PENTINGNYA KARBOHIDRAT
PENTINGNYA BIOMEDIK
Metabolisme adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan interkonversi
senyawa kimia dalam tubuh, jalur yang diambil oleh molekul individu, keterkaitannya, dan
mekanisme yang mengatur aliran metabolit melalui jalur. Jalur metabolisme terbagi dalam
tiga kategori. (1) Jalur anabolik, yaitu jalur yang terlibat dalam sintesis senyawa yang lebih
besar dan kompleks dari prekursor yang lebih kecil — misalnya, sintesis protein dari asam
amino dan sintesis cadangan triasilgliserol dan glikogen. Jalur anabolik adalah endotermik.
(2) Jalur katabolik, yang terlibat dalam pemecahan molekul yang lebih besar, biasanya
melibatkan reaksi oksidatif; mereka eksotermik, menghasilkan pengurangan setara, dan,
terutama melalui rantai pernapasan (lihat Bab 13), ATP. (3) Jalur amfibi, yang terjadi pada
"persimpangan" metabolisme, bertindak sebagai penghubung antara jalur anabolik dan
katabolik, misalnya, siklus asam sitrat (lihat Bab 16). Pengetahuan tentang metabolisme
normal sangat penting untuk memahami kelainan yang mendasari penyakit. Metabolisme
normal meliputi adaptasi ke periode puasa, kelaparan, dan berolahraga, serta kehamilan dan
menyusui. Metabolisme abnormal dapat terjadi akibat defisiensi nutrisi, defisiensi enzim,
sekresi hormon yang abnormal, atau aksi obat-obatan dan racun. Pembentukan dan
pemanfaatan cadangan triasilgliserol dan glikogen, dan sejauh mana jaringan mengambil dan
mengoksidasi glukosa, sebagian besar dikendalikan oleh hormon insulin dan glukagon. Pada
diabetes mellitus, ada gangguan sintesis dan sekresi insulin (diabetes tipe I, kadang-kadang
disebut onset juvenile, atau diabetes yang bergantung pada insulin) atau gangguan sensitivitas
jaringan terhadap aksi insulin (diabetes tipe II, kadang-kadang disebut onset dewasa atau
tidak tergantung insulin) diabetes), menyebabkan gangguan metabolisme yang parah. Pada
sapi, tuntutan laktasi berat dapat menyebabkan ketosis, seperti halnya tuntutan kehamilan
kembar pada domba.
B.METABOLISME KARBOHIDRAT
Metabolisme Lipid Yang Terutama Diperhatikan Dengan Asam Lemak & Kolesterol
Sumber asam lemak rantai panjang adalah sintesis lipid atau de novo dari asetil-KoA yang
berasal dari karbohidrat atau asam amino. Asam lemak dapat dioksidasi menjadi asetil-KoA
(a-oksidasi) atau diesterifikasi dengan gliserol, membentuk triasilgliserol sebagai cadangan
bahan bakar utama tubuh.
Asetil-KoA yang dibentuk oleh β-oksidasi asam lemak dapat mengalami tiga nasib
(Gambar 14-3): 1. Seperti halnya asetil-KoA yang timbul dari glikolisis, ia dioksidasi
menjadi CO2 + H2O melalui siklus asam sitrat. 2. Ini adalah prekursor untuk sintesis
kolesterol dan steroid lainnya. 3. Di hati, digunakan untuk membentuk badan keton,
asetoasetat dan 3-hidroksibutirat (lihat Bab 22), yang merupakan bahan bakar penting dalam
puasa dan kelaparan yang berkepanjangan.
BERBEDA
nutrisi yang larut dalam lemak, termasuk vitamin A, D, E, dan K (lihat Bab 44). Tidak
seperti glukosa dan asam amino yang diserap dari usus kecil, chylomicron triacylglycerol
tidak diambil secara langsung oleh hati. Ini pertama kali dimetabolisme oleh jaringan yang
memiliki lipoprotein lipase, yang menghidrolisis triasilgliserol, melepaskan asam lemak yang
dimasukkan ke dalam lipid jaringan atau dioksidasi sebagai bahan bakar. Sisa-sisa
chylomicron dibersihkan oleh hati. Sumber utama asam lemak rantai panjang lainnya adalah
sintesis (lipogenesis) dari karbohidrat, dalam jaringan adiposa dan hati (lihat Bab 23).
Jaringan adiposa triasilgliserol adalah cadangan bahan bakar utama tubuh. Ini terhidrolisis
(lipolisis) dan gliserol dan asam lemak nonesterifikasi (bebas) dilepaskan ke dalam sirkulasi.
Gliserol adalah substrat untuk glukoneogenesis (lihat Bab 19). Asam lemak diangkut terikat
dengan albumin serum; mereka diambil oleh sebagian besar jaringan (tetapi bukan otak atau
eritrosit) dan diesterifikasi menjadi triasilgliserol untuk disimpan atau dioksidasi sebagai
bahan bakar. Di hati, triasilgliserol dan triasilgliserol yang baru disintesis dari sisa-sisa
chylomicron (lihat Gambar 25-3) disekresikan ke dalam sirkulasi dalam lipoprotein densitas
sangat rendah (VLDL). Triasilgliserol ini mengalami nasib yang mirip dengan kilomikron.
Oksidasi parsial dari asam lemak di hati menyebabkan produksi tubuh keton (ketogenesis,
Bab 22). Badan keton diekspor ke jaringan ekstrahepatik, di mana mereka menyediakan
bahan bakar dalam puasa dan kelaparan yang berkepanjangan. Pada Tingkat Subseluler,
Glikolisis Terjadi dalam Sikos Sitosol & Asam Sitrat dalam Mitokondria. Kompartemen jalur
dalam kompartemen yang terdiri dari selsel yang dibatasi atau organel yang kompatibel dan
yang diatur dengan baik. Tidak semua jalur sama pentingnya di semua sel. Gambar 14–7
terjemahan kompartemenasi subseluler dari jalur evaluasi dalam sel parenkim hati. Peran
sentral mitokondria segera terlihat, karena bertindak sebagai fokus hobi, lipid, dan
metabolisme asam amino. Ini mengandung enzim dari siklus asam sitrat (lihat Bab
16), β-oksidasi asam lemak dan ketogenesis (lihat Bab 22), serta rantai pernapasan dan ATP
sintase (lihat Bab 13). Glikolisis (lihat Bab 17), jalur pentosa fosfat (lihat Bab 20), dan
sintesis asam lemak (lihat Bab 23) semuanya terjadi dalam sitosol. Dalam glukoneogenesis
(lihat Bab 19), substrat seperti laktat dan piruvat, yang terbentuk di dalam sitosol, masukkan
mitokondria untuk menghasilkan oksaloasetat sebagai prekursor untuk pembuatan sintesis
dalam sitosol.
LUX METABOLIT MELALUI JALUR METABOLIK HARUS DIATUR DALAM
BANDARA YANG DIKONSTRUKSI
Regulasi fluks keseluruhan melalui jalur penting untuk memastikan pasokan produk
jalur yang sesuai. Hal ini dicapai dengan mengendalikan satu atau lebih reaksi kunci di jalur,
dikatalisasi oleh enzim pengatur. Faktor-faktor fisikokimia yang mengendalikan laju reaksi
yang dikatalisis oleh enzim, seperti konsentrasi substrat, adalah sangat penting dalam
pengendalian laju keseluruhan jalur metabolisme (lihat Bab 9).
Tidak ada reaksi kalibrium yang potensial Poin kontrol Dalam reaksi pada
kesetimbangan, reaksi maju dan mundur terjadi pada tingkat yang sama, dan karenanya tidak
ada fluks bersih di kedua arah. A ↔ C ↔ D In vivo, dalam kondisi “mapan”, terdapat fluks
bersih dari kiri ke kanan karena ada pasokan terus-menerus dari substrat A dan penghapusan
terus-menerus dari produk D. Dalam praktiknya, biasanya ada satu atau lebih reaksi
nonequilibrium dalam jalur metabolisme, di mana reaktan hadir dalam konsentrasi yang jauh
dari keseimbangan. Dalam upaya mencapai kesetimbangan, kehilangan besar energi bebas
terjadi, membuat jenis reaksi ini pada dasarnya tidak dapat dibalikkan. Jalur seperti itu
memiliki aliran dan arah. Enzim yang mengkatalisasi reaksi non-kalibrasi biasanya hadir
dalam konsentrasi rendah dan tunduk pada berbagai mekanisme pengaturan. Namun,
sebagian besar reaksi dalam jalur metabolik tidak dapat diklasifikasikan sebagai
kesetimbangan atau nonequilibrium, tetapi berada di antara dua ekstrem.
Reaksi Penghasil Fluks Adalah reaksi pertama dalam jalur yang dipenuhi dengan
substrat Reaksi yang menghasilkan fluks dapat diidentifikasi sebagai reaksi non-kalibrasi
dimana Km enzim jauh lebih rendah dari konsentrasi substrat yang normal. Reaksi pertama
dalam glikolisis, dikatalisis oleh heksokinase (lihat Gambar 17-2), adalah langkah yang
menghasilkan fluks karena Km untuk glukosa 0,05 mmol / L jauh di bawah konsentrasi
glukosa darah normal 3 sampai 5 mmol / L. Reaksi selanjutnya kemudian mengontrol laju
fluks melalui jalur.
Glukosa Selalu dibutuhkan oleh Sistem saraf Pusat dan Erythrocytes Erythrocytes
kekurangan mitokondria dan karenanya sepenuhnya bergantung pada glikolisis (anaerob) dan
jalur pentosa fosfat pentosa
Cadangan Bahan Bakar Metabolik Dimobilisasi dalam Keadaan Puasa Ada sedikit penurunan
glukosa plasma dalam keadaan puasa, dan kemudian sedikit perubahan karena puasa
diperpanjang menjadi kelaparan. Plasma asam lemak nonesterifikasi meningkat dalam puasa,
tetapi kemudian sedikit meningkat kelaparan; karena puasa berkepanjangan, konsentrasi
plasma badan keton (asetoasetat dan 3-hidroksibutirat) meningkat secara nyata (Tabel 14-2,
Gambar 14-10). Dalam keadaan puasa, ketika konsentrasi glukosa dalam darah portal yang
berasal dari usus kecil turun, sekresi insulin menurun, dan otot rangka dan jaringan adiposa
mengambil lebih sedikit glukosa. Peningkatan sekresi glukagon oleh sel-sel α pankreas
menghambat glikogen sintetase, dan mengaktifkan glikogen fosforilase dalam hati.
ASPEK KLINIS
Dalam kelaparan yang berkepanjangan, karena cadangan jaringan adiposa habis, ada
peningkatan yang sangat besar dalam tingkat bersih katabolisme protein untuk menyediakan
asam amino, tidak hanya sebagai substrat untuk glukoneogenesis, tetapi juga sebagai bahan
bakar metabolisme utama semua jaringan. Kematian terjadi ketika protein jaringan esensial
dikatabolisme dan tidak diganti. Pada pasien dengan cachexia sebagai hasil pelepasan sitokin
sebagai respons terhadap tumor dan penyakit, ada peningkatan laju katabolisme protein
jaringan, serta laju metabolisme yang meningkat pesat, sehingga mereka dalam keadaan
kelaparan tingkat lanjut. Sekali lagi, kematian terjadi ketika protein jaringan esensial
dikatabolisme dan tidak diganti. Tingginya permintaan glukosa oleh janin, dan untuk sintesis
laktosa dalam laktasi, dapat menyebabkan ketosis. Ini dapat dilihat sebagai ketosis ringan
dengan hipoglikemia pada manusia; pada sapi menyusui dan betina yang membawa
kehamilan kembar, mungkin ada ketoasidosis yang sangat jelas dan hipoglikemia berat. Pada
diabetes mellitus tipe 1 yang tidak terkontrol dengan baik, pasien dapat menjadi
hiperglikemia, baik karena kurangnya insulin untuk merangsang penyerapan dan
pemanfaatan glukosa, dan karena dengan tidak adanya insulin yang memusuhi aksi glukagon,
ada peningkatan glukoneogenesis dari asam amino. di hati. Pada saat yang sama, kurangnya
insulin untuk memusuhi aksi glukagon menghasilkan peningkatan lipolisis dalam jaringan
adiposa, dan asam lemak nonesterifikasi yang dihasilkan adalah substrat untuk ketogenesis di
hati. Pemanfaatan tubuh keton dalam otot (dan jaringan lain) dapat terganggu karena
kurangnya oksaloasetat (semua jaringan memiliki persyaratan untuk beberapa metabolisme
glukosa untuk mempertahankan jumlah oksaloasetat yang memadai untuk aktivitas siklus
asam sitrat). Pada diabetes yang tidak terkontrol, ketosis mungkin cukup parah untuk
menyebabkan asidosis yang diucapkan (ketoasidosis); asetoasetat dan 3-hidroksibutirat
adalah asam yang relatif kuat. Koma merupakan hasil dari asidosis dan juga peningkatan
osmolalitas cairan ekstraseluler (terutama akibat hiperglikemia, dan diuresis akibat ekskresi
tubuh glukosa dan keton dalam urin).
RINGKASAN
■ Hampir semua produk pencernaan karbohidrat, lemak, dan protein dimetabolisme menjadi
metabolit umum, asetil-KoA, sebelum dioksidasi menjadi CO2 dalam siklus asam sitrat.
■ Asetil-KoA juga merupakan prekursor untuk sintesis asam lemak rantai panjang dan steroid
(termasuk kolesterol) dan tubuh keton.
■ Glukosa menyediakan kerangka karbon untuk gliserol triasilgliserol dan asam amino
nonesensial.
■ Produk pencernaan yang larut dalam air diangkut langsung ke hati melalui vena portal
hepatik. Hati mengatur konsentrasi glukosa dan asam amino yang tersedia untuk jaringan
lain. Lipid dan produk pencernaan yang larut dalam lemak memasuki aliran darah dari sistem
limfatik, dan hati membersihkan sisa-sisa setelah jaringan ekstra-hati mengambil asam lemak.
■ Jalur terkotak dalam sel. Glikolisis, glikogenesis, glikogenolisis, jalur pentosa fosfat, dan
lipogenesis terjadi dalam sitosol. Mitokondria mengandung enzim dari siklus asam sitrat dan
untuk β-oksidasi asam lemak, serta rantai pernapasan dan ATP sintase.Selaput retikulum
endoplasma mengandung enzim untuk sejumlah proses lain, termasuk sintesis triasilgliserol
dan metabolisme obat.
■ Jalur metabolisme diatur oleh mekanisme cepat yang memengaruhi aktivitas enzim yang
ada, yaitu modifikasi alosterik dan kovalen (sering sebagai respons terhadap aksi hormon)
dan mekanisme lambat yang memengaruhi sintesis enzim.
■ Karbohidrat diet dan asam amino yang melebihi persyaratan dapat digunakan untuk asam
lemak dan karenanya sintesis triasilgliserol.
■ Dalam puasa dan kelaparan, glukosa harus disediakan untuk otak dan sel darah merah;
dalam keadaan puasa awal, ini dipasok dari cadangan glikogen. Agar cadangan glukosa, otot
dan jaringan lain tidak mengambil glukosa ketika sekresi insulin rendah; mereka
menggunakan asam lemak (dan kemudian tubuh keton) sebagai bahan bakar pilihan mereka
REFERENSI
Bender DA: Pengantar Nutrisi dan Metabolisme, edisi ke-5. CRC Press, 2014. Brosnan JT:
Komentar tentang kebutuhan metabolik untuk glukosa dan peran glukoneogenesis.
Eur J Clin Nutr 1999; 53: S107 – S111. Frayn KN: Integrasi aliran substrat in vivo: beberapa
wawasan dalam kontrol metabolik.
Clin Nutr 1997; 16: 277–282. Frayn KN: Regulasi Metabolik: Perspektif Manusia, edisi
ketiga
Wiley-Blackwell, 2010. Zierler K: Metabolisme glukosa seluruh tubuh. Am J Physiol 1999;
276: E409 – E426.
BAB 15
Carbohydrates of Physiological Significance
PENTINGAN BIOMEDIK
Karbohidrat didistribusikan secara luas pada tumbuhan dan hewan; mereka memiliki
peran struktural dan metabolisme yang penting. Pada tanaman, glukosa disintesis dari karbon
dioksida dan air dengan fotosintesis dan disimpan sebagai pati atau digunakan untuk
mensintesis selulosa dinding sel tanaman. Hewan dapat mensintesis karbohidrat dari asam
amino, tetapi sebagian besar berasal dari tumbuhan. Glukosa adalah karbohidrat yang paling
penting; sebagian besar karbohidrat diet diserap ke dalam aliran darah sebagai glukosa yang
dibentuk oleh hidrolisis pati makanan dan disakarida, dan gula lainnya dikonversi menjadi
glukosa di hati. Glukosa adalah bahan bakar metabolisme utama mamalia (kecuali
ruminansia) dan bahan bakar universal janin. Ini adalah prekursor untuk sintesis semua
karbohidrat lain dalam tubuh, termasuk glikogen untuk penyimpanan; ribosa dan
deoksiribosa dalam asam nukleat; galaktosa untuk sintesis laktosa dalam susu, glikolipid, dan
kombinasi dengan protein dalam glikoprotein (lihat Bab 46) dan proteoglikan. Penyakit yang
berhubungan dengan metabolisme karbohidrat termasuk diabetes mellitus, galaktosemia,
penyakit penyimpanan glikogen, dan intoleransi laktosa. Glikobiologi adalah studi tentang
peran gula dalam kesehatan dan penyakit. Glisens adalah seluruh pelengkap gula dari suatu
organisme, apakah bebas atau ada dalam molekul yang lebih kompleks. Glycomics, sebuah
istilah analog dengan genomik dan proteomik, adalah
studi komprehensif dari pendapatan, termasuk aspek genetik, fisiologis, patologis, dan
lainnya. Sejumlah besar ikatan glikosida dapat terbentuk di antara gula. Sebagai contoh, tiga
heksosa yang berbeda dapat dihubungkan satu sama lain untuk membentuk lebih dari 1000
trisakarida yang berbeda. Konformasi gula dalam rantai oligosakarida bervariasi tergantung
pada keterkaitannya dan kedekatannya dengan molekul lain yang berinteraksi dengan
oligosakarida. Rantai Oligosaccharide menyandikan informasi biologis dan bahwa ini
tergantung pada gula penyusunnya, urutannya, dan kaitannya.
1. Monosakarida adalah gula yang tidak dapat dihidrolisis menjadi karbohidrat yang lebih
sederhana. Mereka dapat diklasifikasikan sebagai triosa, tetroses, pentosa, heksosa, atau
heptosa, tergantung pada jumlah atom karbon (3-7), dan sebagai aldosa atau ketosa,
tergantung pada apakah mereka memilikikelompok aldehida atau keton. Contohnya
tercantum dalam Tabel 15-1. Selain aldehida dan keton, alkohol polihidrik (gula alkohol atau
poliol), di mana kelompok aldehida atau keton telah direduksi menjadi kelompok alkohol,
juga terjadi secara alami dalam makanan. Mereka disintesis oleh pengurangan monosakarida
untuk digunakan dalam pembuatan makanan untuk pengurangan berat badan dan untuk
penderita diabetes. Mereka kurang diserap, dan memiliki sekitar setengah hasil energi gula.
2. Disakarida adalah produk kondensasi dari dua unit monosakarida, misalnya, laktosa,
maltosa, isomaltosa, sukrosa, dan trehalosa.
3. Oligosakarida adalah produk kondensasi dari tiga hingga sepuluh monosakarida. Sebagian
besar tidak dicerna oleh enzim manusia.
4. Polisakarida adalah produk kondensasi lebih dari sepuluh unit monosakarida; contohnya
adalah pati dan dekstrin, yang dapat berupa polimer linier atau bercabang. Polisakarida
kadang-kadang diklasifikasikan sebagai heksosans atau pentosan, tergantung pada konstituen
monosakarida (masing-masing heksosa dan pentosa). Selain pati dan dekstrin (yang
merupakan heksosans), makanan mengandung berbagai polisakarida lain yang secara kolektif
dikenal sebagai polisakarida non-pati; mereka tidak dicerna oleh enzim manusia, dan
merupakan komponen utama serat makanan. Contohnya adalah selulosa dari dinding sel
tanaman (polimer glukosa; lihat Gambar 15-13) dan inulin, karbohidrat penyimpanan di
beberapa tanaman (polimer fruktosa; lihat Gambar 15-13).
Banyak Monosakarida yang secara fisiologis penting. Derivatif triosa, tetroses, dan
pentosa dan sedoheptulosa gula sevencarbon, dibentuk sebagai zat antara metabolik dalam
glikolisis (lihat Bab 17) dan jalur pentosa fosfat (lihat Bab 20). Pentosa penting dalam
nukleotida, asam nukleat, dan beberapa koenzim (Tabel 15-2). Glukosa, galaktosa, fruktosa,
dan manosa secara fisiologis merupakan heksosa paling penting (Tabel 15-3). Ketosis yang
secara biokimia penting ditunjukkan pada Gambar 15-6, dan aldosis pada Gambar 15–7.
Selain itu, turunan glukosa asam karboksilat penting, termasuk d-glukuronat (untuk
pembentukan glukuronida dan glikosaminoglikan), turunan metaboliknya, l-iduronat
Inulin adalah polisakarida fruktosa (fruktosa) yang ditemukan dalam umbi dan akar
dahlia, artichoke, dan dandelion. Ini mudah larut dalam air dan digunakan untuk menentukan
laju filtrasi glomerulus (lihat Bab 48), tetapi tidak dihidrolisis oleh enzim usus, sehingga
tidak memiliki nilai gizi. Dekstrin adalah zat antara dalam hidrolisis pati. Selulosa adalah
unsur utama dinding sel tanaman. Ini tidak larut dan terdiri dari unit β-d-glukopiranosa yang
dihubungkan oleh ikatan β1 → 4 untuk membentuk rantai lurus dan panjang yang diperkuat
oleh ikatan hidrogen ikatan silang. Mamalia kekurangan enzim apa pun yang menghidrolisis
β1 → 4
Sekitar 5% dari berat membran sel adalah bagian karbohidrat dari glikoprotein (lihat
Bab 46) dan glikolipid. Kehadiran mereka di permukaan luar membran plasma (glikokaliks)
telah ditunjukkan dengan penggunaan lektin tanaman, protein yang mengikat residu glikosil
tertentu. Sebagai contoh, concanavalin A mengikat residu α-glukosil dan α-mannosil.
Glikophorin adalah glikoprotein membran integral utama dari eritrosit manusia. Ini memiliki
130 residu asam amino dan membentang membran lipid, dengan daerah polipeptida di luar
permukaan eksternal dan internal (sitoplasma). Rantai karbohidrat melekat pada bagian
terminal amino di luar permukaan eksternal. Karbohidrat juga hadir dalam apo-protein B
lipoprotein plasma.
RINGKASAN
■ Glise adalah seluruh pelengkap gula dari suatu organisme, apakah bebas atau ada dalam
molekul yang lebih kompleks. Glycomics adalah studi tentang pendapatan, termasuk aspek
genetik, fisiologis, patologis, dan lainnya.
■ Karbohidrat adalah unsur utama makanan hewan dan jaringan hewan. Mereka dicirikan
oleh jenis dan jumlah residu monosakarida dalam molekul mereka.
■ Glukosa adalah karbohidrat paling penting dalam biokimia mamalia karena hampir semua
karbohidrat dalam makanan dikonversi menjadi glukosa untuk metabolisme.
■ Gula memiliki sejumlah besar stereoisomer karena mengandung beberapa atom karbon
asimetris.
■ Monosakarida yang penting secara fisiologis meliputi glukosa, "gula darah", dan ribosa,
unsur penting nukleotida dan asam nukleat.
■ Disakarida penting termasuk maltosa (glukosilglukosa), zat antara dalam pencernaan pati;
sukrosa(glukosil-fruktosa), penting sebagai konstituen diet yang mengandung fruktosa; dan
laktosa (galaktosil-glukosa), dalam susu.
■ Pati dan glikogen adalah masing-masing polimer penyimpanan glukosa pada tumbuhan dan
hewan. Pati adalah bahan bakar metabolisme utama dalam makanan.
■ Karbohidrat kompleks mengandung turunan gula lain seperti gula amino, asam uronat, dan
asam sialat. Mereka termasuk proteoglikan dan glikosaminoglikan, yang berhubungan
dengan elemen struktural jaringan, dan glikoprotein, yang merupakan protein yang
mengandung rantai oligosakarida; mereka ditemukan dalam banyak situasi termasuk
membran sel.
REFERENSI
Davis BG, Fairbanks AJ: Carbohydrate Chemistry. Oxford University Press, 2002. Garg HC,
Cowman KM, Hales CA: Carbohydrate Chemistry, Biology and Medical Applications.
Elsevier, 2008. Kiessling LL, Splain RA: Chemical approaches to glycobiology. Ann Rev
Chemistry, 2007.
BAB VI
Siklus Asam Sitrat: Jalur Sentral Metabolisme
Karbohidrat, Lipid & Asam Amino
PENTINGNYA BIOMEDIK
Siklus asam sitrat (siklus Krebs atau asam trikarboksilat) adalah urutan reaksi dalam
mitokondria yang mengoksidasi jumlah asetil asetil-KoA menjadi CO2 dan mengurangi
koenzim yang direoksidasi melalui rantai transpor elektron (lihat Bab 13), terkait untuk
pembentukan ATP. Siklus asam sitrat adalah jalur umum terakhir untuk oksidasi karbohidrat,
lipid, dan protein karena glukosa, asam lemak, dan sebagian besar asam amino
dimetabolisme menjadi asetil-KoA atau intermediet siklus. Ini juga memiliki peran sentral
dalam glukoneogenesis, lipogenesis, dan interkonversi asam amino. Banyak dari proses ini
terjadi di sebagian besar jaringan, tetapi hati adalah satu-satunya jaringan di mana semua
terjadi pada tingkat yang signifikan. Oleh karena itu dampaknya mendalam ketika, misalnya,
sejumlah besar sel hati rusak seperti pada hepatitis akut atau digantikan oleh jaringan ikat
(seperti pada sirosis). Beberapa cacat genetik dari enzim siklus asam sitrat yang telah
dilaporkan berhubungan dengan kerusakan neurologis yang parah sebagai akibat dari
gangguan pembentukan ATP yang sangat parah pada sistem saraf pusat.
Hyperammonemia, seperti yang terjadi pada penyakit hati lanjut, menyebabkan hilangnya
kesadaran, koma, dan kejang-kejang sebagai akibat dari gangguan aktivitas siklus asam sitrat,
yang menyebabkan berkurangnya pembentukan ATP. Amonia menguras intermediet siklus
asam sitrat (dengan menarik α-ketoglutarat untuk pembentukan glutamat dan glutamin) dan
juga menghambat dekarboksilasi oksidatif α-ketoglutarat.
Siklus dimulai dengan reaksi antara gugus asetil-asetil-KoA dan asam karbonat
oksaloasetat empat karbon, membentuk asam tricarboxylic enam karbon, sitrat. Dalam reaksi
selanjutnya, dua molekul CO2 dilepaskan dan oksaloasetat diregenerasi (Gambar 16-1).
Hanya sejumlah kecil oksaloasetat diperlukan untuk oksidasi yang besar
Siklus asam sitrat menyediakan jalur utama untuk pembentukan ATP yang terkait
dengan oksidasi bahan bakar metabolik. Selama oksidasi asetil-KoA, koenzim berkurang dan
kemudian dioksidasi ulang dalam rantai pernapasan, terkait dengan pembentukan ATP
(fosforilasi oksidatif, Gambar 16-2; lihat juga Bab 13). Proses ini bersifat aerob,
membutuhkan oksigen sebagai oksidan akhir dari koenzim tereduksi. Enzim dari siklus asam
sitrat terletak di matriks mitokondria, baik bebas atau melekat pada membran mitokondria
bagian dalam dan membran krista, di mana enzim dan koenzim dari rantai pernapasan juga
ditemukan (lihat Bab 13).
Reaksi awal antara asetil-KoA dan oksaloasetat untuk membentuk sitrat dikatalisis
oleh sitrat sintase, yang membentuk ikatan karbon-karbon antara metil karbon asetilCOA dan
karbon karbonil oksaloasetat (Gambar 16–3). Ikatan thioester dari citryl-CoA yang dihasilkan
dihidrolisis, melepaskan sitrat dan CoASH — reaksi eksotermik. Sitrat diisomerkan menjadi
isositrat oleh enzim aconitase (aconitate hydratase); reaksi terjadi dalam dua langkah:
dehidrasi menjadi cis-aconitate dan rehidrasi menjadi isocitrate. Meskipun sitrat adalah
molekul simetris, aconitase bereaksi dengan sitrat secara asimetris, sehingga dua atom karbon
yang hilang dalam reaksi selanjutnya dari siklus bukanlah yang ditambahkan dari asetil-KoA.
Perilaku asimetris ini adalah hasil dari penyaluran — transfer produk sitrat sintase langsung
ke situs aktif aconitase, tanpa memasukkan solusi bebas. Ini memberikan integrasi aktivitas
siklus asam sitrat dan penyediaan sitrat dalam sitosol sebagai sumber asetil-KoA untuk
sintesis asam lemak.
Sebagai hasil dari oksidasi yang dikatalisis oleh dehidrogenase dari siklus asam sitrat,
tiga molekul NADH dan satu FADH2 diproduksi untuk setiap molekul asetil-KoA
dikatabolisme dalam satu putaran siklus . Setara reduksi ini ditransfer ke rantai pernapasan
(lihat Gambar 13–3), di mana reoksidasi setiap NADH menghasilkan pembentukan ~ 2,5
ATP, dan FADH2, ~ 1,5 ATP. Selain itu, 1 ATP (atau GTP) dibentuk oleh fosforilasi tingkat-
substrat yang dikatalisis oleh tiokinase suksinat.
Siklus asam sitrat tidak hanya merupakan jalur untuk oksidasi dua unit karbon, tetapi
juga merupakan jalur utama untuk interkonversi metabolit yang timbul dari transaminasi dan
deaminasi asam amino (lihat Bab 28 dan 29). ), dan menyediakan substrat untuk sintesis asam
amino melalui transaminasi (lihat Bab 27), serta untuk glukoneogenesis (lihat Bab 19) dan
sintesis asam lemak (lihat Bab 23). Karena berfungsi baik dalam proses oksidatif maupun
sintetis, ia bersifat amfibol (Gambar 16-4).
Siklus Asam Sitrat Mengambil bagian dalam Sintesis Asam Lemak Asetil-KoA,
terbentuk dari piruvat oleh aksi piruvat dehidrogenase, adalah substrat utama untuk sintesis
asam lemak rantai panjang pada non-ganas (Gambar 16-5). (Dalam ruminansia, asetilCoA
berasal langsung dari asetat.) Piruvat dehidrogenase adalah enzim mitokondria, dan sintesis
asam lemak adalah jalur sitosolik; membran mitokondria tidak tembus terhadap asetil-KoA.
Agar asetil-KoA tersedia dalam sitosol, sitrat dipindahkan dari mitokondria ke sitosol,
kemudian dibelah
Regulasi Siklus Asam Sitrat Bergantung pada Pasokan Kofaktor Teroksidasi
Di sebagian besar jaringan, di mana peran utama siklus asam sitrat adalah dalam
metabolisme yang menghasilkan energi, kontrol pernapasan melalui rantai pernapasan dan
fosforilasi oksidatif mengatur aktivitas siklus asam sitrat (lihat Bab 13). Dengan demikian,
aktivitas segera tergantung pada pasokan NAD +, yang pada gilirannya, karena hubungan
yang erat antara oksidasi dan fosforilasi, tergantung pada ketersediaan ADP dan karenanya,
pada akhirnya pada tingkat pemanfaatan ATP dalam pekerjaan kimia dan fisik.
Hiperamonemia, seperti yang terjadi pada penyakit hati lanjut dan sejumlah penyakit
genetik (jarang) metabolisme asam amino, menyebabkan hilangnya kesadaran, koma dan
kejang, dan mungkin berakibat fatal. Ini sebagian besar karena penarikan α-ketoglutarate
untuk membentuk glutamat (dikatalisis oleh glutamat dehidrogenase) dan kemudian glutamin
(dikatalisasi oleh glutamin sintetase), yang menyebabkan penurunan konsentrasi semua
perantara siklus asam sitrat, dan karenanya mengurangi pembentukan ATP. Keseimbangan
glutamat dehydrogenase telah siap, dan arah reaksi tergantung pada rasio NAD +: NADH dan
konsentrasi ion amonium. Selain itu, amonia menghambat dehidrogenase α-ketoglutarat, dan
mungkin juga piruvat dehidrogenase.
RINGKASAN
■ Siklus asam sitrat adalah jalur akhir untuk oksidasi karbohidrat, lipid, dan protein.
Endmetabolite umum mereka, asetil-KoA, bereaksi dengan oksaloasetat untuk membentuk
sitrat. Dengan serangkaian dehidrogenasi dan dekarboksilasi, sitrat terdegradasi, mengurangi
koenzim, melepaskan dua CO2, dan regenerasi oksaloasetat.
■ Koenzim yang berkurang dioksidasi oleh rantai pernapasan yang terkait dengan
pembentukan ATP. Dengan demikian, siklus adalah jalur utama untuk pembentukan ATP dan
terletak dalam matriks mitokondria yang berdekatan dengan enzim rantai pernapasan dan
fosforilasi oksidatif.
■ Siklus asam sitrat adalah amfibolat, karena selain oksidasi juga penting dalam penyediaan
kerangka karbon untuk glukoneogenesis, asetil KoA untuk sintesis asam lemak, dan
interkonversi asam amino.
DAFTAR PUSTAKA
Baldwin JE, Krebs HA: Evolusi siklus metabolisme. Alam 1981; 291: 381. Bender DA:
Metabolisme asam amino “surplus”.
Br J Nutr 2012; 108 (suppl 2): S113. Bowtell JL, Bruce M: Glutamine: prekursor anaplerotik.
Nutrisi 2002; 18: 222.
Briere JJ, Favier J, Giminez-Roqueplo A-P, dkk: Disfungsi siklus asam asam Tricarboxylic
sebagai penyebab penyakit manusia dan pembentukan tumor.
Am J Physiol Cell Physiol 2006; 291: C1114. Brunengraber H, Roe CR: Molekul
anaplerotik: saat ini dan masa depan.
J Inherit Metab Dis 2006; 29: 327. De Meirleir L: Cacat metabolisme piruvat dan siklus
Krebs. J Child Neurol 2002; (suppl 3): 3S26