Seminar Journal Reading

Departemen Ilmu Penyakit Mulut

Kelainan Oral Berpotensi Ganas dan

Transformasi Kanker
DIVYA GANESH1, PRATHIMA SREENIVASAN2, JENNY ÖHMAN1,
MATS WALLSTRÖM3, PAULO HENRIQUE BRAZ-SILVA4,5, DANIEL GIGLIO6,
GÖRAN KJELLER3, dan BENGT HASSÉUS1

Departments of 1Oral Medicine and Pathology, and 3Oral and Maxillofacial Surgery,
Institute of Odontology, and 6Department of Oncology, Institute of Clinical
Sciences,
Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg,
Sweden;
2Department of Oral Medicine, Kannur Dental College, Kerala,
India;
4Division of General Pathology, Department of Stomatology, School of
Dentistry and
5Laboratory of Virology, Institute of Tropical Medicine of Sao Paulo,
University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil

Seminaris:
Diva Aldila 160112160043
Achmad Noviar 160112160064

Pembimbing:
drg. Indah Suasani Wahyuni sp. PM

UNIVERSITAS PADJADJARAN
FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI
BANDUNG
2019
 Kelainan Oral Berpotensi Ganas dan
Transformasi Kanker
DIVYA GANESH1, PRATHIMA SREENIVASAN2, JENNY ÖHMAN1,
MATS WALLSTRÖM3, PAULO HENRIQUE BRAZ-SILVA4,5, DANIEL GIGLIO6,
GÖRAN KJELLER3, dan BENGT HASSÉUS1

Departments of 1Oral Medicine and Pathology, and 3Oral and Maxillofacial

Surgery, Institute of Odontology, and 6Department of Oncology, Institute of
Clinical Sciences,
Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg,
Gothenburg, Sweden;
2Department of Oral Medicine, Kannur Dental
College, Kerala, India;
4Division of General Pathology, Department of
Stomatology, School of Dentistry and
5Laboratory of Virology, Institute of
Tropical Medicine of Sao Paulo, University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil

Abstrak

Kanker pada rongga mulut seringkali diawali oleh lesi terlebih dahulu. Sembilan

kelainan mukosa oral dikenal memiliki resiko tinggi untuk berubah menjadi ganas.

Perbedaan etiologi dari kelainan- kelainan ini disebabkan oleh faktor eksogen seperti

tembakau dan inflamasi autoimun sampai keturunan kelainan genetik atau idiopatik.

Pada ulasan ini, kelainan berpotensi ganas atau potentially malignant disorders

(PMDs) dideskripsikan secara klinis dan histopathologikal. Perhatian khusus

diberikan kepada etiologi-etiologi dasar dari PMDs dan berpotensi menjadi kanker.

Perspektif klinis berfokus pada pentingnya diagnosis yang cepat dan akuat.

Kata kunci: kelainan oral berpotensi ganas, kanker oral, transformasi kanker, ulasan.

Kanker adalah penyebab kedua terbanyak yang menyebabkan kematian pada

negara maju dan ketiga terbanyak yang menyebabkan mortalitas pada negara

berkembang (1). Insidensi kanker diestimasi meningkat sebanyak 26 juta kasus dan
17 juta kematian per tahun pada tahun 2030, sehingga menjadi permasalahan

kesehatan global (2). Kanker bibir dan rongga mulut dicatat sebanyak 145.000

kematian dari seluruh dunia pada 2012 (2% dari total kasus-kasus kanker). Insidensi

dari kanker bibir dan rongga mulut berbeda pada setiap daerahnya di seluruh dunia.

Afrika Barat memiliki insidensi terendah pada laki-laki maupun perempuan (masing-

masing 1.7 dan 1.4 per 100.000) pada 2012, sedangkan Melanesia memiliki insidensi

tertinggi pada laki-laki meupun perempuan (SCC masing-masing 22.9 dan 16.0 per

100.000) pada 2012. Diantara benua-benua Asia memiliki insidensi kanker bibir dan

rongga mulut tertinggi dan dilaporkan terdapat 168.850 kasus pada tahun 2012.

Oral squamous cell carsinoma (OSCC) menguasai 92-95% semua kanker oral

(1). Hampir seluruh SCC didahului oleh lesi prakanker (5,6). Kelainan mukosa oral

dengan resiko tinggi berubah menjadi kanker disebut sebagai kelaninan berpotensi

ganas atau potentially malignant disorders (PMDs) dari mukosa oral oleh World

Health Organization (6).

PMD oral dikategorikan menjadi leukoplakia, eritroplakia, keilitis aknitik,

fibrosis submukosa oral, keratosis palatal yang berhubungan dengan kebiasaan

merokok, oral lichen planus, discoid lysis erythematosus, kongenita dyskeratosis, dan

epidermolysis bullosa (6). Etiologi dari kelainan-kelainan tersebut terdiri dari

predisposisi kelainan genetik murni untuk perubahan regenerasi jaringan, kelainan

yang disebabkan oleh faktor eksogen seperti tembakau dan kelainan immune-

mediated, dan berkaitan dengan kelainan keturunan yang langka.

Kelainan Berpotensi Ganas yang Didapatkan secara Genetik

Leukoplakia. Leukoplakia hadir sebagai bercak putih atau plak yang tidak

dapat dihilangkan, tidak dapat dicirikan secara klinis atau histologi sebagai kondisi

lain (Gambar 1A). Diagnosis ini didefinisikan sebagai “plak putih dengan risiko yang
dipertanyakan setelah dieklusi dari penyakit yang diketahui (lainnya)” atau “kelainan

yang tidak membawa resiko kanker” (6). Tergantung dari wujud klinisnya,

leukoplakia terbagi menjadi bentuk homogen dan non-homogen. Bentuk homogen

menujukkan reaksi pola yang seragam sepanjang lesi, dengan bercak putih yang

seragam dengan pinggir /ridges yang dangkal pada epithelium. Bentuk non-homogen

terdiri dari tiga tipe: i) munculnya bintik campuran putih dan merah pada permukaan

namun didominasi putih; ii) nodular dengan polypoid kecil yang dapat berbentuk

bulatan merah atau putih; iii) verukosa dengan tampilan permukaan yang kusut atau

bergelombang (6). Leukoplakia sebagian besar disebabkan oleh konsumsi tembakau,

alkohol, dan sirih; beberapa kasus terjadi secara genetik dan disebut sebagai

leukoplakia idiopatik (6, 8).

Leukoplakia umunya diobservasi pada pria paruh baya dan lebih tua. Dari

mereka yang didiagnosis dengan leukoplakia, kurang dari 1% adalah laki-laki di

bawah 30 tahun (10). Prevalensi global leukoplakia diperkirakan 2,60% (interval

kepercayaan 95% (CI) 1,72-2,74%) (11). Proliferative verrucous leukoplakia (PVL)

adalah bagian yang langka dari leukoplakia non-homogen yang umumnya

mempengaruhi beberapa mukosa, seringkali mukosa gingiva dan bukal, dan secara

progresif melibatkan daerah yang berdekatan atau tidak berdekatan (Gambar 1B).

Hampir semua biopsi awal menunjukkan hiperkeratosis tanpa displasia atau

hiperplasia verukosa (12, 13). Peran etiologis yang mungkin dari papillomavirus

manusia dalam PVL tetap kontroversial (14). PVL memiliki tingkat transformasi

ganas 61,0% dalam periode tindak lanjut rata-rata 7,4 tahun (15).

Sebuah tinjauan literatur sistematik oleh Warnakulasuriya et al, menunjukkan

bahwa tingkat transformasi leukoplakia ganas secara keseluruhan adalah 3,5%,

namun, tingkat bervariasi dalam penelitian antara 0,13% dan 34% (16). Gambaran
histopatologis leukoplakia adalah hiperkeratosis tipe orto atau parakeratotik dan

acanthosis epitel. Selain itu, derajat yang berbeda dari displasia epitel dapat terjadi

(17, 18). Namun, gambaran histopatologis tidak cukup untuk menegakkan diagnosis;

gambaran klinis yang dikombinasikan dengan perubahan histopatologis dapat

menegakkan diagnosis.

Erythroplakia. Erythroplakia didefinisikan sebagai "bintik merah berapi yang

tidak dapat dikarakterisasi secara klinis atau patologis sebagai penyakit lain yang

dapat didefinisikan" (Gambar 1C) (19). Semua diagnosis lain yang memungkinkan

harus dikeluarkan sebelum diagnosis ditegakkan (20). Etiologi eritroplakia oral

memiliki hubungan yang kuat dengan konsumsi tembakau dan alkohol (21).

Villa et al melaporkan prevalensi rata-rata global eritroplakia oral sebesar

0,11% (berkisar antara 0,01 hingga 0,21%) (22). Erythroplakia paling sering terjadi

pada pria berusia 50-70 tahun (10). Menurut Shafer dan Waldron, 51% eritroplakia

oral berubah menjadi SCC oral (21). Karsinoma in situ dan displasia ringan hingga

sedang diamati pada masing-masing 40% dan 9%, dari lesi eritroplakia (23). Laju

transformasi eritroplakia sangat ganas, mulai dari 14% hingga 50% (20). Karena

tingkat tinggi ini, deteksi dini dan eksisi bedah dianjurkan. Gambaran histopatologis

erythroplakia menunjukkan setidaknya beberapa derajat displasia dan bahkan

karsinoma in situ atau karsinoma invasif (23).

Actinic cheilitis. Actinic cheilitis (AC) merupakan kondisi patologikal dengan

kondisi dengan bintik-bintik di bibir dengan daerah atrofi atau erosi dangkal dan

bercak keratosis yang kasar, bersisik, kering pada beberapa bagian, atau pada seluruh

bagian bibir yang terbuka, terkadang terdapat kerutan kecil di perbatasan vermilion
(Gambar 1E). AC paling sering mempengaruhi perbatasan vermilion bibir bawah,

tetapi bibir atas juga dapat dipengaruhi pada protusi bimaxillary. Pada orang dengan

bibir bawah yang terbuka (sebagai karakteristik ras atau sebagai sifat bawaan)

permukaan mukosa bibir bawah yang terpapar sinar matahari juga dapat terpengaruh

(23-26). UVA dan UVB dapat berkontribusi pada penuaan kulit dengan merusak

kolagen, memecah vitamin A (27), dengan menyebabkan imunosupresi lokal dan

dengan ionisasi, yang melepaskan radikal hidroksil dan oksigen dan dengan demikian

berkontribusi tidak langsung pada kerusakan DNA (28). AC sering melibatkan bibir

bawah dengan risiko tinggi berkembang menjadi SCC. AC adalah salah satu faktor

risiko utama untuk kanker bibir, yang dianggap sebagai kanker paling umum kelima

belas pada pria (3). Sekitar 6-10% dari kasus AC mengalami transformasi ganas (17,

29, 30). Dalam sebuah penelitian terbaru oleh Kwon et al., SCC bibir yang berasal

dari AC terbukti memiliki risiko lebih besar untuk metastasis daripada SCC yang

timbul dari bagian kulit lainnya (31). Gambaran histopatologis AC berkisar dari atrofi

hingga hiperplasia epitel sel skuamosa perbatasan vermilion, dengan berbagai tingkat

keratinisasi dan atypia sitologis. Drop-shaped epithelial pegs seringkali hadir, namun

membran basal masih utuh. Jaringan ikat yang mendasari menunjukkan degenerasi

basofilik (32, 33).

Kelainan Berpotensi Ganas yang Diinduksi dari Tembakau

Fibrosis submukosa oral. Fibrosis submukosa oral atau oral submucous

fibrosis (OSF) adalah penyakit kronis berbahaya yang menyerang bagian rongga

mulut dan terkadang faring dan esofagus (Gambar 1D). Kelainan ini ditandai dengan

kekakuan mukosa dengan berbagai intensitas karena perubahan fibroelastik dari

lapisan juxta-epitel, mengakibatkan ketidakmampuan progresif untuk membuka mulut

(9, 23). OSF lebih umum pada orang dewasa muda India (20-40 tahun) (9). Telah
disarankan bahwa konsumsi cabai, kekurangan gizi, mengunyah sirih pinang

tembakau, kerentanan genetik, perubahan saliva, autoimunitas, dan gangguan kolagen

dapat terlibat dalam patogenesis kondisi ini (34).

Pasien dengan OSF 19 kali lebih mungkin untuk mengembangkan OSCC

daripada orang sehat (20). OSCC yang berasal dari OSF terjadi pada usia rata-rata 46

tahun, dan terjadi lebih umum pada pria (rasio pria dan wanita 32,1: 1), lebih invasif

dan memiliki risiko lebih besar metastasis daripada OSSC yang berasal dari lesi lain

(35). Risiko transformasi OSF yang ganas adalah 2-8% (36). Gambaran histopatologis

OSF menunjukkan epitel atrofi dengan hyaliniisasi juxta-epitel dan kolagen dengan

kepadatan yang bervariasi (37).

Gambar 1. Aspek klinis potensi kelainan keganasan oral. A: Leukoplakia pada

batas kanan lidah. B: Proliferasi verrucous leukoplakia pada anterior gingiva
mandibula. C: Erythroplakia pada palatum keras. D: Oral submucous fibrosis
pada mukosa bukal kanan. E: Actinic cheilitis pada bibir bawah. F: Oral lichen
planus pada mukosa bukal kiri.
Keratosis palatal berhubungan dengan reverse smoking. Dalam reverse smoking,

ujung yang terbakar dari daun tembakau yang digulung dimasukkan ke dalam mulut.

Kebiasaan ini dilakukan oleh orang-orang di Amerika Selatan (Columbia, Panama,

Venezuela, Kepulauan Karibia), Asia (India, Filipina) dan Eropa (Sardinia). Reverse

smoking dapat dilihat pada pasien dengan kelas sosial ekonomi rendah dan lebih

sering terjadi pada wanita. Langit-langit dan lidah adalah daerah yang sering terkena

pada reverse smoking. Lesi yang terkait dengan kebiasaan ini antara lain keratosis

palatal, ekskresi, leukoplakia, dan ulserasi hingga keganasan terbuka. Displasia epitel

terjadi pada 83% dan SCC oral terjadi pada 13%, dari reverse smoking.

Keratosis palatal yang terkait dengan reverse smoking ditandai oleh gambaran

histopatologis yang berbeda termasuk perubahan atipikal pada epitel dan lubang

saluran kelenjar, dan papula dengan umbilikasi disebabkan oleh hiperplasia kelenjar

mukosa dan karsinoma mikro-invasif

Gangguan Berpotensi Ganas yang Dimediasi Imun

Lichen planus oral. Oral lichen planus (OLP) adalah penyakit mukokutan

yang kronis, yang dimediasi secara imunologis. OLP berkisar dari lesi putih retikular

asimptomatik di mukosa atrofi ke daerah erosif-ulseratif, sedangkan karakteristik

yang paling khas adalah adanya jaringan garis putih seperti renda (Gambar 1F). OLP

adalah penyakit yang diperantarai kekebalan tubuh dan beberapa laporan

menunjukkan berhubungan dengan infeksi virus, seperti herpes simplex, virus

Epstein-Barr, human papillomavirus, dan hepatitis C. Sebagian besar pasien dengan

lichen planus berusia setengah baya (lebih dari 40 tahun) dan pasien perempuan

terhitung setidaknya 65%. Tingkat prevalensi OLP di seluruh dunia berkisar dari

0,5% hingga 2,6%.

Risiko transformasi maligna dalam OLP telah menjadi kontroversial sejak lama dan

diperkirakan antara 0,4% dan 3,7%. Gambaran histopatologis OLP adalah

hiperkeratosis dengan pasak bergigi gergaji, degenerasi liquefaction lapisan sel basal,

dan pita limfosit sub-epitel yang padat.

Discoid lupus erythematosus. Discoid lupus erythematosus (DLE) adalah

penyakit kronis, jaringan parut, imunologis dan mukokutan yang ditandai dengan plak

keratin putih dengan batas tinggi, memancarkan striae putih, dan telangiectasia.

Prevalensi DLE kurang dari 5 per 10.000 orang dan lebih sering terjadi pada wanita,

dengan rasio wanita terhadap pria 1,8: 1. Transformasi maligna jarang terjadi pada

DLE, namun demikian, displasia epitel dan paparan sinar UV yang berkepanjangan

merupakan faktor risiko yang terkait dengan peningkatan risiko transformasi maligna

pada DLE. Dilaporkan bahwa displasia berisiko tinggi dikaitkan dengan peningkatan

risiko transformasi ganas 19 kali lipat bila dibandingkan dengan displasia risiko

rendah. Gambaran histopatologis DLE adalah hiperkeratosis, atrofi proses rete,

infiltrat inflamasi dangkal dan dalam, edema dalam lamina propria dan asam periodik

tebal yang terus menerus atau merata - deposit positif-Schiff di zona membran basal.

Gangguan Potensi Ganas yang Diwarisi Secara Genetis

Dyskeratosis congenita. Dyskeratosis congenita (DC), juga disebut sindrom

Cole-Engman atau sindrom Zinsser-Cole-Engman, adalah penyakit bawaan yang

langka yang ditandai oleh trias klasik distrofi kuku, pigmentasi kulit reticular dan

leukoplakia oral. DC sangat jarang dan mempengaruhi satu dari 1.000.000 orang

Cara pewarisan yang paling umum adalah bentuk resesif terkait-X yang memengaruhi
sebagian besar pria dan disebabkan oleh mutasi gen diskerin pseudouridine synthase 1

(DKC1) di situs Xq28. Ini terutama terjadi pada pria, dengan rasio pria dan wanita

13: 1, dan bermanifestasi antara 5 dan 13 tahun. DC secara signifikan meningkatkan

risiko transformasi maligna. Kelainan mulut dan gigi telah dilaporkan dalam

beberapa kasus yang termasuk hipodontia,

akar tumpul pendek, hipokalsifikasi, enamel tipis, resesi gingiva, radang gingiva

dengan perdarahan gingiva, kehilangan tulang alveolar, periodontitis, karies luas,

mukosa lidah atrofi halus, leukoplakia, dan lichen planus. Sebagian besar pasien

dengan DC mengalami leukoplakia, sekitar 87%.

Epidermolysis bullosa. Epidermolysis bullosa (EB) adalah penyakit melepuh

yang diwariskan pada kulit dan mukosa. Sekitar 500.000 orang terpengaruh di

seluruh dunia. Empat kelompok EB utama termasuk intraepidermal (simpleks),

fungsional, dermolitik (distrofi), dan campuran (sindrom Kindler). Subtipe simpleks

disebabkan oleh mutasi pada plakophilin 1 (PKP1), desmoplakin (DSP), keratin 5

(KRT5), keratin 14 (KRT14), plectin (PLEC1), dan integrin subunit 6 (ITGA6) gen.

Bentuk fungsional EB disebabkan oleh mutasi pada laminin subunit alpha 3

(LAMA3), laminin subunit beta 3 (LAMB3), laminin subunit gamma 3 (LAMC3),

tipe collagen XVII alpha 1 rantai (COL17A1), integrin alpha 6a (ITG6A) , dan

integrin subunit beta 4 (ITGB4). Tipe EB dystrophic juga disebabkan oleh mutasi

pada gen kolagen tipe VII alpha 1 (COL7A1). Sindrom Kindler adalah

genodermatosis resesif autosomal yang disebabkan oleh mutasi pada gen anggota

keluarga fermitin 1 (KIND1). Manifestasi oral yang umum pada EB adalah lepuh

oral, jaringan parut oral, mikrostomia, dan defek email. EB fungsional berkembang

menjadi SCC pada 25% kasus. Selain itu, pasien dengan EB memiliki risiko lebih
tinggi terkena karsinoma sel basal dan melanoma ganas, risc yang juga telah

disarankan untuk bulan ini.

Kesimpulan

Pengembangan gangguan yang berpotensi ganas dan SCC oral adalah proses

multistep yang melibatkan perubahan genetik karena faktor eksogen atau pribumi.

Yang penting, beberapa gangguan yang berpotensi ganas terkait dengan penggunaan

tembakau dan selanjutnya dapat dicegah dengan program penghentian tembakau.

Mereka yang terkait dengan gangguan peradangan seperti OLP dan DLE juga dapat

dicegah sampai batas tertentu dengan mengurangi tingkat peradangan. Peradangan

kronis adalah faktor risiko yang terkenal untuk gangguan keganasan. Faktor etiologis

tidak diketahui kerusakan genetik idiopatik dalam keratinosit epitel yang mengarah

pada pengembangan leukoplakia dan, oleh karena itu, merupakan tantangan klinis.

Karena saat ini tidak ada ciri patognomonik molekuler atau bahkan histopatologis

yang dapat memprediksi transformasi maligna dari gangguan yang berpotensi ganas,

analisis aspek klinis lesi ini tetap merupakan cara terbaik untuk mengendalikan dan

mencegah perkembangan SCC oral. Dengan demikian, diagnosis yang akurat dan

perawatan yang tepat waktu dapat membantu mencegah transformasi dari gangguan

yang berpotensi ganas menjadi OSCC.