11/29/2019 Medicine®

Halaman 1

Tinjauan Sistematik dan Analisis Meta Obat ®

BUKA

Ef fi keampuhan dan keamanan empagli fl Ozin untuk tipe 2

diabetes mellitus
Meta-analisis uji coba terkontrol secara acak
Yun-Jing Zhang, MD seorang , Shi-Liang Han, MD b, * , Xi-Feng Sun, MD seorang , Shu-Xiang Wang, MD seorang ,
Hong-Yun Wang, MD seorang , Xiao Liu, MD c , Li Chen, MD d , Ling Xia, MD e

Abstrak
Latar belakang: Penelitian
ini dirancang untuk mengevaluasi efisiensi dan tolerabilitas empagliflozin (EMPA) sebagai monoterapi atau penambahan
ke terapi yang ada pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 (T2DM).

Metode: Uji acak terkontrol (RCT) yang membandingkan kemanjuran dan keamanan EMPA vs plasebo atau EMPA plus antidiabetes lainnya
obat vs plasebo ditambah obat antidiabetes oral lainnya (OADs) di T2DM direkrut dari database elektronik Pubmed, Web of
Pengetahuan, dan Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), dilengkapi dengan pencarian tangan dari daftar referensi
artikel yang dipilih. Ukuran efek utama berubah dari baseline pada kontrol glikemia, berat badan, tekanan darah, dan komplikasi
(yaitu, kejadian infeksi saluran kemih dan genital, dan morbiditas hipoglikemia dan hiperglikemia). Model efek-acak tadinya
digunakan untuk menjelaskan heterogenitas klinis atau metodologi antar penelitian.

Hasil: Limabelas RCT dengan jumlah total 7891 orang (5374 pada kelompok EMPA dan 2517 pada kelompok kontrol) cocok untuk ini
meta-analisis. Hasil menunjukkan bahwa peningkatan signifikan dalam kontrol glikemia, berat badan, dan tekanan darah
terkait dengan aplikasi EMPA (yaitu, monoterapi dan terapi tambahan) pada pasien dengan DMT2 jika dibandingkan dengan plasebo.
Sementara itu, EMPA 10 dan 20 mg meningkatkan glikemia, berat badan, dan kontrol tekanan darah untuk pasien dengan DMT2. Tidak ada
perbedaan signifikan dalam kejadian hipoglikemia dan infeksi saluran kemih di seluruh kelompok EMPA dan plasebo. Mengurangi secara signifikan
risiko hiperglikemia terungkap dalam kelompok EMPA vs plasebo (rasio risiko: 0,34, interval kepercayaan 95%: 0,23-0,49, P <0,00001),
kecuali pada pasien dengan terapi insulin latar belakang. Namun, peningkatan risiko infeksi genital tercatat di seluruh EMPA vs plasebo
(rasio risiko: 2,59, interval kepercayaan 95%: 1,80-3,71, P <0,00001).

Kesimpulan: Bukti kami mendukung penerapan EMPA dalam pengobatan pasien dengan DMT2 yang obesitas atau berisiko berat
mendapatkan.

Singkatan: CIs= interval kepercayaan, DBP = tekanan darah diastolik, EMPA = empagliflozin, HbA1c = hemoglobin A1c,
OAD = obat antidiabetik oral, PFG = glukosa plasma puasa, RCT = uji coba terkontrol secara acak, RR = rasio risiko, SBP = darah sistolik
tekanan, SGLT2 = natrium glukosa cotransporter 2, T2DM = diabetes mellitus tipe 2, ISK = infeksi saluran kemih, WMD =
perbedaan rata-rata tertimbang.

Kata kunci: terapi tambahan, empagliflozin, monoterapi, penghambat cotransporter 2 glukosa sodium, diabetes mellitus tipe 2

1. Perkenalan
Natrium glukosa cotransporter 2 (SGLT2) yang terletak di
tubulus proksimal ginjal bertanggung jawab atas lebih dari
Editor: Saeed Alzghari.
Penulis YJZ dan SLH berkontribusi sama untuk pekerjaan ini.
Para penulis tidak memiliki dana dan con fl ik kepentingan untuk mengungkapkan.
sebuah Departemen Nefrologi, b Departemen Ortopedi, c Departemen
Onkologi, Rumah Sakit Pusat Zibo, Zibo, d Departemen Nefrologi, Yankuang
Rumah Sakit Umum Kelompok, Zoucheng, dan Departemen Kedokteran Rehabilitasi, Zibo
Rumah Sakit Pusat, Zibo, Provinsi Shandong, Cina.
∗
90% reabsorpsi glukosa yang difilter. [1] Sebagai akibat dari malad-
peningkatan ekspresi SGLT2 pada pasien dengan tipe 2
diabetes mellitus (T2DM), kapasitas ginjal untuk menyerap kembali
glukosa meningkat, yang membuat hiperglikemia lebih lanjut
memburuk.[1]
Ginjal telah muncul sebagai target terapi dalam pengobatan
dari T2DM. Empagliflozin (EMPA) adalah insulin yang aktif secara oral
independen, selektif inhibitor SGLT2. Dengan memblokir SGLT2,
EMPA menahan reabsorpsi glukosa, dan akhirnya mengarah ke
peningkatan ekskresi glukosa urin dan pengurangan puasa
dan glukosa plasma postprandial. Terkendali acak saat ini
percobaan (RCT) telah menunjukkan bahwa EMPA meningkatkan glikemia

Korespondensi: Shi-Liang Han, Departemen Ortopedi, Zibo Central kontrol pada pasien dengan T2DM. [1-6] Sementara itu, kemanjuran dan
Rumah Sakit, 54 Jalan Gongqingtuan Barat, Zibo, Provinsi Shandong, Cina tolerabilitas EMPA juga telah terungkap lebih lanjut dalam beberapa waktu terakhir
(email: shilianghan@zju.eud.cn) .
ulasan sistemik. [7–11]
Hak Cipta © 2018 Penulis. Diterbitkan oleh Wolters Kluwer Health, Inc.
Namun, Kohler et al [10,11] mengevaluasi keamanan dan
Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan berdasarkan ketentuan Materi Iklan
Commons Attribution-Non Commercial-No Derivatives License 4. 0 (CCBY-NC-
tolerabilitas EMPA pada pasien dengan T2DM menurut
ND), di mana diizinkan untuk mengunduh dan berbagi pekerjaan asalkan itu kumpulan data dari uji klinis acak ditambah ekstensi
dikutip dengan benar. Pekerjaan tidak dapat diubah dengan cara apa pun atau digunakan secara komersial studi, di mana efek dari populasi yang sama akan
tanpa izin dari jurnal.
dua kali lipat. Sementara itu, mereka tidak melakukan analisis lebih lanjut tentang kemanjuran
Kedokteran (2018) 97:43 (e12843) aspek EMPA. Devi et al meta-dianalisis RCT untuk menilai
Diterima: 5 Mei 2018 / Diterima: 24 September 2018 kemanjuran dan keamanan EMPA dibandingkan dengan plasebo di T2DM
http://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000012843 tanpa batasan durasi pengobatan.[7] Seperti yang kita ketahui, untuk

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 1/14
11/29/2019
Halaman 2
Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43
mengatasi perubahan bermakna pada HbA1c, durasi pengobatan harus
tidak <12 minggu. Sedangkan dalam meta-analisis ini, durasi perawatan
adalah 4 minggu dalam 2 dari 14 termasuk percobaan. [12,13] Dan mereka tidak melakukannyaUntuk mengatasi perubahan yang bermakna dalam HbA1c, kami hanya menyertakan
melakukan analisis subkelompok lebih lanjut efek EMPA sebagai
monoterapi dan terapi tambahan. Zhong et al hanya fokus
memeriksa potensi penggunaan EMPA dalam kombinasi dengan
metformin sebagai opsi terapeutik untuk T2DM, di mana EMPA sebagai
monoterapi dan EMPA sebagai tambahan obat antidiabetes lainnya
diabaikan.[8] Liakos et al mengevaluasi kemanjuran dan keamanan
EMPA dibandingkan dengan plasebo atau agen antidiabetes lainnya di
pasien dengan T2DM.[9]
Sepengetahuan kami, hanya dengan membandingkan EMPA vs plasebo atau
dengan membandingkan EMPA vs plasebo sebagai tambahan oral lainnya
obat antidiabetes (OADs) di mana antidiabetes lainnya
terapi bisa seimbang di seluruh perawatan dan kontrol
kelompok mungkin sepenuhnya menjawab pertanyaan apakah EMPA efisien
dalam pengobatan T2DM. Jadi, kami melakukan meta-analisis ini untuk
nilai efisiensi dan keamanan EMPA (10 dan 25mg satu kali)
harian) dibandingkan dengan plasebo baik sebagai monoterapi maupun sebagai tambahan.
pada terapi OAD pada pasien dengan DMT2.
2. Bahan-bahan dan metode-metode
Tinjauan ini dilakukan dengan sangat ketat
dengan Buku Pegangan untuk Tinjauan Intervensi yang sistematis
Versi 5.1.0. [14]
2.1. Pencarian literatur
Pertama, kami mencari di Cochrane Central Register of Controlled
Uji coba (TENGAH), Web Pengetahuan, dan basis data Pubmed
tanpa batasan bahasa (hingga Mei 2018). Hanya MeSH
kata kunci heading "empagliflozin (BI-10773)" digunakan sehingga
semua studi yang mungkin akan diperiksa secara sistemik. Pencarian
hasilnya terbatas pada RCT. Kemudian, pencarian manual
dilakukan dengan memeriksa silang daftar referensi artikel yang dipilih.
Pencarian literatur terakhir diperbarui untuk memastikan komprehensif
penyelidikan. Ini adalah meta-analisis yang mengumpulkan data dari
makalah yang diterbitkan. Dengan demikian, persetujuan etika tidak diperlukan.
2.2. Kriteria untuk mempertimbangkan studi untuk ulasan ini
Semua item pencarian dievaluasi untuk kelayakan oleh 2 pengulas (YJZ
dan SLH). Studi dimasukkan dalam ulasan ini hanya ketika semuanya
kriteria berikut dipenuhi:
1. Jenis studi: RCT.
2. Jenis peserta: Pasien dengan T2DM memenuhi syarat untuk
inklusi jika mereka berdua berusia 18 tahun atau lebih dan obat-obatan
negatif atau pasien dengan periode washout untuk OAD lainnya
antara skrining dan periode plasebo.
3. Jenis intervensi: perbandingan EMPA vs plasebo, atau
EMPA vs plasebo sebagai tambahan terapi antidiabetes lainnya.
4. Hasil utama yang menarik adalah perubahan dari baseline di
hemoglobin A1c (HbA1c), proporsi pasien dengan HbA1c
≥7.0% pada awal yang mencapai HbA1c <7.0% pada follow-up terakhir
naik; perubahan dari baseline dalam glukosa plasma puasa (PFG);
perubahan dari awal dalam berat badan, proporsi pasien
dengan> 5,0% pengurangan berat badan; berubah dari baseline
dalam tekanan darah sistolik dan diastolik (SBP dan DBP),
persentase pasien dengan tekanan darah tidak terkontrol (SBP
≥ 130 mm Hg atau DBP ≥ 80 mm Hg) pada awal yang memiliki
tekanan darah terkontrol (SBP <130 mm Hg atau DBP <80 mm
Halaman 3
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
Medicine®
Obat
HG); kejadian infeksi saluran kemih dan genital, dan
morbiditas hipoglikemia dan hiperglikemia.
uji coba dengan durasi pengobatan lebih dari 12 minggu. Tidak setuju-
KASIH dalam pemilihan studi antara 2 pengulas diselesaikan oleh
diskusi. Jika tidak ada konsensus yang bisa dicapai, reviewer ketiga adalah
dikonsultasikan (XFS).
2.3. Penilaian risiko bias
Cochrane merekomendasikan "risiko bias tabel" digunakan untuk kualitas
penilaian oleh 2 peneliti (YJZ dan SLH). Setiap studi yang memenuhi syarat
dinilai untuk risiko bias (rendah, tinggi, tidak jelas) di 6 domain
(Yaitu, urutan urutan acak, alokasi penyembunyian,
membutakan pasien dan personel, membutakan hasil
penilaian, data hasil tidak lengkap, dan pelaporan selektif
risiko). Ketidaksepakatan diselesaikan melalui konsultasi dengan pihak ketiga
reviewer (XFS).
2.4. Ekstraksi data
Data diekstraksi secara independen oleh 2 peneliti (YJZ dan
SLH). Kemudian prosedur pemeriksaan ulang dilakukan untuk membuat
Pastikan akurasi data diekstraksi. Akhirnya, seorang manajer
memasukkan data yang diekstraksi ke dalam spreadsheet. Pengikut
informasi dikurangi dari penelitian: nama penulis pertama,
tahun penerbitan, desain penelitian, nomor terdaftar uji coba klinis,
volume sampel, karakteristik demografi dasar pasien,
dan hasil utama yang menarik.
2.5. Analisis statistik
Kami menghitung perbedaan rata-rata tertimbang (WMD) untuk
hasil yang berkelanjutan dan rasio risiko (RR) untuk dikotomis
data, bersama dengan interval kepercayaan 95% (CI).
Sebelum menganalisis data, heterogenitas dinilai oleh
Uji Cochran Q dan dihitung dengan uji I 2 . Model efek tetap adalah
digunakan ketika efek diasumsikan homogen ( P > .05 atau
Saya 2 <50%). Namun, mengingat besarnya EMPA mungkin
bervariasi tergantung pada lama masa tindak lanjut, terapi latar belakang,
dan pengaturan klinis partisipan, kami mengasumsikan kehadiran
heterogenitas dan menggunakan model efek-acak di semua berikutnya
analisis.
Adapun studi dengan beberapa kelompok intervensi, kami memilih
pasangan intervensi yang paling relevan sementara mengecualikan yang lain.
Adapun beberapa penelitian dilaporkan pada populasi pasien yang sama,
hanya laporan yang diterbitkan dengan ukuran sampel terbesar
termasuk. Jika penelitian memiliki lebih dari 1 kelompok dosis EMPA, kami pertama-tama
menggabungkan data dari semua grup EMPA untuk membuat satu pasangan-
perbandingan bijak untuk mengevaluasi efek EMPA vs plasebo baik
sebagai monoterapi dan terapi tambahan mengikuti metode ini
direkomendasikan oleh Cochrane Handbook 5.1.0.
Untuk menilai apakah efek pengobatan EMPA telah dimodifikasi
oleh variabel klinis, kami melakukan analisis subkelompok pada
dasar rejimen dosis yang paling umum untuk EMPA (10
dan 25 mg sekali sehari) dan terapi bersamaan (monoterapi atau
terapi tambahan).
Plot corong digunakan untuk mendeteksi bias publikasi,
di mana ukuran efek (misalnya, WMD) diplot pada horizontal
sumbu dan variansinya (misalnya, kesalahan standar intervensi
efek) pada sumbu vertikal. Bias terungkap jika plotnya
asimetris tentang WMD dikumpulkan. [14]
2/14
11/29/2019 Medicine®

Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43 www.md-journal.com

Semua analisis statistik dilakukan dengan Review Manager 5.1.0
(Cochrane Collaboration, Oxford, UK). Hasilnya dianggap sebagai
signifikan secara statistik, jika P <0,05.
3. Hasil
3.1. Percobaan fl ow
Strategi pencarian diambil 390 kutipan (68 dari Pubmed, 253
dari web sains ISI, dan 69 dari CENTRAL). Selanjutnya
pengawasan judul dan abstrak menyebabkan pengecualian
312 artikel baik untuk mereka tidak relevan dengan tujuan ini
meta-analisis atau untuk duplikasi. Artikel lengkap diperoleh untuk
37 publikasi yang tersisa. Menurut kriteria inklusi,
6 artikel dikeluarkan untuk percobaan ekstensi tetapi dengan lebih dari
30% peserta kalah setidaknya untuk menindaklanjuti. Lima RCT adalah
dikecualikan untuk analisis subkelompok atau post-hoc studi yang memenuhi syarat.
Tujuh artikel dikeluarkan untuk analisis gabungan 2 atau lebih
studi yang memenuhi syarat. Empat artikel dikeluarkan untuk durasi yang terlalu singkat
(<12 minggu) untuk mengatasi perubahan dalam HbA1c. Tidak ada surat-surat yang memenuhi syarat
selanjutnya diperoleh dari daftar bibliografi yang disertakan
studi. Kami terakhir memperbarui strategi pencarian saat mengirimkan
naskah. Proses pemilihan studi dan alasan untuk
pengecualian secara eksplisit dijelaskan pada Gambar 1 .

Gambar 1. Diagram alir dari studi yang dipilih.

Halaman 4

Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43 Obat

Tabel 1

Karakteristik dasar dari uji coba yang memenuhi syarat.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 3/14
11/29/2019 Medicine®
Klinis Sabar Latar Belakang Lamanya,
Penulis, y uji coba no tidak. (I / C) Kelompok intervensi Kelompok pembanding terapi wk

Ferrannini et al, 2013 NCT00789035 81, 81, 82/82, 10 atau 25mg EMPA; 5mg EMPA Plasebo; metformin (dikecualikan) Tidak 12
80 (dikecualikan)
Rosenstock et al,[1] 2013 NCT00749190 71, 71, 71, 70, 10, 25 mg EMPA add-on Add-on placebo untuk metformin; Tidak 12
70/71, 71 metformin; Pengaya sitagliptin
Pengaya EMPA 1, 5, atau 50mg metformin (dikecualikan)
metformin (dikecualikan)
Häring et al,[1] 2013 NCT01159600 225, 216/225, Pengaya EMPA 10 atau 25mg Add-on placebo untuk metformin Tidak 24
101 metformin plus sulfonylurea ditambah sulfonilurea; Buka label
EMPA (dikecualikan)
Roden et al, 2013 NCT01177813 224, 224, 87 / 10 atau 25mg EMPA; Label terbuka 25 Plasebo; sitagliptin (tidak termasuk) Tidak 24
228, 223 mg EMPA
Kadowaki et al, 2014 NCT01193218 110, 109, 109, 10, 25mg EMPA; 5, 50mg EMPA Placebo Tidak 12
110/109 (dikecualikan)
Rosenstock et al,[2] 2014 NCT01306214 186, 189/188 10, 25mg EMPA add-on ke MDI dengan Add-on placebo untuk MDI dengan atau Tidak 52
atau tanpa metformin tanpa metformin
Häring et al,[2] 2014 NCT01159600 217, 213/207, Pengaya EMPA 10 atau 25mg Add-on placebo untuk metformin; Tidak 24
69 metformin sitagliptin (tidak termasuk)
Kovacs et al, 2014 NCT01210001 165, 168/165 Pengaya EMPA 10 atau 25mg Pengaya plasebo ke pioglitazone atau Tidak 24
pioglitazone atau pioglitazone plus pioglitazone plus metformin
metformin
Barnett et al, 2014 NCT01164501 98,97 / 95 in 10 dan 25mg EMPA dalam 2 CKD; Plasebo untuk tahap 2, 3, atau 4 Tidak jelas 52
2CKD; 25mg EMPA dalam 3 atau 4 CKD CKD
187/187 in
3CKD;
137/37 in
4CKD
Rosenstock et al,[3] 2015 NCT01011868 169, 155/170 Pengaya EMPA 10 atau 25mg ke basal Add-on plasebo pada insulin basal Tidak 78
insulin dengan atau tanpa metformin dengan atau tanpa metformin
dan / atau sulfonilurea dan / atau sulfonilurea
Ross et al, 2015 Nomor eudract 219, 220, 219, 10 mg qd, tambahan EMPA 25 mg qd Add-on placebo untuk metformin Tidak 16
2012-000905-53 218/107 untuk metformin;
Tawaran 5 mg, add-on penawaran 12,5mg
metformin (dikecualikan)
Lewin et al, 2015 NCT01422876 137, 136, 135, EMPA 25 mg / linagliptin 5mg, EMPA Linagliptin 5 mg Tidak 52
134/135 10 mg / linagliptin 5 mg
5mg, EMPA 25 mg (tidak termasuk),
EMPA 10 mg (tidak termasuk)
DeFronzo et al, 2015 NCT01422876 137, 136, 141, EMPA 25 mg / linagliptin 5mg, EMPA Linagliptin 5 mg tambahan Tidak 52
140/132 10 mg / linagliptin 5 mg; metformin
EMPA 25 mg atau 10 mg tambahan
metformin (dikecualikan)
Tikkanen et al, 2015 NCT01370005 276, 276/271 10 atau 25mg EMPA Placebo Tidak jelas 12
Søfteland et al, 2017 NCT01734785 109, 110/108 Pengaya EMPA 10 atau 25mg Add-on placebo untuk metformin Tidak 24
metformin plus linagliptin 5 mg ditambah linagliptin

BP = tekanan darah, CKD = penyakit ginjal kronik, nomor uji klinis = jumlah uji coba klinis terdaftar, MDI = suntikan insulin harian multipel.

3.2. Mempelajari karakteristik dan kualitas
Akhirnya, 15 RCT cocok untuk meta-analisis ini. [2–6,13,15–23]
Total 7891 individu diidentifikasi (5374 dalam kelompok EMPA
dan 2517 pada kelompok kontrol). Ada 3 uji coba yang membandingkan EMPA
vs plasebo sebagai monoterapi [13,17,18] ; 3 percobaan membandingkan EMPA vs
plasebo sebagai tambahan metformin [4,15,20] ; 1 percobaan membandingkan EMPA
vs plasebo sebagai tambahan metformin plus sulfonylurea[16] ; 2 percobaan
membandingkan EMPA vs plasebo sebagai tambahan untuk metformin plus
linagliptin [6,23] ; 1 percobaan membandingkan EMPA vs plasebo sebagai tambahan
pioglitazone atau pioglitazone plus metformin[21] 2 uji coba perbandingan-
menggunakan EMPA vs plasebo sebagai tambahan insulin dengan atau tanpa
OAD [3,19] ; 1 percobaan membandingkan EMPA vs plasebo sebagai tambahan
linagliptin[2] ; 2 percobaan membandingkan EMPA vs plasebo dengan yang lain
OAD tidak jelas. [5,22] Adapun uji coba dengan beberapa intervensi
grup, kami mengecualikan grup tidak relevan dengan tujuan meta ini
analisis. Karakteristik studi yang memenuhi syarat ditunjukkan pada Tabel 1 .
Hasil penilaian risiko bias dirangkum dalam Gambar 2 .
3.3. Ef fi keampuhan hasil EMPA
3.3.1. Glikemia ef fi keampuhan. Lima belas studi dengan 7218 individu
(4859 dalam kelompok EMPA dan 2359 dalam kelompok kontrol) tersedia
pada tindak lanjut terakhir yang mencakup perubahan dari baseline di
HbA1c sebagai hasilnya. [2–6,13,15–23] Dengan WMD yang dikumpulkan dari .60.62
(95% CI: À0.67 hingga À0.57), ditunjukkan bahwa EMPA adalah
terkait dengan penurunan signifikan dalam HbA1c ( P <0,00001).
Analisis subkelompok menurut terapi bersamaan diungkapkan

Halaman 5

Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43 www.md-journal.com

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 4/14
11/29/2019 Medicine®

Gambar 2. Risiko evaluasi bias dari studi yang memenuhi syarat.

bahwa arah efeknya konsisten untuk EMPA baik sebagai ke À0.55) dan À0.63 (95% CI: À0.69 hingga À0.57), masing-masing, untuk
monoterapi dan terapi tambahan seperti yang terlihat pada Tabel 2 . Tabel 3 Dosis EMPA 10 dan 25 mg, diindikasikan bahwa HbA1c adalah
menunjukkan hasil analisis subkelompok sesuai dengan EMPA secara signifikan menurun setelah perawatan dengan EMPA dibandingkan
dosis. Dengan nilai WMD gabungan À0.61 (95% CI: À0.66 dengan plasebo ( P <0,00001) ( Tabel 2) .

Halaman 6

Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43 Obat

Meja 2
Analisis subkelompok ef fi efek ukuran keampuhan (misalnya, perubahan dari baseline HbA1c, proporsi pasien dengan HbA1c > 7% yang memiliki HbA1c
< 7% dan berubah dari baseline pada FPG) sesuai dengan terapi EMPA bersamaan pada diabetes mellitus tipe 2.

Ubah dari baseline di HbA1c (%) Proporsi pasien dengan HbA1c > 7% yang memiliki HbA1c < 7% berubah dari baseline di FPG
Jumlah Jumlah WMD (95% CI) Jumlah Jumlah RR (95% CI) Jumlah Jumlah WMD (95% CI)
belajar peserta Heterogenitas belajar peserta heterogenitas belajar peserta heterogenitas

Monoterapi EMPA
Add-on EMPA untuk metformin
Add-on EMPA untuk metformin
ditambah sulfonilurea
Add-on EMPA untuk metformin
ditambah linagliptin
Add-on EMPA untuk
pioglitazone atau
pioglitazone plus
metformin
Pengaya EMPA untuk insulin dengan 2
atau tanpa OAD
Add-on EMPA untuk linagliptin
3 1335 À0.74 (À0.84, À0.64)
P = .54, I 2 = 0%
3 1351 À0.58 (À0.71, À0.46)
P = .12, I 2 = 53%
1 666 À0.63 (À0.75, À0.51)
tak dapat diterapkan
2 715 À0.68 (À0.78, À0.58)
P = 0,39, I 2 = 0%
1 501 À0.54 (À0.71, À0.38)
tak dapat diterapkan
701 À0.47 (À0.62, À0.32)
P = 0,40, I 2 = 0%
1 402 À0.73 (À0.94, À0.53)
2 1019 4.63 (1.64, 13.09) 3 1335 À2.01 (À2.52, À1.49)
P = .07, I 2 = 69% P = 0,004, I 2 = 82%
2 1054 1.90 (1.33, 2.71) 3 1707 À1.48 (À1.67, À1.29)
P = 0,27, I 2 = 17% P = 0,41, I 2 = 0%
1 627 3.18 (2.04, 4.95) 1 666 À1.60 (À1.86, À1.34)
tak dapat diterapkan tak dapat diterapkan
2 677 1.85 (1.42, 2.39) 2 721 À1.64 (À2.21, À1.07)
P = .51, I 2 = 0% P = .06, I 2 = 71%
1 466 3.49 (1.97, 6.19) 1 496 À1.44 (À1.80, À1.08)
tak dapat diterapkan tak dapat diterapkan
2 1045 1.81 (1.37, 2.39) 2 840 À0.92 (À1.25, À0.59)
P = .52, I 2 = 0% P = 0,88, I 2 = 0%
1 370 1.82 (1.39, 2.39) 1 402 À1.52 (À1.91, À1.13)

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 5/14
11/29/2019 Medicine®
tak dapat diterapkan tak dapat diterapkan tak dapat diterapkan
EMPA dengan latar belakang OAD 2 1547 À0.56 (À0.73, À0.40) 1 290 3.09 (1.35, 7.04) 2 1561 À1.28 (À1.76, À0.80)
terapi tidak jelas P = .04, I 2 = 76% tak dapat diterapkan P = .04, I 2 = 76%
Efek keseluruhan 15 7218 À0.62 (À0.67, À0.57) 13 6122 2.20 (1.68, 2.87) 15 7728 À1.52 (À1.72, À1.32)
P = .03, I 2 = 45% P <0,00001, I 2 = 82% P <0,00001, I 2 = 79%

95% CI = interval kepercayaan 95%, EMPA = empagliflozin, HbA1c = hemoglobin A1c, No = angka, OAD = agen antidiabetik oral lainnya, PFG = glukosa plasma puasa, RR = risiko relatif, WMD = berat rata-rata
perbedaan.

Secara konsisten, dari 13 percobaan yang melaporkan HbA1c sebagai dikotomis
data (n = 6122), pasien dengan HbA1c ≥7% yang memiliki HbA1c <7%
tercatat pada 1523 dari 4299 individu dalam kelompok EMPA
(35,4%) dan 315 dari 1823 pada kelompok kontrol (17,3%). [2-4,6,15–
23] Proporsi pasien yang secara signifikan lebih tinggi mencapai HbA1c
<7,0% pada kelompok EMPA dibandingkan pada kelompok plasebo (RR 2.20,
95% CI: 1,68-2,87, P <0,00001). Arah efeknya adalah
konsisten untuk analisis subkelompok berdasarkan pada yang bersamaan
terapi untuk EMPA baik sebagai monoterapi maupun terapi tambahan
terlihat pada Tabel 2. Analisis subkelompok sesuai dosis EMPA
menunjukkan bahwa EMPA 10 dan 25mg terkait
dengan proporsi pasien dengan HbA1c> 7% yang tinggi
HbA1c <7% ( Tabel 3) .
Lima belas 15 studi dengan 7728 individu (5345 di EMPA
kelompok dan 2383 dalam kelompok kontrol) tersedia pada akhirnya
tindak lanjut yang termasuk perubahan dari baseline di FPG sebagai
hasil. [2–6,13,15–23] Dengan WMD yang dikumpulkan À1,52 (95%
CI: À1.72 hingga À1.32), ditunjukkan bahwa EMPA adalah
terkait dengan penurunan FPG yang signifikan ( P <0,00001).
Analisis subkelompok menurut terapi bersamaan diungkapkan
bahwa EMPA baik sebagai monoterapi dan terapi tambahan bisa
secara signifikan mengurangi FPG. Arah efeknya adalah
konsisten seperti yang terlihat pada Tabel 2 . Tabel 3 menunjukkan hasil
analisis subkelompok sesuai dengan dosis EMPA. Dengan dikumpulkan
Nilai WMD dari .31.38 (95% CI: À1.53 hingga À1.23) dan À1.65
(95% CI: À1.91 hingga À1.40), hal ini menunjukkan signifikan

Tabel 3

Analisis subkelompok ef fi hasil keampuhan menurut EMPA dosis pada diabetes melitus tipe 2.

EMPA 10 mg EMPA 25 mg

Jumlah Jumlah WMD (95% CI) Jumlah Jumlah WMD (95% CI) Perbedaan
belajar peserta RR (95% CI) Heterogenitas belajar peserta RR (95% CI) Heterogenitas melintasi Subkelompok

Ubah dari baseline di HbA1c (%)

15 4650 À0.61 (À0.66, À0.55) P = .11, I 2 = 32% 15 4927 À0.63 (À0.69, À0.57) P = .04, I 2 = 43% P = .59
Proporsi pasien dengan HbA1c> 7% yang memiliki HbA1c <7%
13 3755 1.99 (1.55, 2.55) P <0,00001, I 2 = 75% 13 3816 2.36 (1.78, 3.11) P <0,00001, I 2 = 81% P = .38
Ubah dari baseline dalam FPG
15 4702 À1.38 (À1.53, À1.23) P = 0,02, I 2 = 47% 15 4979 À1.65 (À1.91, À1.40) P <0,00001, I 2 = 82% P = .07
Ubah dari awal dalam berat badan
15 4785 À1.86 (À2.06, À1.67) P = .10, I 2 = 33% 15 5069 À1.95 (À2.11, À1.78) P = 0,26, I 2 = 17% P = .53
Proporsi pasien dengan penurunan berat badan> 5,0%
5 1861 4.53 (3.32, 6.16) P = 0,87, I 2 = 0% 5 1938 4.61 (3.10, 6.87) P = 0,18, I 2 = 36% P = 0,94

Ubah dari baseline dalam SBP

14 4590 À3.00 (À3.63, À2.38) P = .55, I 2 = 0% 14 4871 3.65 (À4.34, À2.96) P = .28, I 2 = 16% P = .18

Ubah dari baseline dalam DBP

14 4446 À1.18 (À1.56, À0.80) P = .49, I 2 = 0% 14 4726 À1.73 (À2.16, À1.29) P = 0,26, I 2 = 17% P = .07
Persentase pasien yang memiliki tekanan darah tidak terkontrol pada awal telah mengontrol tekanan darah (130/80 mm Hg)
5 1248 1.85 (1.45, 2.36) P = 0,34, I 2 = 12% 5 1476 1.78 (1.44, 2.21) P = .65, I 2 = 0% P = .82

95% CI = interval kepercayaan 95%, DBP = tekanan darah diastolik, EMPA = empagliflozin, HbA1c = hemoglobin A1c, Tidak = angka, PFG = glukosa plasma puasa, RR = risiko relatif, SBP = darah sistolik
tekanan, WMD = perbedaan berat rata-rata.

Halaman 7

Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43 www.md-journal.com

Tabel 4
Analisis subkelompok ef fi efek ukuran keampuhan (misalnya, perubahan dari baseline berat badan, dan proporsi pasien dengan > pengurangan 5.0% di
berat badan) sesuai dengan terapi EMPA bersamaan pada diabetes mellitus tipe 2.

Ubah dari awal dalam berat badan Proporsi pasien dengan penurunan berat badan > 5,0%
Jumlah Jumlah WMD (95% CI) Jumlah Jumlah RR (95% CI)
belajar peserta heterogenitas belajar peserta heterogenitas

Monoterapi EMPA 3 1335 À1.87 (À2.19, À1.54) 2 1310 6.32 (3.67,10.91) P = .53, I 2 = 0%
P = .28, I 2 = 22%
Add-on EMPA untuk 3 1814 À1.81 (À2.11, À1.52) 1 637 4.57 (2.44, 8.59)
metformin P = .56, I 2 = 0% tak dapat diterapkan
Add-on EMPA untuk 1 666 À1.88 (À2.25, À1.52) 1 653 4.18 (2.41, 7.24)
metformin plus tak dapat diterapkan tak dapat diterapkan
sulfonilurea
Add-on EMPA untuk 2 725 À2.49 (À2.90, À2.08)
metformin plus P = .75, I 2 = 0%
linagliptin
Add-on EMPA untuk 1 498 À1.88 (À2.36, À1.41) 1 498 2.97 (1.51, 5.87)
pioglitazone atau tak dapat diterapkan tak dapat diterapkan
pioglitazone plus
metformin
Add-on EMPA untuk insulin 2 846 À2.56 (À3.26, À1.86)

dengan atau tanpa OAD P = 0,62, I 2 = 0%

Add-on EMPA untuk 1 402 À1.50 (À2.45, À0.54)

linagliptin tak dapat diterapkan
EMPA dengan backgroud 2 1561 À1.68 (À1.93, À1.43)
P = .49, I 2 = 0%

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 6/14
11/29/2019 Medicine®
Terapi OAD tidak jelas À1.91 (À2.07, À1.75)
Efek keseluruhan 15 7847 5 3098 4.52 (3.36, 6.08)
P = 0,13, I 2 = 30% P = .48, I 2 = 0%

EMPA = empagliflozin, OAD = agen antidiabetika oral lainnya, No = angka, WMD = perbedaan rata-rata berat, RR = risiko relatif, 95% CI = 95% interval kepercayaan.

pengurangan FPG terkait dengan keduanya untuk EMPA 10 dan 25
mg EMPA ( P <0,00001).
3.3.2. Berat badan. Data tentang perubahan dari baseline dalam tubuh
berat tersedia untuk 7847 individu (5409 dalam kelompok EMPA
dan 2438 pada kelompok kontrol) dalam 15 studi. [2–6,13,15–23] Dengan
WMD dikumpulkan dari À1.91 (95% CI: .072.07 hingga À1.75), itu
menunjukkan bahwa EMPA dikaitkan dengan signifikan
penurunan berat badan ( P <0,00001). Analisis subkelompok
menurut terapi bersamaan terungkap bahwa EMPA bisa
secara signifikan mengurangi berat badan. Arah efeknya
konsisten seperti yang terlihat pada Tabel 4 . Tabel 3 menunjukkan hasil
analisis subkelompok sesuai dengan dosis EMPA. Dengan dikumpulkan
Nilai WMD À1.86 (95% CI: À2.06 hingga À1.67) dan À1.95
(95% CI: À2.11 hingga À1.78) masing-masing untuk dosis 10 dan 25
mg, itu menunjukkan bahwa berat badan menurun secara signifikan
setelah perawatan dengan EMPA vs plasebo ( P <0,00001).
Secara konsisten, dari 5 percobaan yang melaporkan berat badan dikotomis
data (n = 2999), pasien dengan penurunan berat badan> 5,0%
tercatat pada 501 dari 2078 orang dalam kelompok EMPA
(24,1%) dan 45 dari 921 pada kelompok kontrol (4,9%). [16–18,20,21] A
proporsi tinggi dicatat dalam kelompok EMPA (RR 4,52, 95% CI:
3.66–6.08, P <.00001). Arah efeknya konsisten
untuk analisis subkelompok berdasarkan terapi bersamaan seperti yang terlihat
pada Tabel 4 . Analisis subkelompok sesuai dosis EMPA
menunjukkan bahwa EMPA 10 dan 25mg terkait
dengan proporsi pasien yang tinggi dengan pengurangan> 5,0% dalam tubuh
berat ( Tabel 3) .
3.3.3. Tekanan darah. Empat belas studi yang memenuhi syarat tersedia di
tindak lanjut terakhir yang mencakup perubahan dari baseline dalam darah
tekanan sebagai hasil. [2–6,15–23] Dengan WMD yang dikumpulkan dari .43.47
(95% CI: À4.13 toÀ2.80) danÀ1.55 (95% CI: À1.98 toÀ1.12), itu
diperlihatkan bahwa EMPA dikaitkan dengan signifikan
penurunan SBP dan DBP ( P <0,00001). Namun, hanya EMPA
monoterapi dan EMPA sebagai tambahan metformin, metformin plus
linagliptin, pioglitazone atau pioglitazone plus metformin
efektif dalam kontrol SBP dan DBP sesuai dengan subkelompok
analisis (Tabel 5 ). Sementara itu, terungkap bahwa pasien dengan
tekanan darah tidak terkontrol pada awal yang menerima EMPA
monoterapi dan EMPA sebagai tambahan untuk metformin, pioglitazone atau
pioglitazone plus metformin mencapai proporsi darah yang tinggi
kontrol. Hasilnya secara eksplisit dinyatakan dalam Tabel 5 . Tabel 3
menunjukkan hasil analisis subkelompok menurut
Dosis EMPA. Dan diindikasikan bahwa SBP dan DBP
secara signifikan menurun setelah perawatan dengan EMPA di
dibandingkan dengan plasebo.
3.4. Efek samping
Data infeksi saluran kemih (ISK) tersedia untuk 7972
peserta (5469 dalam kelompok EMPA dan 2053 dalam kontrol
kelompok) dalam 15 studi. [2,3,5,6,13,15-23] UTI dilaporkan pada 469
pasien dalam kelompok EMPA (8,58%) dan 211 pasien dalam
kelompok plasebo (10,28%). Tidak ada perbedaan signifikan yang terungkap
baik dalam analisis keseluruhan dan subkelompok menurut bersamaan
terapi ( Gbr. 3). Analisis subkelompok sesuai dengan dosis EMPA
juga tidak menunjukkan perbedaan ( Tabel 6) .
Lima belas studi dengan total 7972 pasien (5469 di EMPA
kelompok dan 2053 pada kelompok kontrol) menyediakan infeksi genital
data untuk meta-analisis. [2,3,5,6,13,15–23] Infeksi genital adalah
dilaporkan pada 236 pasien dalam kelompok EMPA (4,3%) dan 33
pasien dalam kelompok plasebo (1,6%). Insiden yang lebih tinggi
infeksi genital terungkap setelah pengobatan EMPA (RR 2.59,

Halaman 8

Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43 Obat

Tabel 5

Analisis subkelompok ef fi efek ukuran keampuhan (misalnya, perubahan dari baseline di SBP, perubahan dari baseline di DBP dan persentase pasien yang
memiliki tekanan darah yang tidak terkontrol pada awal telah mengontrol tekanan darah (130/80 mm Hg)) sesuai dengan terapi EMPA yang bersamaan
pada diabetes mellitus tipe 2.

Persentase pasien yang pernah

tekanan darah tidak terkontrol pada awal
Ubah dari baseline dalam SBP Ubah dari baseline dalam DBP telah mengontrol tekanan darah (130/80 mm Hg)

Jumlah Jumlah WMD (95% CI) Jumlah Jumlah WMD (95% CI) Jumlah Jumlah WMD (95% CI)
belajar peserta heterogenitas belajar peserta heterogenitas belajar peserta heterogenitas

Monoterapi EMPA 2 1090 À3.25 (À4.94, À1.55) 2 1090 À1.08 (À2.10, À0.07) 2 787 1.75 (1.26, 2.42)
P = .77, I 2 = 0% P = .70, I 2 = 0% P = 0,33, I 2 = 0%

Add-on EMPA untuk 3 1814 À4.68 (À5.96, À3.40) 3 1814 À1.97 (À2.81, À1.14) 1 416 2.51 (1.58, 3.98)
metformin P = .83, I 2 = 0% P = .92, I 2 = 0% tak dapat diterapkan
Add-on EMPA untuk 1 666 À2.41 (À4.09, À0.73) 1 666 À0.35 (À1.31, 0.61)
metformin plus tak dapat diterapkan tak dapat diterapkan
sulfonilurea
Add-on EMPA untuk 2 679 À2.81 (À4.49, À1.13) 2 679 À1.30 (À2.38, À0.22)

metformin plus P = 0,37, I 2 = 0% P = 0,42, I 2 = 0%

linagliptin
Add-on EMPA untuk 1 498 À4.25 (À6.17, À2.33) 1 498 À2.15 (À2.25, À2.05) 1 277 1.64 (1.07, 2.52)
pioglitazone atau tak dapat diterapkan tak dapat diterapkan tak dapat diterapkan
pioglitazone plus
metformin
Add-on EMPA untuk 1 402 À1.90 (À4.23, 0.43) 1 402 À0.20 (À1.69, 1.29)

linagliptin tak dapat diterapkan tak dapat diterapkan

Add-on EMPA untuk insulin 2 846 À2.00 (À4.64, 0.63) 2 856 À1.61 (À2.66, À0.57)

dengan atau tanpa OAD P = .11, I 2 = 60% P = .60, I 2 = 0%

EMPA dengan backgroud 2 1561 À4.28 (À5.48, À3.08) 2 1561 À1.94 (À2.72, À1.17) 1 664 1.45 (0.97, 2.18)
Terapi OAD tidak jelas P = 0,26, I 2 = 20% P = .25, I 2 = 23% tak dapat diterapkan
Efek keseluruhan 14 7556 À3.47 (À4.13, À2.80) 14 7566 À1.55 (À1.98, À1.12) 15 7728 1.77 (1.44, 2.16)
P = .15, I 2 = 29% P = 0,005, I 2 = 57% P = 0,38, I 2 = 5%

95% CI = interval kepercayaan 95%, DBP = tekanan darah diastolik, EMPA = empagliflozin, No = angka, No = angka, OAD = zat antidiabetik oral lain, RR = risiko relatif, SBP = tekanan darah sistolik,
WMD = perbedaan berat rata-rata.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 7/14
11/29/2019
95% CI: 1,80-3,71, P <0,00001). Analisis subkelompok sesuai dengan
terapi bersamaan mengungkapkan bahwa hanya monoterapi EMPA,
EMPA sebagai add-on untuk pioglitazone atau pioglitazone plus metformin
dan EMPA sebagai tambahan insulin dengan atau tanpa OAD
terkait dengan morbiditas infeksi genital yang lebih tinggi seperti yang terlihat pada
Gambar 4 . Analisis subkelompok sesuai dengan dosis EMPA
menunjukkan bahwa EMPA 10 dan 25mg terkait
morbiditas tinggi infeksi genital ( Tabel 6) .
Data tentang hiperglikemia tersedia untuk 5.838 peserta
(3823 di kelompok EMPA dan 2015 di kelompok kontrol) di 12
studi. [2,3,6,13,15-17,19-23] Hiperglikemia dilaporkan pada 146
pasien dalam kelompok EMPA (3,82%) dan 218 pasien dalam
kelompok plasebo (10,82%). Insiden secara signifikan lebih rendah
hiperglikemia (64%) terungkap setelah pengobatan EMPA (RR
0,34, 95% CI: 0,23-0,49, P <0,00001). Arah efeknya
konsisten untuk analisis subkelompok berdasarkan pada yang bersamaan
terapi, kecuali untuk EMPA yang ditambahkan dengan insulin dengan atau tanpa
terapi antidiabetes lainnya seperti yang terlihat pada Gambar 5. Analisis subkelompok berat badan, tekanan darah, dibandingkan dengan plasebo. EMPA keduanya sebagai
menurut EMPA dosis menunjukkan bahwa 10 dan 25 mg
EMPA dikaitkan dengan morbiditas rendah hiperglikemia
( Tabel 6) .
Empat belas studi dengan total 7727 pasien (5306 di EMPA
kelompok dan 2421 pada kelompok kontrol) memberikan hipoglikemia
data untuk meta-analisis. [2–6,15–23] Hipoglikemia dilaporkan terjadi pada
563 pasien dalam kelompok EMPA (10,6%) dan 302 pasien dalam
kelompok plasebo (12,5%). Tidak ada perbedaan signifikan yang terungkap
baik dalam analisis keseluruhan dan subkelompok menurut bersamaan
terapi ( Gbr. 6). Analisis subkelompok sesuai dengan dosis EMPA
juga tidak menunjukkan perbedaan ( Tabel 6) .
Halaman 9
Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
Medicine®
3.5. Bias publikasi
Statistik bias publikasi ditentukan oleh plot corong.
Gambar 7 menunjukkan alur penelitian yang melaporkan WMD
berubah dari baseline di HbA1c sebagai ukuran efek pengobatan.
Plot menunjukkan asimetri tentang efek gabungan yang
bias publikasi mungkin ada.
4. Diskusi
Ini adalah meta-analisis pertama yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan
monoterapi EMPA dan semua skema terapi kombinasi
dengan perbandingan dengan plasebo di T2DM mellitus secara bersamaan.
Dengan meninjau secara sistematis dan akhirnya menggabungkan publikasi
bukti, meta-analisis kami menunjukkan bahwa EMPA mengarah ke signifikan
peningkatan HbA1c dan FPG di T2DM. Selanjutnya,
Pengobatan EMPA menghasilkan pengurangan tubuh yang relevan secara klinis
monoterapi dan sebagai terapi kombinasi (yaitu, EMPA ditambahkan ke
metformin, metformin plus sulfonylurea, metformin plus lina-
gliptin, pioglitazone atau pioglitazone plus metformin, dan insulin
dengan atau tanpa OAD juga dapat secara efektif meningkatkan glikemia
kontrol, membawa penurunan berat badan dan kontrol tekanan darah yang lebih baik.
Analisis kelompok subkelompok sesuai dengan demonstrasi dosis EMPA
menyatakan bahwa 10 dan 25 mg EMPA adalah efisien dan dapat ditoleransi
di T2DM.
Dalam penelitian kami, penurunan yang signifikan secara klinis dan statistik
dalam HbA1c dan FPG terungkap pada kelompok perlakuan
yang menyarankan kontrol glikemia berkelanjutan EMPA baik sebagai
www.md-journal.com
8/14
11/29/2019 Medicine®

Gambar 3. Plot hutan: risiko relatif pada infeksi saluran kemih (ISK) empagliflozin (EMPA) pada diabetes mellitus tipe 2.

monoterapi dan sebagai terapi tambahan (yaitu, add-on EMPA sebuah temuan yang dicapai persentase pasien yang lebih besar secara signifikan
metformin, metformin plus sulfonylurea, metformin plus lina- target glikemia HbA1c <7% dibandingkan dengan plasebo. Ini
gliptin, pioglitazone atau pioglitazone plus metformin, linagliptin, Temuan ini sejalan dengan penelitian lain, yang menemukan pengobatan itu
dan insulin dengan atau tanpa OAD). Ini juga didukung oleh dengan EMPA menghasilkan pengurangan serupa di HbA1c dan FPG vs

Halaman 10

Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43 Obat

Tabel 6

Hasil keamanan EMPA pada diabetes mellitus tipe 2.

Subkelompok Jumlah studi Jumlah peserta Risiko relatif (95% CI) heterogenitas Perbedaan antar

Infeksi saluran kemih

EMPA 10mg 15 4699 1.14 (0.94, 1.37) P = 0,73, I 2 = 0%

EMPA 25mg 15 5124 0,97 (0,81, 1,17) P = .92, I 2 = 0% P = 0,24

Infeksi saluran genital
EMPA 10mg 15 4701 2.61 (1.66, 4.09) P = 0,29, I 2 = 15%

EMPA 25mg 15 5443 2.49 (1.64, 3.78) P = 0,32, I 2 = 13% P = 0,88

Hiperglikemia
EMPA 10mg 12 3610 0,32 (0,22, 0,47) P = .09, I 2 = 39%
EMPA 25mg 12 4217 0,36 (0,23, 0,56) P = 0,005, I 2 = 59% P = 0,72
Hipoglikemia
EMPA 10mg 14 4535 0,99 (0,86, 1,13) P = 0,62, I 2 = 0%
EMPA 25mg 14 5041 1.03 (0.92, 1.17) P = 0,97, I 2 = 0% P = .64

EMPA = empagliflozin, No = angka, RR = risiko relatif, 95% CI = interval kepercayaan 95%.

plasebo pada pasien dengan DMT2. [6,11,24] Hasilnya lebih lanjut
mendukung fakta bahwa inhibitor SGLT2 dapat menurunkan glikemia
meningkatkan ekskresi glukosa urin. Karena pengurangan insulin
sekresi dan pembuangan glukosa jaringan, EMPA lebih lanjut diperbaiki
resistensi insulin dan mengembalikan fungsi sel-b.[25]
Dalam penelitian kami, penurunan berat badan yang signifikan pada pasien dengan
T2DM diamati pada kelompok EMPA baik sebagai monoterapi dan
sebagai terapi tambahan (yaitu, add-on EMPA untuk metformin, metformin
ditambah sulfonylurea, metformin plus linagliptin, pioglitazone atau
pioglitazone plus metformin, linagliptin, dan insulin dengan atau
tanpa OAD). Sementara itu, EMPA sebagai monoterapi dan sebagai tambahan.
ke terapi (yaitu, add-on EMPA untuk metformin, metformin plus
sulfonylurea, metformin plus linagliptin, pioglitazone atau piogli-
tazone plus metformin, dan linagliptin) efektif dalam SBP
kontrol. EMPA sebagai monoterapi dan tambahan terapi (yaitu,
Add-on EMPA untuk metformin, metformin plus linagliptin,
pioglitazone atau pioglitazone plus metformin, dan insulin dengan
atau tanpa OAD) efektif dalam kontrol DBP. Seperti yang kita semua tahu,
penurunan berat badan atau menghindari kenaikan berat badan penting bagi pasien. Itu ekskresi gula yang akhirnya menyapu saluran kemih lebih banyak
keseimbangan energi negatif dapat dikaitkan dengan beberapa alasan.
Pertama, EMPA dapat menghambat SGLT2 yang menyebabkan kehilangan kalori
melalui ekskresi glukosa urin. Kedua, glikosuria menghasilkan
diuresis osmotik yang juga bisa diperhitungkan untuk pengurangan
dalam berat badan dan tekanan darah.[25] Ketiga, uji klinis
menunjukkan bahwa inhibitor SGLT2 dapat langsung menggeser substrat
pemanfaatan dari karbohidrat hingga lemak yang menyebabkan hilangnya lemak di
T2DM. [25,26]
Secara keseluruhan, EMPA ditoleransi dengan baik, tanpa merugikan utama
kejadian di seluruh kelompok pengobatan. Khususnya, karena insulin- nya
mekanisme aksi independen, jarang terjadi hipoglikemia
dilaporkan berpartisipasi dalam mengambil EMPA meskipun ada penurunan pada
FPG. Dan tidak ada perbedaan statistik dalam hipoglikemia
terungkap dalam monoterapi EMPA atau terapi tambahan vs.
plasebo. Lebih penting lagi, insiden yang secara signifikan lebih rendah
hiperglikemia diungkapkan terkait dengan terapi EMPA keduanya
sebagai monoterapi dan terapi tambahan saat membandingkan dengan
kelompok plasebo. Namun, pada pasien dengan insulin latar belakang
terapi, tidak ada perbedaan yang didokumentasikan di EMPA dan kontrol
kelompok yang mungkin dijelaskan oleh naluri insulin. Itu
kejadian ISK serupa pada EMPA vs plasebo dalam penelitian ini,
tetapi ada sedikit peningkatan infeksi genital pada EMPA
kelompok. Ini konsisten dengan penelitian lain, yang menunjukkan lebih tinggi
proporsi infeksi genital, tetapi proporsi serupa ISK
dengan SGLT2 inhibitor vs plasebo.[15] Menurut kami, ini bisa
juga dijelaskan oleh fakta bahwa EMPA dapat meningkatkan urin dan
efisien. Namun, properti gerusan tidak dapat ditemukan di
saluran genital.
Hasilnya harus dilihat dengan pengakuan keterbatasan
melekat dalam penelitian ini. Pertama, hanya studi yang mengevaluasi
kemanjuran dan keamanan EMPA di T2DM dimasukkan dalam ini
hasil meta-analisis yang tidak dapat digeneralisasi ke
pasien dengan T1DM, karena patogenesis untuk 2 jenis ini
diabetes mellitus berbeda. Demikian pula, kami membatasi

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 9/14
11/29/2019 Medicine®
Seperti yang kita semua tahu, dalam uji coba EMPA-REG OUTCOME, EMPA topik tentang EMPA; hasil yang tidak mungkin
diberikan selain standar perawatan dikaitkan dengan diekstrapolasikan ke inhibitor SGLT2 lainnya, seperti canagliflozin
penurunan yang signifikan pada kardiovaskular merugikan utama 3-poin dan dapagliflozin.
Peristiwa (CV) (3-point MACE: gabungan kematian CV, tidak fatal Kedua, meskipun ruang lingkup peninjauan luas memberi kami a
infark miokard, atau stroke tidak fatal), kematian karena CV, semua penyebab ukuran sampel yang lebih besar, kami mengecualikan percobaan ekstensi jika kedua studi
mortalitas, rawat inap untuk gagal jantung pada pasien dengan DMT2 melaporkan populasi pasien yang sama, karena lebih dari 30% dari
dan penyakit CV. [24,27] Meskipun mekanismenya pasien mangkir. [28–30] Secara bersamaan, sistemik
di balik efek yang diamati belum dipahami, kami percaya ulasan itu termasuk kedua pelaporan studi itu
bahwa efek menguntungkan dari EMPA pada risiko CV mungkin sebagian populasi yang sama akan menggandakan efek yang sama
dijelaskan oleh penurunan berat badan dan tekanan darahnya populasi, dan akhirnya kekuatan statistik yang lebih rendah untuk mendeteksi a
properti di samping kontrol glikemia. Dan potensi untuk efek pengobatan.[10]
pengurangan berat badan adalah fitur utama SGLT2 Ketiga, pencarian kami atas ClinicalTrials.gov mengidentifikasi satu
inhibitor. Keunggulan ini dapat membuat glikemia bermanfaat EMPA tambahan studi yang memenuhi syarat (NCT01649297) yang belum
agen kontrol baik untuk pasien dengan T2DM yang kelebihan berat badan telah diterbitkan. Sementara itu, kami hanya memasukkan RCT yang diterbitkan.
dan memiliki masalah dalam menurunkan berat badan, atau untuk menggabungkan dengan
Kami
yang
menggunakan
lain plot saluran untuk mengevaluasi apakah bias publikasi.
terapi antidiabetes untuk mengurangi kenaikan berat badan yang terkait Dan hasilnya menunjukkan bahwa bias publikasi mungkin ada.
peningkatan kontrol glikemia. Dokter harus memahami hasil dengan hati-hati.

10

Halaman 11

Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43 www.md-journal.com

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 10/14
11/29/2019 Medicine®

Gambar 4. Plot hutan: risiko relatif pada infeksi genital empagliflozin (EMPA) pada diabetes mellitus tipe 2.

5. Kesimpulan ditoleransi kecuali untuk peningkatan infeksi genital pada pasien dengan
T2DM. Kami merekomendasikan bahwa EMPA harus ditawarkan kepada pasien
Singkatnya, ditunjukkan bahwa terapi EMPA dapat meningkat dengan T2DM, terutama untuk pasien yang kelebihan berat badan atau berisiko
glikemia, berat badan dan kontrol tekanan darah, dan baik-baik saja untuk pertambahan berat badan. Adapun terapi kombinasi, kami

11

Halaman 12

Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43 Obat

Gambar 5. Plot hutan: risiko relatif pada hiperglikemia empagliflozin (EMPA) pada diabetes mellitus tipe 2.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 11/14
11/29/2019 Medicine®

12

Halaman 13

Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43 www.md-journal.com

Gambar 6. Plot hutan: risiko relatif pada hipoglikemia empagliflozin (EMPA) pada diabetes mellitus tipe 2.

13

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 12/14
11/29/2019
Halaman 14
Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43
Gambar 7. Funnel plot mengevaluasi bias publikasi. EMPA = empagliflozin.
merekomendasikan EMPA pertama kali ditambahkan ke metformin, metformin
ditambah sulfonylurea, metformin plus linagliptin, pioglitazone atau
pioglitazone plus metformin, insulin dengan atau tanpa OAD dan
linagliptin. Namun, studi lebih lanjut secara langsung membandingkan EMPA vs
plasebo baik sebagai monoterapi maupun terapi tambahan lainnya
obat antidiabetes masih diperlukan.
Kontribusi penulis
Penulis memenuhi kriteria kepenulisan seperti yang direkomendasikan oleh
Komite Internasional Editor Jurnal Medis (ICMJE).
Bayangkan dan rancang percobaan: SLH, YJZ. Dilakukan
percobaan: SLH, YJZ, XFS. Menganalisis data: SLH, YJZ.
Menulis makalah: SLH dan YJZ. Meninjau / mengedit kertas:
SXW, HYW, XL, LC.
Kurasi data: Shi-Liang Han, Yun-Jing Zhang, Xi-Feng Sun.
Analisis formal: Shi-Liang Han, Yun-Jing Zhang.
Investigasi: Shi-Liang Han, Yun-Jing Zhang.
Metodologi: Shi-Liang Han, Yun-Jing Zhang.
Administrasi proyek: Shi-Liang Han, Hong-Yun Wang.
Sumber: Shi-Liang Han.
Perangkat lunak: Shi-Liang Han, Yun-Jing Zhang.
Pengawasan: Xi-Feng Sun.
Penulisan - konsep asli: Shi-Liang Han, Yun-Jing Zhang, Hong-
Yun Wang.
Menulis - mengulas & mengedit: Shi-Liang Han, Yun-Jing Zhang,
Shu-Xiang Wang, Xiao Liu, Li Chen, Ling Xia.
Shi-Liang Han orcid: 0000-0001-7041-5808.
14
halaman 15
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
Medicine®
Obat
Referensi
[1] DeFronzo RA, Davidson JA, Del Prato S. Peran ginjal dalam
homeostasis glukosa: jalan baru menuju normalisasi glikemia.
Diabetes Obes Metab 2012; 14: 5–14.
[2] Lewin A, DeFronzo RA, Patel S, et al. Kombinasi awal dari
empagliflozin dan linagliptin pada subjek dengan diabetes tipe 2. Diabetes
Care 2015; 38: 394-402.
[3] Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C, dkk. Dampak empagliflozin ditambahkan pada
untuk basal insulin pada diabetes tipe 2 tidak cukup terkontrol pada basal
insulin: uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo selama 78 minggu.
Diabetes Obes Metab 2015; 17: 936–48.
[4] Ross S, Thamer C, Cescutti J, dkk. Khasiat dan keamanan empagliflozin
dua kali sehari dibandingkan sekali sehari pada pasien dengan diabetes tipe 2 tidak memadai
dikontrol pada metformin: 16 minggu, acak, terkontrol plasebo
percobaan. Diabetes Obes Metab 2015; 17: 699–702.
[5] Tikkanen I, Narko K, Zeller C, dkk. Empagliflozin mengurangi darah
tekanan pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan hipertensi. Perawatan Diabetes
2015; 38: 420–8.
[6] Softeland E, Meier JJ, Vangen B, dkk. Empagliflozin sebagai terapi tambahan
pasien dengan diabetes tipe 2 tidak cukup terkontrol dengan linagliptin dan
metformin: uji coba kelompok paralel paralel selama 24 minggu secara acak, tersamar ganda.
Perawatan Diabetes 2017; 40: 201–9.
[7] Devi R, Mali G, Chakraborty I, et al. Khasiat dan keamanan empagliflozin
pada diabetes mellitus tipe 2: meta-analisis acak terkontrol
percobaan. Pascasarjana Med 2017; 129: 382-92.
[8] Zhong XY, Lai D, Ye Y, et al. Khasiat dan keamanan empagliflozin sebagai tambahan
untuk metformin untuk diabetes tipe 2: tinjauan sistematis dan meta
analisis. Eur J Clin Pharmacol 2016; 72: 655–63.
[9] Liakos A, Karagiannis T, Athanasiadou E, dkk. Kemanjuran dan keamanan
empagliflozin untuk diabetes tipe 2: tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Diabetes Obes Metab 2014; 16: 984–93.
[10] Kohler S, Salsali A, Hantel S, et al. Keamanan dan tolerabilitas empagliflozin
pada pasien dengan diabetes tipe 2. Clin Ther 2016; 38: 1299–313.
13/14
11/29/2019
Zhang et al. Kedokteran (2018) 97:43
[11] Kohler S, Zeller C, Iliev H, dkk. Keamanan dan tolerabilitas empagliflozin di
pasien dengan diabetes tipe 2: analisis gabungan dari uji klinis fase I-III.
Adv Ther 2017; 34: 1707–26.
[12] Heise T, Seewaldt-Becker E, Macha S, dkk. Keamanan, tolerabilitas,
farmakokinetik dan farmakodinamik setelah perawatan 4 minggu
dengan empagliflozin sekali sehari pada pasien dengan diabetes tipe 2. Diabetes
Obes Metab 2013; 15: 613–21.
[13] Ferrannini E, Seman L, Seewaldt-Becker E, dkk. A Tahap IIb, acak,
studi terkontrol plasebo dari inhibitor SGLT2 empagliflozin pada pasien
dengan diabetes tipe 2. Diabetes Obes Metab 2013; 15: 721–8.
[14] Cochrane Handbook untuk Tinjauan Intervensi Sistematik. On line
Kensaku 2014; 35: 154–5.
[15] Rosenstock J, Seman LJ, Jelaska A, et al. Kemanjuran dan keamanan
empagliflozin, penghambat natrium glukosa cotransporter 2 (SGLT2), sebagai
menambahkan metformin pada diabetes tipe 2 dengan hiperglikemia ringan.
Diabetes Obes Metab 2013; 15: 1154–60.
[16] Haring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, dkk. Empagliflozin sebagai add-on
untuk metformin plus sulfonylurea pada pasien dengan diabetes tipe 2: 24-
minggu, secara acak, double-blind, uji coba terkontrol plasebo. Perawatan Diabetes
2013; 36: 3396-404.
[17] Roden M, Weng J, Eilbracht J, et al. Monoterapi empagliflozin dengan
sitagliptin sebagai pembanding aktif pada pasien dengan diabetes tipe 2: a
uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo, fase 3. Lanset
Diabetes Endocrinol 2013; 1: 208–19.
[18] Kadowaki T, Haneda M, Inagaki N, dkk. Monoterapi empagliflozin di Indonesia
Pasien Jepang dengan diabetes mellitus tipe 2: 12 minggu secara acak,
uji coba double-blind, terkontrol plasebo, fase II. Adv Ther 2014; 31: 621-38.
[19] Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, et al. Peningkatan kontrol glukosa dengan
penurunan berat badan, dosis insulin yang lebih rendah, dan tidak ada peningkatan dengan hipoglikemia
empagliflozin ditambahkan ke injeksi insulin harian yang dititrasi beberapa kali dalam obesitas
diabetes tipe 2 yang tidak cukup terkontrol. Perawatan Diabetes 2014; 37: 1815–233.
[20] Haring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, dkk. Empagliflozin sebagai add-on
untuk metformin pada pasien dengan diabetes tipe 2: 24 minggu, secara acak,
uji coba double-blind, terkontrol plasebo. Perawatan Diabetes 2014; 37: 1650–9.
15
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
Medicine®
www.md-journal.com
[21] Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R, et al. Empagliflozin membaik
glikemik dan kontrol berat badan sebagai terapi tambahan untuk pioglitazone atau
pioglitazone plus metformin pada pasien dengan diabetes tipe 2: 24 minggu,
uji coba acak terkontrol plasebo. Diabetes Obes Metab 2014; 16:
147–58.
[22] Barnett AH, Mithal A, Manassie J, et al. Kemanjuran dan keamanan
empagliflozin ditambahkan ke pengobatan antidiabetes yang ada pada pasien dengan
diabetes tipe 2 dan penyakit ginjal kronis: acak, double-blind,
uji coba terkontrol plasebo. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 369-84.
[23] DeFronzo RA, Lewin A, Patel S, et al. Kombinasi empagliflozin dan
linagliptin sebagai terapi lini kedua pada subjek dengan diabetes tipe 2
tidak terkontrol secara memadai pada metformin. Perawatan Diabetes 2015; 38: 384-93.
[24] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, dkk. Empagliflozin, kardiovaskular
hasil, dan kematian pada diabetes tipe 2. N Engl J Med 2015; 373:
2117–28.
[25] Ferrannini E, E Muscelli, Frascerra S, et al. Respon metabolik terhadap
penghambatan cotransporter 2 sodium-glukosa pada pasien diabetes tipe 2. J
Clin Invest 2014; 124: 499-508.
[26] Bolinder J, Ljunggren O, Kullberg J, et al. Efek dapagliflozin pada tubuh
berat badan, massa lemak total, dan distribusi jaringan adiposa regional pada pasien
dengan diabetes mellitus tipe 2 dengan kontrol glikemik yang tidak memadai
metformin. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1020–31.
[27] Fischereder M, Schonermarck U. Empagliflozin, pengeluaran kardiovaskular
datang, dan kematian pada diabetes tipe 2. N Engl J Med 2016; 374: 1092–3.
[28] Roden M, Merker L, Christiansen AV, et al. Keamanan, tolerabilitas dan
efek pada faktor risiko kardiometabolik monoterapi empagliflozin di
pasien naif obat dengan diabetes tipe 2: perpanjangan ganda-buta a
Fase III uji coba terkontrol secara acak. Cardiovasc Diabetol 2015; 14: 154.
[29] Lewin AJ, Frias JP. Empagliflozin ditambahkan ke metformin dan sulfonylurea
terapi pada pasien dengan diabetes tipe 2 sub-optimal dikendalikan
mellitus. Expert Opin Pharmacother 2015; 16: 781–4.
[30] Haering HU, Merker L, Christiansen AV, et al. Empagliflozin sebagai add-on
untuk metformin plus sulphonylurea pada pasien dengan diabetes tipe 2.
Praktik Klinik Res Diabetes 2015; 110: 82–90.
14/14