangat berguna untuk menyelidiki hasil
klinis yang berhubungan dengan resting HR seperti yang diamati dalam studi
BEAUTIFUL. Subkelompok dengan detak jantung tertinggi (≥87 bpm)
menunjukkan rasio bahaya 1,86 untuk semua penyebab kematian, 3,56 untuk
kematian akibat gagal jantung, dan 2,99 untuk rawat inap pada pasie gaga jantung
dibandingkan dengan subkelompok detak jatung terendah (70-72 bpm). Yang
utama titik akhir komposit meningkat sebesar 3% dengan setiap peningkatan dalam
HR dengan 1 bpm. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa peningkatan detak
jantung adalah faktor risiko kematian kardiovaskular dan perkembangan gagal
jantung pada pasien dengan gagal jantung kronis diobati dengan pengobatan standar
termasuk beta - blocker.

3. Detak Jantung dan Variabilitas Detak Jantung Pada Gagal Jantung

Detak jantung di regulasi oleh eksitasi pace maker pada sinus node yang
kerjanya dibawah kontrol saraf autonom. Pada orang yang sehat, detak jantung dan
variabilitas detak jantung dipengaruhi oleh faktor instrinsik seepeti irama sirkaridan
dan ratio metabolisme, dan juga faktor ekstrinsik sepert aktivitas fiisik, merokok,
makan dan stress emotional. Penafasan dan volume tidal termasuk juga regulator
independen terahadap HR dan variabilitas HR melauli aktivitas saraf autonom.
Pada orang yang sehat, aktivitas saraf vagal pada jantung mendominasi
pengaturan detak jantung saat ketika istirahat. Jika saraf vagal pada jantung
dinhibisi seacara total, detak jantung, normalnya akan semakin cepat daripada
detakjantung saat istiharat. Kontrol utama saraf vagal terhadap detak jantung
istirahat pada subjek yang sehat seacara jelas dapat terlihat dengan perubahan
minimlah detak jantung setelah pemberian beta – blocker tetapi terjadi peningkatan
besar detak jantung dengan pemberian atropine. Pada pasien gagal jantung, detak
jantung istirahat meningkat akibat inhibisi berkelanjutan terhdap aktivitas saraf
vagal dan aktivitas simpatis yang berkelanjutan. Variabilitas detak jantung sangat
dilemahkan pada pasien gagal jantung tingkat lanjut lebih dari 24 jam. Hal ini
berbeda dengan irama sirkardian yang jelas sebagai komponen pengatur detak
jantung pada orang yang sehat. Juga, respon rendah-tingginya frekuensi detak
jantung saat aktivitas pada pasein gagal jantung tidak teramati. Peningkatan
aktivitas saraf simpatis pada pasien gagal jantung terjadi kaibat ketidak sesuaian
antara baroreflek dan refelek saraf otot jantung. Aktvitas saraf vagal juga
dilemahkan. diketahui bahwa peningkatan angiotensin II pada gagal jantung
melemahkan aktivitas saraf vagal aferen dari baroreseptor [20] Neuropeptida lain,
seperti norepinefrin dan neuropeptida Y juga menghambat neurotransmisi di
terminal saraf vagal [21] Akibatnya detak jantung meningkat dan keberlangsungan
detak jantung dilemahkan pada pasien dengan gagal jantung.
 Sebagaimana dibahas, peningkatan detak jantung adalah faktor risiko
independen untuk kematian pada pasien dengan penyakit jantung iskemik [9-12].
Namun, hubungan antara peningkatan detak jantung dan mortalitas pada pasien
dengan gagal jantung tidak semudah yang diamati pada penyakit arteri koroner. Ini
terjadi mungkin karena meknaisme kompleks kematian akibat gagal jantung, suatu
campuran kematian mendadak dan kematian karena kegagalan pompa; kegagalan
pompa meningkat secara proporsional dengan perkembangan disfungsi ventrikel
sedangkan kematian mendadak jantung tidak sebanding dengan tingkat keparahan
fungsional.

4. Peningkatan Detak Jantung dan Perjalanan Gagal Jantung

Kardiomiopati akibat takikardi (TIC) adalah disfungsi jantung akibat
takiaritmia. Kelainan ini seringkali reversibel dengan menormalkan detak jantung.
22 TIC dikaitkan dengan beberapa aritmia termasuk atrial fibrilasi, atrial flutter,
takikardia supra-ventrikel, dan takikardia ventrikel [23]. Meskipun mekanisme
pasti TIC masih belum diketahui, mekanisme yang sering terjadi adalah konsentrasi
kalsium abnormal, downregulation reseptor miokardium 1, menipisnya ATP pada
otot jantung, dan iskemia kronis mirip dengan hibernasi. [24]. TIC juga terjadi
akibat penyakit mendasar pada jantung , di mana takikardia berkelanjutan
memperburuk gangguan fungsi sistolik. Sebaliknya, menurunkan detak jantung
dapat mengembalikan fungsi ventrikel kiri yang tergangu. Jadi, mengobati
takikardia baik dengan ablasi atau obat-obatan menghasilkan peningkatan yang
signifikan dalam fungsi jantung [25]. Pada pasien dengan atrial fibrilasi, anjuran
detak jantung untuk menjadi optimal dikontrol antara 60 bpm dan 80 bpm saat
istirahat dan 90 bpm dan 115 bpm selama olahraga tingkat sedang [26], hal ini
dikarenakan detak jantung di atas 100 bpm dapat berbahaya bagi TIC yang
mengarah ke dilatasi jantung terkait dengan peningkatan tekanan pengisian
ventrikel yang dapat menyebabkan gagal jantung dengan aktivasi neurohormonal.
Secara eksperimental, menunjukan bahwa atrium atau ventrikel berdetak
secara cepat pada 240-280 bpm selama 2 minggu pada anjing, menghasilkan
disfungsi sistolik ventrikular kiri dan kanan yang menyerupai TIC pada manusia
[27]. Perubahan sel termasuk hilangnya kardiomiosit, perpanjangan sel, dan
terputusnya myofibril , sering dikaitkan dengan kekacauan matriks ekstraseluler.
Meskipun aliran darah arteri koroner dan cadangan aliran berkurang [28], tidak ada
bukti yang jelas tentang iskemia miokard pada model ini. Tidak terjadi atau sedikit
hipertrofi miosit dan fibrosis pada tingkat jaringan di TIC [29], menghasilkan
pemulihan fungsi jantung setelah penghentian takkardia. Tetapi, rapid pacing
model dikaitkan dengan aktivtas neurohormonal; renin plasma, angiotensin II,
aldosteron, norepinefrin, peptida natriuretik, dan endotelin yang meningkat.
Aktivasi neurohormonal ini bisa menyebabkan stimulasi chronotropic. Ini adalah
perubahan adaptif,namun secara langsung dapat mempengaruhi kinerja miokard
dengan mengubah konsumsi oksigen dan hemodinamik.
Pada gagal miokardium, -adrenoseptor megalami penurunan regulasi, di
mana transduksi sinyal ditekan akibat penurunan adenilat aktivitas siklase dan
peningkatan kadar protein G penghambat dan G-protein Related Kinase(GRK),
meskipun perubahan ini tidak dapat menjelaskan peningkatan detak jantung dalam
gagal jantung [30]. Pada rapid pacing model hewan, sitokin proinflamasi seperti
nekrosis tumor faktor-dan interleukin-6 meningkat. Secara studi epidemiologi,
dilaporkan bahwa peningkatan detak jantung dan mengurangi variabilitas detak
jantung dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi protein C-reaktif dan jumlah
leukosit pada subjek paruh baya dan lansia yang sehat [31]. Dengan demikian,
peningkatan detak jantung mungkin berhubungan dengan peradangan kronis yang
trejadi pada gagal jantung. Pengaturan eksitasi-kontraksi (EC) juga terganggu.
Penyebab stimulasi adrenoseptor 1 yang berlebihan, mengurangi serapan Ca2 + dan
menambah kebocoran Ca dengan mengurangi pengikatan reseptor ryanodine dan
protein fosfolamban [32]. Dilaporkan juga, bahwa pengurangan detak jantung yang
lama oleh pemblokir saluran If, ivabradine, meningkatkan fungsi sistolik yaang
berkaitan dengan peningkatan ekspresi FKBP12 / 12.6 yang dapat menstabilkan
pengaturan eksitasi-kontraksi.
Detak jantung juga dapat berkontribusi terhadap perkembangan
aterosklerosis pada penyakit arteri koroner. Dalam studi cross-sectional, detak
jantung adalah penentu signifikan ketebalan arteri pada pasien dengan hipertensi
[34]. Juga dalam studi longitudinal, Benetos et al. telah menunjukkan bahwa
peningkatan detak jantung adalah faktor risiko utama percepatan gelombang nadi
carotdifemoral [35]. Bahkan tanpa penyempitan arteri koroner yang parah, hasil
peningkatan detak jantung tidak hanya mingkatkan kebutuhan oksigen di miokard,
tetapi juga penurunan pasokan darah ke arteri koroner. Ketidakseimbangan ini
dapat mencetuskan iskemia miokard, aritmia, dan disfungsi ventrikel pada pasien
dengan penyakit jantung koroner dan gagal jantung. Dalam kondisi ini, disfungsi
endotel memainkan peran utama dalam meningkatkan peradangan, agregasi
trombosit, dan vasokonstriksi melalui penurunan ekspresi eNOS dan peningkatan
sekresi sitokin dan molekul pro-trombotik [36] Peningkatan detak jantung telah
terbukti berhubungan dengan ruptur aterskleosis dan peradangan subklinis pada
usia paruh baya dan subjek lanjut usia [37]. Meskipun mekanisme yang dilakukan
detak jantung berkontribusi terhadap ruptur plak belum diklarifikasi, Custodis et al.
telah menunjukkan bahwa pengurangan detak jantung dengan ivabradine
mengurangi pembentukan plak dengan menurnkan oxidative stress pembuluh darah
dan peningkatan fungsi endotel di ApoE - / - tikus [38]. Meskipun peningkatan
detak jantung bukanlah penanda sederhana untuk memburuk hasil klinis, tertapi
dapat menjadi mediator untuk peningkatan aktivasi pro-inflamasi yang dapat
menyebabkan kelainan kardiovaskular.

5. Penurunan Detak Jantung Dalam Pengobatan Gagal Jantung

Sejumlah penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa penurunan detak
jantung memainkan peran penting dalam pengobatan beta – blocker pada gagal
jantung kronis. Di sebuah studi meta-analisis terbaru terdiri dari 35 studi,
penurunan detak jantung berkorelasi kuat dengan mortalitas . Analisis regresi model
bahaya menunjukkan bahwa pengurangan detak jantung 5 bpm dapat memberikan
penurunan 14% risiko kematian dalam perawatan -blocker [39]. Ada juga korelasi
yang erat antara enurunan detak jantung dan peningkatan fraksi ejeksi LV [40].
Fraksi ejeksi ventrikel kiri yang ditingkatkan disertai dengan penurunan volume
LV, menunjukkan bahwa perawatan -blocker untuk periode jangka panjang
menghasilkan remodeling LV [41]. Dengan demikian, tidak ada keraguan bahwa
menurunkan detak jantung dengan pengobatan beta-blocker untuk gagal jantung
kronis berkontribusi menghasilkan keuntungan klinis. Meskipun terdapat korelasi
kasar antara dosis -blocker dan penurunan detak jantung, "seberapa banyak detak
jantung dapat dikurangi" lebih penting daripada "berapa banyak dosis dapat
ditingkatkan" untuk mencapai hasil klinis yang lebih baik[39]. Di Jepang, dosis
beta-blocker untuk perawatan untuk gagal jantung jauh lebih sedikit daripada AS
dan negara-negara Eropa; yang direkomendasikan dosis untuk terapi standar adalah
20 mg / hari untuk carvedilol [42] dan 5 mg / hari untuk bisoprolol. Dalam J-CHF
(Assessment of Beta-Blocker Treatment in Japanese Patients with Chronic Heart
Failure), dosis kecil carvedilol (2,5-20 mg / hari) dievaluasi pada pasien Jepang
dengan gagal jantung kronis, di mana kami mengamati penurunan detak jantung
yang sebanding dengan uji klinis utama lainnya [43]. Di Studi CIBIS II (Cardiac
Insufficiency Bisoprolol Study II), rerata penurunan detak jantung adalah 9,8 bpm
dalam kelompok yang diobati dengan bisoprolol [44]. CAPRICORN (Carvedilol
Post-infarct Survival Control di Disfungsi LV) studi adalah uji klinis besar pada
pasien dengan disfungsi LV setelah infark miokard, sebagian besar pasien yang
memenuhi syarat adalah di New York Heart Association (NYHA) fungsional kelas
I atau II, pengobatan dengan carvedilol memberikan pengurangan risiko 23% pada
semua penyebab kematian [45]. Sebaliknya, COPERNICUS (Carvedilol
Prospective Percobaan Acak Kelangsungan Hidup Kumulatif) mempelajari pasien
dengan gagal jantung lanjut, sebagian besar dengan NYHA kelas fungsional IV
[46].
Dalam MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in
Congestive Heart Failure), mempelajari pasien gagal jantung sedang dengan
NYHA II-III dan ejeksi fraksi LV kurang dari 40% [47].
Dalam uji klinis ini, bisoprolol untuk uji coba CIBIS II, carvedilol untuk
percobaan COPERNICUS, dan metoprolol CR / XL untuk MERITHF memberikan
manfaat klinis yang sebanding, pengurangan risiko dalam semua penyebab
kematian berturut-turut sebesar 38%, 35%, dan 34%. Kejadian Rawat inap akibat
memburuknya HF juga dilemahkan dengan pengobatan beta blocker; pengurangan
risiko untuk rawat inap gagal jantung adalah 28% di Studi COPERNICUS dan 30%
dalam studi MERIT-HF. Di banyak negara di seluruh dunia, carvedilol, bisoprolol,
dan metoprolol CR / XL secara luas digunakan sebagai pengobatan beta-blocker
pada gagal jantung kronis berdasarkan manfaat klinis yang sebanding dalam studi
klinis ini. Di Eropa, nebivolol disetujui untuk penggunaan klinis untuk perawatan
lansia pasien dengan gagal jantung sringan sampai sedang. Nebivolol adalah
antagonis beta1selektif tanpa efek alpha 1 blocker. Obat ini memiliki efek yang
kuat
dalam penurunan detak jantung dan tekanan darah dengan potensi 10 kali lipat lebih
besar dari atenolol [48]. Dalam hal penurunan detak jantung, bisoprolol,
carevedilol, dan nevibolol memiliki efek yang sebanding dalam penurunan detak
jantung.
Dalam individu yang sehat, pemberian beta-bloker mengurangi kapasitas
latihan; 14% penurunan dengan bisoprolol, 15% dengan carvedilol, dan 13%
dengan nebivolol [49]. Namun, kapasitas olahraga dipulihkan selama perawatan
jangka panjang dengan beta-block [50]. Dalam banyak penelitian peningkatan
waktu latihan dan konsumsi oksigen miokardium (MVO2) ditunjukkan setelah
beberapa bulan perawatan dengan beta-blockers, terjadi peningkatan
neurohormonal seperti Peptida natriuretik tipe B, endotelin-1, dan sitokin inflamasi
juga diamati [51]. Penurunan kapasitas latihan selama perawatan jangka pendek
dengan beta-block terutama diakbiatkan karena ketidakmampuan chronotropic
selama latihan [52]. Dalam pengobatan jangka panjang, bagaimanapun, hubungan
ketidakmampuan chronotropic dengan beta-blocker diamati secara minimal, di
mana perbaikan neurohormonal mungkin berkontribusi sebagian pada peningkatan
ini. Satu meta-analisis juga menunjukkan peningkatan jaral berjalan kaki dalam 6
menit dengan perawatan beta-blocker dimana terjadi peningkatan lebih besar pada
pasien dengan gagal jantung parah [53]. Dari temuan ini, pengobatan beta-blocker
menunjukkan bahwa penurunan detak jantung disertai dengan peningkatan dalam
kapasitas fisik dan kelas fungsional NYHA, dan kelangsungan hidup pasien dengan
gagal jantung.
Baru-baru ini, obat penurun detak jantung selektif yang tidak
mempengaruhi hemodinamik dan saraf simpatik, yaitu saluran If inhibitor, telah
tersedia untuk pengobatan gagal jantung kronis di Eropa. Dalam INDAH (Evaluasi
Morbiditas-mortalitas If Inhibitor Ivabradine pada Pasien dengan Penyakit Jantung
Koroner dan studi disfungsi Leftventricular), ivabradine diuji pada 10.917 pasien
dengan disfungsi ventrikel kiri karena penyakit jantung koroner [54]. Selama
perawatan 12 bulan, detak jantung menurun 6 bpm dari detak jantung awal (71,6
bpm), bagaimanapun, ivabradine tidak meningkatkan primer endpoint, gabungan
dari kematian kardiovaskular, rawat inap dari infark miokard akut dan rawat inap
gagal jantung [54]. Sejak subanalisis pasien dengan HR ≥70 bpm mengindikasikan
beberapa efek yang menguntungkan, uji coba SHIFT dilakukan pada 6505 pasien
dengan gagal jantung kronis yang memiliki disfungsi ventrikel kiri (fraksi ejeksi
LV ≤35%) dan detak jantung lebih tinggi dari 70 bpm [13]. Ivabradine menurunkan
detak jantung sebanyak 10,9 bpm dengan penurunan yang signifikan pada titik
akhir primer sebsear 18%. Perlu dicatat bahwa penurunan titik akhir primer
terutama disebabkan oleh penurunan rawat inap karena gagal jantung (HR 0,74)
sedangkan pengurangan kematian kardiovaskular minimal (HR 0,91). Hasil ini
dapat menunjukkan bahwa ivabaradine secara minimal menghambat kematian
mendadak tetapi secara substansial melemahkan perkembangan gagal jantung.
Penting untuk diperhatikan bahwa manfaat klinis diperoleh di bawah perawatan
optimal beta –blocker (90%), ACE-inhibitor (80%) / ARB (14%), dan antagonis
aldosteron (60%) [13]. Dalam penelitian ini, rawat inap dengan gagal jantung
menurun 26% sehubungan dengan penuurnan detak jantung sebesar 11 bpm. Dari
hasil ini, kita dapat menyimpulkan bahwa ivabradine efektif untuk penurunan detak
jantung tambahan untuk efek beta-blocker, yang bisa lebih jauh mengurangi risiko
perkembangan gagal jantung.
Perawatan kontrol detak jantung lainnya adalah atrial bersamaan dengan
pemberian dosis besar -bloker atau ablasi atrioventrikular node. Thackray et al.
menunjukkan bahwa pacing di tingkat 80 bpm selama 14 bulan mengalami
kerusakan fungsi ventrikel kiri dibandingkan dengan pacing pada 60 bpm [55].
Secara keseluruhan, dapat disimpulkan bahwa penurunan detak jantung oleh beta-
bloker atau cara lain sangat penting dalam peningkatan hasil klinis pada pasien
gagal jantung.

6. Kesimpulan
Detak jantung diatur terutama oleh aktivitas saraf otonom; detak jantung
istrirahat ditingkatkan dengan aktivitas saraf vagal yang dapatdilemahkan atau
ditingkatkan oleh aktivitas saraf simpatis. Dalam populasi umum dan pasien dengan
penyakit jantung koroner atau gagal jantung, peningkatan deta jantung berkorelasi
terbalik dengan semua penyebab atau mortalitas kardiovaskular. Meski mekanisme
tepat yang mendasari kelainan ini dengan peningkatan detak jantung belum
diketahui secara pasti, banyak klinis dan bukti eksperimental menunjukkan bahwa
detak jantung terkait dengan aterosklerosis, ruptur plak, dan peradangan pembuluh
darah akibat disregulasi homestasis Ca intraseluler, EC coupling, dan transaduksi
sinyal adrenoseptor dalam kardiomiosit dan kematian sel di miokardium. Beberapa
bukti juga menunjukkan efek menguntungkan dari beta-blocker pada kelangsungan
hidup jangka panjang pasien dengan gagal jantung kronis yang sebagian besar
berkontribusi pada penuurnan detak jantung dengan obat ini. Hal ini sangat
didukung oleh temuan mengenai perbaikan dalam kelangsungan hidup berkorelasi
erat dengan pengurangan detak jantung dan bukan dengan dosis beta-bloker dalam
pengobatan gagal jantung.
References
[1] Bonnemeier H, Richardt G, Potratz J, Wiegand UK, Brandes A, Kluge N, Katus HA.
Circadian profile of cardiac autonomic nervous modulation in healthy subjects: differing
effects of aging and gender on heart rate variability. J Cardiovasc Electrophysiol
2003;14:791–9.
[2] Palatini P, Julius S. Elevated heart rate: a major risk factor for cardiovascular disease.
Clin Exp Hypertens 2004;26:637–44.
[3] Benetos A, Thomas F, Bean K, Albaladejo P, Palatini P, Guize L. Resting heart rate in
older people: a predictor of survival to age 85. J Am Geriatr Soc 2003;51:284–5.
[4] Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham
Study. Am J Hypertens 2000;13(1 Pt. 2):3S–10S.
[5] Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, Desnos M, Courbon D, Ducimetière P. Heartrate
profile during exercise as a predictor of sudden death. N Engl J Med 2005;352:1951–8.
[6] Levine HJ. Rest heart rate and life expectancy. J Am Coll Cardiol 1997;30:1104–6.
[7] Levy RL, White PD, Stroud WD. Transient tachycardia: prognostic significance alone
and in association with transient hypertension. JAMA 1945;129:585–8.
[8] Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger Jr RS, Cupples LA. Heart rate and cardiovascular
mortality: the Framingham Study. Am Heart J 1987;113:1489–94.
[9] Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC. Long-term prognostic value of resting
heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J
2005;26:967–74.
[10] Kolloch R, Legler UF, Champion A, Cooper-Dehoff RM, Handberg E, Zhou Q, Pepine
CJ. Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery
disease: findings from the INternational VErapamil- SR/trandolapril STudy (INVEST).
Eur Heart J 2008;29:1327–34.
[11] Antoni ML, Boden H, Delgado V, Boersma E, Fox K, Schalij MJ, Bax JJ. Relationship
between discharge heart rate and mortality in patients after acute myocardial infarction
treated with primary percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2012;33:96–102.
[12] Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R, BEAUTIFUL
investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease
and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a
randomised controlled trial. Lancet 2008;372:817–21.
[13] Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, Lerebours G,
Tavazzi L, SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT):
a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875–85.
[14] Mølgaard H, Sørensen KE, Bjerregaard P. Circadian variation and influence of risk
factors on heart rate variability in healthy subjects. Am J Cardiol 1991;68:777–84.
[15] Novak V, Novak P, de Champlain J, Le Blanc AR, Martin R, Nadeau R. Influence
of respiration on heart rate and blood pressure fluctuations. J Appl Physiol 1993;74:617–
26.
[16] Fouad FM, Tarazi RC, Ferrario CM, Fighaly S, Alicandri C. Assessment of
parasympathetic control of heart rate by a noninvasive method. Am J Physiol 1984;246(6
Pt. 2):H838–42.
[17] Eckberg DL, Drabinsky M, Braunwald E. Defective cardiac parasympathetic control
in patients with heart disease. N Engl J Med 1971;285:877–83.
[18] Casolo G, Balli E, Fazi A, Gori C, Freni A, Gensini G. Twenty-four-hour spectral
analysis of heart rate variability in congestive heart failure secondary to coronary artery
disease. Am J Cardiol 1991;67:1154–8.
[19] Arai Y, Saul JP, Albrecht P, Hartley LH, Lilly LS, Cohen RJ, Colucci WS. Modulation
of cardiac autonomic activity during and immediately after exercise. Am J Physiol
1989;256(1 Pt. 2):H132–41.
[20] Guo GB, Abboud FM. Angiotensin II attenuates baroreflex control of heart rate and
sympathetic activity. Am J Physiol 1984;246(1 Pt. 2):H80–9. Potter EK, Ulman LG.
Neuropeptides in sympathetic nerves affect vagal regulation of the heart. News Physiol Sci
1994;9:174–7.
[22] Packer DL, Bardy GH, Worley SJ, Smith MS, Cobb FR, Coleman RE, Gallagher JJ,
German LD. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a reversible form of left ventricular
dysfunction. Am J Cardiol 1986;57:563–70.
[23] Cruz FE, Cheriex EC, Smeets JL, Atié J, Peres AK, Penn OC, Brugada P, Wellens HJ.
Reversibility of tachycardia-induced cardiomyopathy after cure of incessant
supraventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol 1990;16:739–44.
[24] Umana E, Solares CA, Alpert MA. Tachycardia-induced cardiomyopathy. Am J Med
2003;114:51–5.
[25] Rabbani LE, Wang PJ, Couper GL, Friedman PL. Time course of improvement in
ventricular function after ablation of incessant automatic atrial tachycardia. Am Heart J
1991;121(3 Pt. 1):816–9.
[26] Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL,
Kay GN, Le Huezey JY, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann LS.
2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006
Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American
College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in
collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society.
J Am Coll Cardiol 2011;57:e101–98.
[27] Wilson JR, Douglas P, Hickey WF, Lanoce V, Ferraro N, Muhammad A, Reichek
N. Experimental congestive heart failure produced by rapid ventricular pacing in the dog:
cardiac effects. Circulation 1987;75:857–67.
[28] Shannon RP, Komamura K, Shen YT, Bishop SP, Vatner SF. Impaired regional
subendocardial coronary flow reserve in conscious dogs with pacing-induced heart failure.
Am J Physiol 1993;265(3 Pt. 2):H801–9.
[29] Spinale FG, Tomita M, Zellner JL, Cook JC, Crawford FA, Zile MR. Collagen
remodeling and changes in LV function during development and recovery from
supraventricular tachycardia. Am J Physiol 1991;261(2 Pt. 2):H308–18.
[30] Reinkober J, Tscheschner H, Pleger ST, Most P, Katus HA, Koch WJ, Raake PW.
Targeting GRK2 by gene therapy for heart failure: benefits above _-blockade. Gene Ther
2012;19:686–93.
[31] Sajadieh A, Nielsen OW, Rasmussen V, Hein HO, Abedini S, Hansen JF. Increased
heart rate and reduced heart-rate variability are associated with subclinical inflammation in
middle-aged and elderly subjects with no apparent heart disease. Eur Heart J 2004;25:363–
70.
[32] Yano M, Ono K, Ohkusa T, Suetsugu M, Kohno M, Hisaoka T, Kobayashi S,
Hisamatsu Y, Yamamoto T, Kohno M, Noguchi N, Takasawa S, Okamoto H, Matsuzaki
M. Altered stoichiometry of FKBP12.6 versus ryanodine receptor as a cause of abnormal
Ca(2+) leak through ryanodine receptor in heart failure. Circulation 2000;102:2131–6.
[33] Couvreur N, Tissier R, Pons S, Chetboul V, Gouni V, Bruneval P, Mandet C,
Pouchelon JL, Berdeaux A, Ghaleh B. Chronic heart rate reduction with ivabradine
improves systolic function of the reperfused heart through a dual mechanism involving a
direct mechanical effect and a long-term increase in FKBP12/12.6 expression. Eur Heart J
2010;31:1529–37.
[34] Albaladejo P, Asmar R, Safar M, Benetos A. Association between 24-hour ambulatory
heart rate and arterial stiffness. J Hum Hypertens 2000;14:137–41.
[35] Benetos A, Adamopoulos C, Bureau JM, Temmar M, Labat C, Bean K, Thomas F,
Pannier B, Asmar R, Zureik M, Safar M, Guize L. Determinants of accelerated progression
of arterial stiffness in normotensive subjects and in treated hypertensive subjects over a 6-
year period. Circulation 2002;105:1202–7.
[36] Giannoglou GD, Chatzizisis YS, Zamboulis C, Parcharidis GE, Mikhailidis DP,
Louridas GE. Elevated heart rate and atherosclerosis: An overview of the pathogenetic
mechanisms. Int J Cardiol 2008;126:302–12.
[37] Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are
associated with coronary plaque disruption. Circulation 2001;104:1477–82.
[38] Custodis F, Baumhäkel M, Schlimmer N, List F, Gensch C, Böhm M, Laufs U. Heart
rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves endothelial function, and
prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2008;117:2377–
87.
[39] McAlister FA, Wiebe N, Ezekowitz JA, Leung AA, Armstrong PW. Meta-analysis:
beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann Intern
Med 2009;150:784–94.
[40] Doughty RN, Whalley GA, Walsh HA, Gamble GD, López-Sendón J, Sharpe N,
CAPRICORN Echo Substudy Investigators. Effects of carvedilol on left ventricular
remodeling after acute myocardial infarction: the CAPRICORN Echo Substudy.
Circulation 2004;109:201–6.
[41] Metra M, Nodari S, Parrinello G, Giubbini R, Manca C, Dei Cas L. Marked
improvement in left ventricular ejection fraction during long-term beta-blockade in patients
with chronic heart failure: clinical correlates and prognostic significance. Am Heart J
2003;145:292–9.
[42] Hori M, Sasayama S, Kitabatake A, Toyo-oka T, Handa S, Yokoyama M, Matsuzaki
M, Takeshita A, Origasa H, Matsui K, Hosoda S, MUCHA Investigators. Low-dose
carvedilol improves left ventricular function and reduces cardiovascular hospitalization in
Japanese patients with chronic heart failure: the Multicenter Carvedilol Heart Failure Dose
Assessment (MUCHA) trial. Am Heart J 2004;147:324–30.
[43] Hori M, Okamoto H, Matsuzaki M, Izumi T, Yamazaki T, Yoshikawa T, Tsutsui H,
Fujio Y, Azuma J, Ohashi Y, Kitabatake A, on behalf of the J-CHF investigators and
patients. Randomized trial to optimize the dose and efficacy of beta-blocker in systolic
heart failure: Japanese Chronic Heart Failure (JCHF) study. In: Late Breaking Clinical Trial
at 82th AHA Meeting in Orlando. 2009.
[44] Lechat P, Hulot JS, Escolano S, Mallet A, Leizorovicz A, Werhlen-Grandjean M,
Pochmalicki G, Dargie H. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol
benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation 2001;103:1428–33.
[45] Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with
left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;357:1385–
90.
[46] Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera
M, Castaigne A, Roecker EB, Schultz MK, DeMets DL. Carvedilol prospective
randomized cumulative survival study group effect of carvedilol on survival in severe
chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344: 1651–8.
[47] Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised
Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001–7.
[48] Simon G, Johnson ML. Comparison of antihypertensive and beta 1- adrenoceptor
antagonist effect of nebivolol and atenolol in essential hypertension. Clin Exp Hypertens
1993;15:501–9.
[49] Stoschitzky K, Stoschitzky G, Brussee H, Bonelli C, Dobnig H. Comparing beta-
blocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol. Cardiology 2006;106:199–206.
[50] Patrianakos AP, Parthenakis FI, Mavrakis HE, Diakakis GF, Chlouverakis GI, Vardas
PE. Comparative efficacy of nebivolol versus carvedilol on left ventricular function and
exercise capacity in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. A 12-month study.
Am Heart J 2005;150:985.
[51] Nessler J, Nessler B, Kitlin´ ski M, Gackowski A, Piwowarska W, Stepniewski M.
Concentration of BNP, endothelin 1, pro-inflammatory cytokines (TNF-alpha, IL-6) and
exercise capacity in patients with heart failure treated with carvedilol. Kardiol Pol
2008;66:144–51.
[52] Jorde UP, Vittorio TJ, Kasper ME, Arezzi E, Colombo PC, Goldsmith RL, Ahuja K,
Tseng CH, Haas F, Hirsh DS. Chronotropic incompetence, beta-blockers, and functional
capacity in advanced congestive heart failure: time to pace? Eur J Heart Fail 2008;10:96–
101.
[53] Olsson LG, Swedberg K, Clark AL, Witte KK, Cleland JG. Six minute corridor walk
test as an outcome measure for the assessment of treatment in randomized, blinded
intervention trials of chronic heart failure: a systematic review. Eur Heart J 2005;26:778–
93.
[54] Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R, BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine
for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction
(BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet
2008;372:807–16.
[55] Thackray SD, Ghosh JM, Wright GA, Witte KK, Nikitin NP, Kaye GC, Clark AL,
Tweddel A, Cleland JG. The effect of altering heart rate on ventricular function in patients
with heart failure treated with beta-blockers. Am Heart J 2006;152:713.e9–13.