suustad

pAPC
Protein pAPC 310-kilodalton ditemukan melalui studi adenomatous polyposis coli, suatu
kondisi bawaan yang sering menyebabkan kanker kolorektal. Ini protein besar, 2843 asam amino
panjang, memainkan peran kunci dalam mengatur pembaruan sel dalam lapisan, atau epitel, dari
usus besar. Domain utama dalam pAPC. Pasien dengan FAP mengembangkan beberapa adenoma
selama usia remaja dan awal dua puluhan. Meskipun adenoma awalnya jinak, ada kemungkinan
tinggi bahwa pada setidaknya satu dari mereka akan menjadi tumor ganas. Adenoma multipel
berkembang di usus orang yang heterozigot untuk mutasi FAP karena alel APC tipe liar yang
mereka bawa bermutasi beberapa kali selama regenerasi alami epitel usus. Ketika seperti itu
Mutasi terjadi, sel-sel kehilangan kemampuan mereka untuk mensintesis protein pAPC fungsional.
Tidak adanya protein ini melepaskan rem penting pada proliferasi sel, dan pembelahan sel
berlangsung tanpa diperiksa. Dengan demikian, pembentukan banyak tumor jinak dalam usus hasil
FAP heterozigot dari kejadian independen "hit" mutasional kedua dalam sel-sel epitel usus.
Individu yang jangan membawa mutasi FAP jarang membentuk adenoma multipel. Namun,
mereka mungkin menghasilkan satu atau beberapa adenoma jika kebetulan kedua gen APC mereka
tidak aktif oleh mutasi somatik.
Protein pAPC yang mengatur pembelahan sel melalui kemampuannya untuk mengikat
catenin, protein yang ada di dalam sel, catenin secara alami berikatan dengan yang lain protein
juga, termasuk faktor transkripsi tertentu yang merangsang ekspresi gen yang produk proteinnya
mendorong pembelahan sel. Proliferasi sel yang diinduksi sinyal adalah proses yang diperlukan
dalam epitel usus karena jaringan ini kehilangan sejumlah besar sel setiap hari pada manusia,
sekitar 1011 dan sel yang hilang harus diganti oleh sel-sel segar yang dihasilkan oleh pembelahan.
Biasanya, sel-sel yang baru dibuat kehilangan sel mereka kemampuan untuk membagi ketika
mereka menjauh dari bagian generatif epitel dan mengambil peran mereka di bagian dewasa epitel.
Pergeseran ini dari pemisahan ke keadaan tidak membagi terjadi karena sel epitel yang matang
tidak menerima sinyal ekstraseluler yang merangsang sel untuk membelah. Dengan tidak adanya
sinyal-sinyal ini, pAPC membentuk kompleks dengan catenin dalam sitoplasma sel, dan catenin
kompleks ditargetkan untuk degradasi. Karena pAPC menyimpan catenin kadar rendah dalam sel
matang epitel usus, ada sedikit peluang untuk itu catenin untuk bergabung dengan dan
mengaktifkan faktor-faktor transkripsi yang merangsang sel divisi. Sel-sel dengan mutasi pada
pAPC kehilangan kemampuannya untuk mengontrol kadar catenin. Tanpa kendali ini, mereka
mempertahankan kekuatan mereka untuk divisi dan gagal untuk membedakan benar ke dalam sel
epitel yang matang. Hasilnya adalah tumor mulai terbentuk lapisan usus. Dengan demikian,
molekul pAPC normal memainkan peran penting dalam menekan pembentukan tumor di usus.
phMSH2
Protein phMSH2 adalah homolog manusia dari protein perbaikan DNA yang disebut MutS
ditemukan pada bakteri dan ragi. Tidak seperti FAP, HNPCC ditandai dengan terjadinya sejumlah
kecil adenoma, salah satunya akhirnya berkembang menjadi kondisi kanker. Gen hMSH2 terlibat
dalam pewarisan HNPCC setelah peneliti menemukan bahwa sel-sel pada tumor HNPCC
menderita ketidakstabilan genetik umum. Dalam hal ini sel, sekuens berulang mikrosatelit di
trinukleotida sepanjang genom menunjukkan perubahan panjang. Homolog manusia dari salah
satu gen bakteri memetakan ke lengan pendek kromosom 2. Urutan analisis gen ini dilambangkan
hMSH2 mengindikasikan bahwa gen itu tidak aktif pada tumor dihapus dari beberapa pasien
HNPCC. Dengan demikian, hilangnya fungsi hMSH2 adalah sebab akibat terhubung ke
ketidakstabilan lebar genom yang diamati pada tumor HNPCC. Selanjutnya Analisis telah
menunjukkan bahwa mutasi germ-line di hMSH2, atau dalam tiga lainnya homolog manusia dari
gen perbaikan ketidakcocokan bakteri, menjelaskan pewarisan kasus HNPCC.
pBRCA1 AND pBRCA2
Kedua gen yang mengkode protein besar; pBRCA1 adalah polipeptida 220-kilodalton, dan
pBRCA2 adalah polipeptida 384-kilodalton. Protein pBRCA1 dan pBRCA2 mengandung domain
yang memungkinkannya untuk berinteraksi secara fisik dengan protein lain, khususnya dengan
pRAD51, eukariotik homolog protein perbaikan DNA bakteri yang dikenal sebagai RecA. Jadi,
pBRCA1 dan pBRCA2 kemungkinan berpartisipasi dalam salah satu dari banyak sistem yang
memperbaiki DNA yang rusak sel manusia. Baik pBRCA1 dan pBRCA2 menjalankan fungsi-
fungsi penting di dalam sel. Tikus bersifat homozigot untuk mutasi sistem gugur pada kedua gen
yang mati lebih awal selama embriogenesis. Dalam etiologi kanker pada manusia, protein
pBRCA1 dan pBRCA2 mutan muncul untuk mengkompromikan kemampuan sel untuk
mendeteksi atau memperbaiki DNA yang rusak.
Mutasi pada gen BRCA1 dan BRCA2 menyumbang sekitar 7 persen dari semua kasus
kanker payudara dan sekitar 10 persen dari semua kasus kanker ovarium. Untuk setiap gen,
kecenderungan mengembangkan kanker ini diwarisi sebagai alel dominan dengan penetrasi tinggi.
Operator memiliki risiko 10 hingga 25 kali lipat lebih besar daripada bukan kanker payudara atau
kanker ovarium, dan pada beberapa keluarga, risiko mengembangkan kanker usus besar atau
prostat juga meningkat. Karena banyak mutasi inaktivasi berbeda dalam BRCA1 dan BRCA2
ditemukan dalam populasi manusia, genetik konseling untuk keluarga yang memisahkan mutasi
tersebut menjadi sulit.
gardner
Pjun Dan Pfos Sebagai Aktivator Transkripsi Gen
Produk dari dua protonkogen yaitu, c-jun dan c-fos berfungsi untuk mengenali protein
sebelumnya yang menunjukkan komponen dari kompleks nuklear yang diaktifkan oleh transkripsi
pada gen spesifik. Produk c-jun dan c-fos menjadi faktor AP-1 transkripsi yang pertama
teridentifikasi sebagai faktor nuklear yang diperlukan untuk induksi transkripsi oleh senyawa
tumor tertentu. Produk c-jun dan c-fos membentuk sebuah komplek sempit yang berfungsi sebagai
trans-aktivator pada transkripsi dari daerah enhancer/promoter yang terdiri dari ikatan TGACTCA
yang umum.

Sumber Mutasi Pada Ras Onkogen Seluler

Onkogen yang ada dalam sel kanker dapat dikenali untuk mengubah sel pertumbuhan pada
pemeliharaan. Percobaan transfeksi digunakan untuk mencari onkogen pada genom dalam
berbagai tipe sel kanker manusia. Onkogen seluler pertama menjadi karkteristik dalam derivat
rinci dari carsinoma kandung kemih manusia yang disebut EJ. Ketika onkogen seluler hadir dalam
sel tumor EJ kandung kemih dikloning dan diurutkan, ini ditemukan menjadi derivat pada c-H-ras
protonkogene. Secara mengejutkan, oncogenicity gen mutan EJ c-H ras ditemukan dari hasil
substitusi pasangan basa tunggal, yaitu pasangan basa tunggal berbeda yang terbukti berhubungan
dengan kemampuan atau ketidakmampuan dari dua gen untuk mengubah pertumbuhan sel NIH
3T3 dalam pemeliharaan. Onkogen yang dihasilkan dari protoonkogen oleh transversi dari CG ke
TA. Hasil mutasi ini dalam substitusi valin untuk glisin hadir sebagai asam amino kedua belas
(dari ujung amino) pada protein cH-ras normal.
Onkogen yang hadir dalam sel-sel kanker tersebut dikloning dan diurutkan, semua varian
yang ditemukan adalah salah satu dari tiga c-ras protooncogen. Selain itu, semua varian alel ras
dengan potensi onkogenik sebagai bahan uji pada percobaan transfeksi NIH 3T3 yang
menghasilkan subtitusi asam amino pada salah satu dari tiga posisi asam amino dalam produk gen
ras. Semua mutasi yang diberikan oncogenicity pada gen ras terlibat pada satu atau lebih dari tiga
kodon: kodon nomor 12, 59, dan 61. Ikatan protein GTP lain dengan aktivitas GTP ase, disebut
protein G, yang dikenal untuk berinteraksi dengan adenilat siklase dan mengubah tingkat cAMP
dalam sel dan dengan demikian mengubah tingkah laku metabolisme sel-sel ini. Protein G adalah
protein membran plasma yang sudah tidak aktif kecuali bila dirangsang oleh interaksi reseptor
hormon tertentu. Ketika merangsang protein G mengikat GTP dan memodulasi aktivitas adenilat
siklase. Namun loncatan GTP ke protein G kemudian dihidrolisis oleh aktivitas GTPase,
mengembalikan protein ke keadaan tidak aktif. Jika protein ras bertindak dengan mekanisme yang
sama, hilangnya mutasi dari aktivitas GTPase bisa mengunci protein ras dalam bentuk aktif, yang
mungkin memicu pembelahan sel yang terus-menerus dan pembentukan tumor.

Tempat Putusnya Translokasi pada Lokus Protooncogene

Translokasi (lembar yang terputus dan transfer bagian dari kromosom ke kromosom
nonhomolog) dan penghapusan atau kekurangan (lembar yang terputus dan hilangnya bagian
kromosom) yang melibatkan kromosom tertentu, lebih penting lagi, sering terjadi putus pada posisi
yang sama dalam kromosom ini, berulang kali diamati pada beberapa jenis sel kanker. Contoh
paling terkenal dari hal ini adalah apa yang disebut "Philadelphia" kromosom, sebuah perubahan
dari kromosom 22 yang telah kehilangan sebagian besar segmen lengan panjang. Kromosom yang
abnormal ini ditemukan dalam berbagai penelitian hingga 90 persen dari pasien yang menderita
leukimia myelogenous kronis. Kromosom Philadelphia terbukti telah diproduksi oleh translokasi
timbal balik yang melibatkan ujung lengan panjang kromosom 9 dan 22 di titik pemutusan pada
kromosom 9 yang menimbulkan translokasi ini terjadi sangat dekat dengan c-abl protoonkogen,
dan pertukaran transfer gen c-abl pada kromosom 22 pada beberapa pasien, transkripsi c-abl
abnormal diproduksi; pada pasien lain, titik pemutusan terjadi jauh dari, tapi selalu 5 '(relatif
terhadap arah transkripsi) ke c-abl.

Penyisipan Aktivasi Protooncogenes

Virus RNA tumor terdiri dari dua jenis yang berbeda: (1) akut mengubah virus seperti virus
Rous sarcoma yang membawa onkogen seperti v-src dan (2) virus transformasi lambat yang tidak
membawa onkogen dan menginduksi transformasi sel untuk bagian neoplastik setelah periode
laten diperpanjang (biasanya beberapa bulan). Virus transformasi lambat sering menyebabkan
kanker dengan mengintegrasikan sebagai provirus berdekatan dengan protooncogenes dan, dengan
demikian, mengaktifkan protooncogenes ini "diekspresikan" ke bagian. Mengulangi terminal
panjang (LTRs) bentuk provirus DNA virus tumor RNA mengandung unsur penambah / promotor
yang sangat kuat, dan integerasi dari provirus ini dapat menyebabkan peningkatan tingkat
transkripsi gen yang berdekatan. Salah satu contoh yang paling terkenal dari aktivasi retroviral
dari protoonkogen seluler normal melibatkan limfoma sel B disebabkan oleh virus avian leukosis
(ALV). Limfoma dihasilkan dari ekspresi lebih dari c-myc disebabkan oleh integrasi provirus
LTRs dengan enhancer kuat / promotor yang berdekatan dengan c-myc.

Amplifikasi Protoonkogen Terhadap Sel Kanker

Suatu mekanisme yang dapat meningkatkan sebagian produk gen pada sebuah sel, harus
memperbanyak (Amplifikasi) produksi jumlah salinan gen pengkode. Terkadang proses
amplifikasi akan terjadisebagai sebuah komponen normal pada proses perkembangan amplikasi
gen RNAr selama oogenesis hewan. Dalam kasus lain, terjadinya amplifikasi dapat diinduksi
dengan memilih inhibitor yang bertoleransi meningkatkan enzim yang esesnsial. Sehingga, bukti
yang mengindikasi adanya protoongkogen khusus adalah frekuensi amplifikasi pada khusus tipe–
tipe kanker. Contoh yang terkenal dari pengaruh gen amplifikasi adalah terjadinya toleransi pada
daerah sel pertumbuhan hewan dengan obat methotrexate. Metrothexate merupakan inhibitor dari
enzim dihidrofolate reduktase (enzim yang mengkatalisis terjadinya proses penting dalam sintesis
dTMP). Metrothexate mengikat sisi aktif dihidrofolate reduktase dan menceganya berikatan
dengan substrat normal. Jika satu sel dipilih dengan ditingkatkannya konsentrasi methotrexate,
beberapa sel akan toleran terhadap gen amplifikasi yang mengkode dihidrofolate reduktase. Sel–
sel yang toleran tersebut mengandung banyak salinan–salinan gen dan mensintesis lebih banyak
dihidrofolate reduktase dari sel nomal biasanya. Hasilnya, sel–sel tersebut memliki tingkat tolerir
yang tinggi terhadap methotrexate meskipun tanpa dibunuh. Beberapa dari molekul enzim akan
mengikat methotrexate dan menjadi inhibitor, akan tetapi dengan enzim yang lebih banyak,
molekul enzim bebas tersebut, berperan untuk pertahanan dan pertumbuhan sel. Banyaknya
salinan – salinan gen tersebut merupakan hasil terbesar dari amplifikasi. Pada beberapa sel yang
toleran terhadap methotrexate, gene dehidrofolate reduktase dapat mengamplifikasi lebih tinggi
sekitar kurang lebih 1000 kopi per sel.
 Salinan – salinan tambahan pada gen dihidrofolate reduktase yang membuat sel dapat
toleran terhadap methotrexate adalah adanya (1) kromosom tambahan yang sangat kecil disebut
double minutes atau DMs atau (2) homogeneously staining regions atau HSRs dalam kromosom
yang berbeda dengan kromosom normal pada genom. Unit kromosom yang mengalami proses
amplifikasi sering dimaksud dengan amplikon. Ukuran dari amplikon lebih besar daripada ukuran
gen pengkode enzim menjadi target dari obat yang digunakan (methotrexate) pada proses
pemilihan. Unit amplikon yang sama terdapat pada DMs yang sering bersamaan dengan unit HSR
pada daerah – daerah kromosom yang mengandung gen – gen amplifikasi.

Amplifikasi protoongkogen seluler dapat menjadi petunjuk bagi perkembangan

onkogenesis tipe – tipe kanker pada manusia. Pada beberapa kasus, amplifikasi protoonkogen
terdapat dalam kromosom DM, namun dalam kasus lain, amplifikasi protoonkogen merupakan
bagian dari amplikon yang tandem yang terdapat pada kromosom HSR. Pada umumnya, frekuensi
amplifikasi c-myc yang sangat tinggi ditemukan pada sel karsinomas dalam paru–paru dan hanya
frekuensi yang relatif kecil terdapat pada beberapa tipe sel kanker lain. Dua gen – gen seluler yang
berhubungan dengan c-myc yaitu L – myc dan N – myc merupakan frekunsi amplifikasi yang
ditemukan pada sel karsinomas paru – paru dan neuroblastoma. Sedangkan, c – erbB yang
merupakan gen – gen amplifikasi tetap yang sering ditemukan dalam bentuk sel silindris karsinoma
dan glioblastoma. Efek amplifikasi protoonkogen seluler merupakan hasil dari pembentukan
produk protoonkogen yang berlebihan.

Asal Mula Virus Onkogen

Onkogen dapat menginduksi kanker nampak jelas bahwa onkogen retroviral berkembang
dari protoonkogen seluler normal. Protoonkogen seluler mengandung intron – intron dimana
onkogen viral merupakan ekson – ekson tunggal. Genom – genom retroviral adalah RNA, dan
intron hail transkrip RNA berasal dari protoonkogen yang terpisah selama proses transkripsi RNA.
Semua itu dibutuhkan untuk terjadinya RNAd menyalin protoonkogen menjadi ligated dalam
genom RNA retrovirus yang merupakan hasil dari mekanisme rekombinasi daerah–daerah LTR
pada genom viral. Enzim viral transkriptase balik akan mengkonversi hibrid RNAd–RNA viral
menjadi DNA homolog untuk menintegrasi host genome.
Dari hasil gabungan skuen – skuen nuklotida v – onkogen dan c – protoonkogen yang
homolog, site DNA mengalami kerusakan dan diikuti dengan peristiwa rekombinasi yang
memunculkan v – okogen – v – onkogen terkadang dapat dideteksi. Pada kasus lain, terjadinya
rearrangements membuat site yang mengalami rekombinasi tidak dapat terdeteksi dan diambilalih
oleh onkogen dari retrovirus. Pada beberapa kasus, onkogen viral mengkode protein – protein
pembelahan yang mengandung bagian dari gag protein dan produk onkogen. Retrovirus telah
mengambilalih onkogen yang terkandung dalam materi genetik viral yang diperlukan untuk
replikasi. Virus – virus yang rusak dapat mengintegrasi provirus – provirus normal, tetapi hanya
bisa memproduksi virus – virus progenik yang ada sebagai “helper virus” yang kehilangan fungsi.
Kerusakan retrovirus analog dengan kerusakan partikel – partikel fag lambda dalam melakukan
transduksi. Bagaimanapun, kemampuan mentransfr gen secara seluler dari satu sel ke sel alin
merupakan bentuk ekuivalen dari transduksi pada bakteri.
KANKER SEBAGAI HASIL AKHIR DARI PROSES MULTISTEP
Sebagian besar dari data keberadaan kanker adalah hasil akhir dari proses multistep. The
cell line yang digunakan dalam penelitian transfection mungkin sudah dalam beberapa tingkatan
menengah dalam jalannya, bisa dipastikan karena kemampuan tumbuh dibawah kondisi
pertumbuhan sel. The oncogene-induced transformation observed dalam pertumbuhat sel niscaya
hanya bagian dari jalan yang complit. Faktanya, ada bukti yang signifikan menunjukan bahwa
oncogenes mungkin mempunyai cooperative akibat dalam menyebarkan neoplastic
transformation. Bahkan perbedaan oncogenes terlihat memainkan peran yang berbeda dalam
oncogenes pathways dalam tipe sel yang berbeda. Hal ini terlihat bahwa kegiatan molekul berbeda
termasuk dalam the acquisition of the enhanced proliferative capacity dari sel, kemampuan tumor
untuk menyebarkan jaringan-jaringan dekat, dan kapasitas penyebaran sel kanker. Roles
protooncogenes dan oncogenes termasuk di proses ini dalam kanker pada manusia ditetapkan.
Tak peduli jumlah dari keterlibatan mereka dalam formasi malignant tumor, penelitian sekarang
dan masa depan dari protooncogenes dan oncogenes menjanjikan untuk menghasilkan informasi
penting tentang perjalanan molekul yang mengontrol perkembangbiakan sel dalam eukariot yang
lebih tinggi seperti manusia.
PERTANYAAN SERLY HERLINA/170341615084
1. Jelaskan fungsi c-jun dan c-fos.
Jawab: c-jun dan c-fos berfungsi sebagai trans-aktivator pada transkripsi dari daerah
enhancer promoter yang terdiri dari ikatan TGACTCA.
2. Bagaimana produk onkogen dapat berperan dalam regulasi pembelahan sel?
Jawab: Terdapatnya onkogen menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali
sehingga akan mengakibatkan tumor. Namun, produk dari gen ini juga bertindak dalam
proses perangsangan pembelahan sel melalui berbagai cara. Contohnya yaitu produk dari
onkogen v-sis dari virus sarkoma pada monyet akan berkaitan erat dengan hormon
pertumbuhan polipeptida yang disebut dengan derifat faktor pertumbuhan platelet (PDGF).
PDGF ini diproduksi oleh sel platelet yang berfungsi untuk proses penyembuhan luka dan
merangsang pertumbuhan sel-sel yang terluka. Jadi dengan adanya produk onkogen ini
nantinya sel-sel yang luka akan dirangsang pertumbuhannya sehingga akan terjadi
pembelahan sel yang membentuk sel yang baru untuk menutup luka tersebut. Akan tetapi
jika produk onkogen ini mengalami mutasi maka akan menyebabkan pembelahan sel yang
abnormal sehingga menyebabkan tumor atau kanker.