REFRAT

KETIDAKSEIMBANGAN ELEKTROLIT
PADA TERAPI SGLT-2 INHIBITOR

Oleh :

dr. Rengganis Krisna Putri

Pembimbing:

dr. Supriyanto Kartodarsono, Sp.PD-KEMD

PENDIDIKAN PROFESI DOKTER SPESIALIS PENYAKIT DALAM

UNIVERSITAS SEBELAS MARET
RUMAH SAKIT DR. MOEWARDI
SURAKARTA
TAHUN 2019

1
 DAFTAR ISI
Halaman Judul ....................................................................................................... 1
Daftar Isi ................................................................................................................ 2
BAB I PENDAHULUAN ...................................................................................... 3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................... 4

A. Definisi Diabetes Mellitus ........................................................................

B. Patofisiologi Diabetes Mellitus ................................................................
C. Mekanisme Kerja Obat Diabetes Mellitus ...............................................
D. Transport Glukosa Ginjal pada Diabetes Mellitus ...................................
E. Sodium Glucose Cotransporters Inhibitor – 2 (SGLT-2 Inhibitor) ..........
F. Perkembangan klinis SGLT-2 Inhibitor ...................................................
G. Efek Samping SGLT-2 Inhibitor ..............................................................
H. Ketidakseimbangan elektrolit pada SGLT-2 Inhibitor .............................

BAB III PENUTUP ...............................................................................................

A. KESIMPULAN ........................................................................................
DAFTAR PUSTAKA ...........................................................................................

2
 BAB I

PENDAHULUAN

Diabetes Mellitus merupakan salah satu masalah serius di dunia. Banyak

bukti menunjukkan sering terjadi peningkatan reabsorbsi Na+ - glukosa di tubular
ginjal pada penderita Diabetes Mellitus yang tidak terkotrol.1 Hal ini dikarenakan
peningkatan jumlah penyaringan glukosa dan peningkatan ekspresi sodium glucose
co transporter 1 (SGLT-1), SGLT-2 dan glucose transporter isotype 2 (GLUT-2)
di sel tubulus proksimal ginjal.1 Hal ini dapat berdampak pada abnormalitas jumlah
elektrolit yang menyebabkan gangguan fungsi ginjal, sindrom malabsorbsi,
gangguan keseimbangan asam basa.2 Jika hal ini tidak ditatalaksana dengan baik,
maka dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas pada penderita Diabetes
Mellitus dekompensata, terutama pada orang tua.3

Oleh karena hal tersebut diatas maka perlu penelitian dan pengembangan
obat diabetes mellitus dalam berbagai jalur. Obat diabetes mellitus yang sudah ada
termasuk golongan sulfonilurea (metformin- meningkatkan sekresi insulin), α-
glucosidase inhibitor, thiazolidinedione, insulin dan glucagon like peptide-1
agonist serta dipeptidyl-peptidase-IV inhibitor memiliki berbagai keterbatasan dan
efek samping terapi termasuk peningkatan berat badan, hipoglikemia, retensi
cairan, efek gastrointestinal. Obat tersebut masih perlu dikembangkan dengan jalur
penghambatan SGLT-2 yang secara khusus bekerja di tubulus proksimal ginjal dan
bertanggungjawab untuk 90% reabsorbsi glukosa ginjal.4

SGLT-2 inhibitor bekerja tidak mempengaruhi insulin dan menyebabkan

keseimbangan energi negatif dengan meningkatkan ekskresi glukosa melalui urin
sehingga kadar glukosa berkurang tanpa menyebabkan hipoglikemia dan
peningkatan berat badan. Namun efek samping dari SGLT-2 yang masih diteliti
yaitu pada keamanan terhadap ginjal, keseimbangan elektrolit dan kardiovaskuler.5

3
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

I. Definisi Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus adalah kumpulan penyakit metabolik yang ditandai
dengan hiperglikemia kronik yang dihasilkan dari defek sekresi insulin, aksi
insulin atau keduanya. Kelainan metabolik dalam karbohidrat, lemak dan
protein adalah hasil dari peran insulin sebagai hormon anabolik. Kadar
rendah dari insulin untuk memenuhi respon adekuat dan/atau resistensi
insulin pada organ target, biasanya otot skelet, jaringan adiposa, dan ke
tingkat yang lebih rendah, liver, pada tingkat reseptor insulin, sistem
transdusi sinyal, dan/atau enzim efektor atau gen berperan pada ketiga
abnormalitas metabolik tersebut.
Tingkat keparahan gejala ini bergantung pada tipe dan durasi diabetes.
Beberapa pasien diabetes bisa asimptomatik terutama pada penderita
diabetes mellitus tipe 2 pada tahun-tahun awal penyakit, lainnya dengan
hiperglikemia yang jelas dan terutama pada anak-anak dengan defisiensi
insulin absolut bisa menderita poliuria, polidipsia, polifagia, penurunan
berat badan dan penglihatan kabur. Diabetes yang tak terkontrol dapat
menyebabkan stupor, koma, bahkan bila tak tertangani dengan baik dapat
menyebabkan kematian, yang dikarenakan ketoasidosis atau sindrom
hiperosmolar nonketotik (lebih jarang)[1-3].
KLASIFIKASI DIABETES MELLITUS

Meskipun klasifikasi diabetes mellitus itu penting dan berpengaruh terhadap

strategi pengobatan, namun ini bukan tugas mudah dan banyak pasien yang
tidak dapat dikelompokkan dengan mudah terutama dewasa muda [1,4-6]
dan 10% yang awalnya telah diklasifikasi nantinya bisa direvisi kembali [7].
Klasifikasi klasik pada diabetes diajukan oleh American Diabetes
Association (ADA) pada 1997 sebagai tipe 1, tipe 2, tipe lainnya dan tipe
gestasional masih menjadi klasifikasi yang paling dapat diteria dan diadopsi
oleh ADA[1]. Wilkin[8] mengajukan hipotesis yang menyatakan “diabetes
tipe 1 dan 2 merupakan kelainan resistensi insulin yang sama yang diset

4
untuk menghadapi latar belakang genetik yang berbeda” [9]. Perbedaan
antara dua tipe ini bergantung pada tempo, tempo yang lebih cepat
mencerminkan genotipe yang lebih rentan dan presentasi sebelumnya di
mana obesitas, dan karenanya, resistensi insulin adalah pusat dari hipotesis
tersebut. Prediktor lainnya dari diabetes tipe 1 meliputi peningkatan
kecepatan pertumbuhan tinggi badan [10,11] dan sensitivitas glukosa pada
sel β yang terganggu [12]. Implikasi dari peningkatan radikal bebas, stres
oksidatif dan banyak stressor metabolik pada perkembangan, patofisiologi
dan komplikasi pada diabetes mellitus[13-18] sangat kuat dan dapat
dididokumentasikan dengan baik terlepas dari inkonsistensi uji-uji klinis
yang menggunakan antioksidan dalam regimen terapi diabetes[19-21]. Aksi
hormon 17-β estradiol pada wanita melalui estrogen receptor-α (ER-α)
penting untuk perkembangan dan keawetan fungsi sel β sejak
didemonstrasikan dengan jelas bahwa stres oksidatif memicu kehancuran
sel β dalam ER-α
knockout mouse. Aktifitas reseptor ER-α melindungi sel-sel islet pankreas
melawan glukolipotoksisitas dan mencegah disfungsi sel β [22].
KLASIFIKASI DIABETES MELLITUS
Diabetes Tipe 1 Autoimun
Jenis diabetes ini meliputi 5-10% penderita diabetes[23] dan merupakan
hasil dari kehancuran sel β pankreas[24,25]. Diabetes tipe 1 meliputi 80%-
90% diabetes pada anak-anak dan remaja[2,26]. Mengacu ke International
Diabetes
Federation (IDF), jumlah anak muda (0-14 tahun) terdiagnosa diabetes tipe
1 secara global pada tahun 2013 sebanyak 497.100 orang (Tabel 1) dan julah
kasus baru yang terdiagnosa tiap tahunnya adalah sebanyak 78900
orang[27]. Jumlah ini tidak mewakili keseluruhan jumlah penderita diabetes
tipe 1 karena prevalensi diabetes tipe 1 yang tinggi pada remaja dan dewasa
di atas 14 tahun. Satu laporan perkiraan diabetes tipe 1 di Amerika Serikat
pada tahun 2010 adalah sebanyak 3 juta penderita[28,29]. Jumlah anak
muda di Amerika Serikat di bawah 20 tahun dengan diabetes tipe 1
diperkirakan sejumlah 166.984 orang pada tahun 2009[30]. Prevalensi

5
diabetes tipe 1 di dunia masih tidak diketahui namun di Amerika Serikat
pada anak muda di bawah 20 tahun adalah 1.93 per 1000 pada tahun
2009(0.35-2.55 pada kelompok etnik yang berbeda) dengan peningkatan
relatif sebesar 2.6%-2.7% [26,31]. Diabetes tipe 1 biasanya disebabkan oleh
kerusakan autoimun sel β pankreas melalui respon inflamasi yang dimediasi
sel-T (insulitis) demikian juga respons humoral sel B[25]. Keberadaan
autoantibodi yang melawan sel islet pankreas adalah tanda dari diabetes tipe
1, meskipun peran dari antibodi tersebut pada patogenesis penyakit masih
belum jelas. Autoantibodi ini meliputi autoantibodi sel islet dan
autoantibodi hormon insulin (IAA), glutamic acid decarboxylase (GAD,
GAD65), protein tyrosine phosphatase (IA2 dan IA2β) dan zinc transporter
protein (ZnT8A)[32]. Autoantbodi penkreas ini adalah karakteristik dari
diabetes tipe 1 dan dapat dideteksi dalam serum pasien dlam hitungan bulan
dan tahun sebelum gejala penyakit tersebut[33]. Diabetes tipe 1 autoimun
mempunyai asosiasi HLA yang kuat, dengan hubungan ke gen DR dan DQ.
Alel HLA-DR/DQ dapat memicu maupun melindungi[1]. Diabetes tipe 1
autoimun ini ditandai oleh tidak adanya sekkresi insulin dan lebih banyak
diderita anak-anak dan remaja.
Selain pentingnya kecenderungan genetik pada diabetes tipe 1, beberapa
faktor lingkungan telah terlibat dalam etiologi penyakit [9,33]. Faktor virus
termasuk rubella kongenital [34,35], infeksi virus seperti enterovirus,
rotavirus, herpes virus, cytomegalovirus, retrovirus endogen [36,37] dan
virus Ljungan. Faktor lain termasuk kadar vitamin D yang rendah [38],
paparan prenatal terhadap polutan, peningkatan
kebersihan dan kondisi kehidupan anak-anak yang mengurangi infeksi di
negara-negara dengan status sosial ekonomi tinggi menyebabkan
peningkatan penyakit autoimun (hipotesis higienitas), nutrisi bayi sejak dini
seperti menggunakan susu formula sapi dan bukan dari menyusui [39].
Selain resistensi insulin pada anak usia dini karena
obesitas atau peningkatan kecepatan pertumbuhan tinggi badan, peran
faktor lingkungan masih kontroversial [40]. Bukti terbaru mendukung efek
kausatif dari virus infeksi pada diabetes [41-43].

6
Diabetes tipe 1 sering berkembang secara tiba-tiba dan dapat menimbulkan
gejala seperti polidipsia, poliuria, enuresis, kekurangan energi, kelelahan
ekstrim, polifagia, penurunan berat badan mendadak, penyembuhan luka
yang lambat, infeksi berulang dan penglihatan kabur [27] dengan dehidrasi
parah dan ketoasidosis diabetik pada anak-anak dan remaja. Gejala-
gejalanya lebih parah pada anak-anak dibandingkan untuk orang dewasa.
Pasien diabetes tipe 1 autoimun ini juga rentan terhadap gangguan autoimun
lainnya seperti Graves Disease, tiroiditis Hashimoto, Addison's Disease,
vitiligo, sariawa, hepatitis autoimun, myasthenia gravis, dan anemia
pernisiosa [1]. Ketergantungan insulin komplit pada pasien diabetes tipe
1mungkin terganggu oleh fase bulan madu
yang berlangsung berminggu-minggu hingga berbulan-bulan atau dalam
beberapa kasus selama 2-3 tahun. Pada beberapa anak, persyaratan untuk
terapi insulin dapat turun ke titik di mana terapi insulin dapat ditarik
sementara tanpa terdeteksi
hiperglikemia [44].
Diabetes tipe 1 idiopatik
Bentuk langka dari diabetes tipe 1 dari asal yang tidak diketahui (idiopatik),
keparahan lebih rendah daripada diabetes tipe 1 autoimun dan bukan berasal
dari autoimunitas. Kebanyakan pasien dengan tipe ini adalah etnis Afrika
dan Asia dan menderita defisiensi insulin dalam tingkat yang beragam dan
ketoasidosis yang episodik [45].
Diabetes tipe 1 Fulminan
Bentuk yang berbeda dari diabetes tipe 1, pertama kali dijelaskan pada tahun
2000, dan memiliki beberapa kesamaan karakteristik dengan diabetes tipe 1
idiopatik yaitu dimediasi secara nonimun [46,47]. Ditandai dengan
ketoasidosis segera setelah timbulnya hiperglikemia, kadar glukosa yang
tinggi (≥ 288 mg / dL) dengan kadar serum C-peptida yang tidak terdeteksi,
indikator endogen sekresi insulin [48]. Ini telah dijelaskan terutama di
Negara-negara Asia Timur dan menyumbang sekitar 20% dari pasien
diabetes tipe 1 onset akut di Jepang (5000-7000 kasus) dengan sangat cepat
dan kehancuran sel beta hampir lengkap yang mengakibatkan hampir tidak

7
ada sekresi insulin residu [48,49]. Keduanya dipengaruhi faktor genetik dan
faktor lingkungan, terutama infeksi virus. Respon kekebalan anti-virus
dapat memicu kerusakan pankreas sel beta melalui reaksi imun yang
dipercepat tanpa autoantibodi yang terdeteksi terhadap pankreas sel beta
[48,50]. Asosiasi diabetes tipe 1 fulminan dengan kehamilan juga telah
dilaporkan [51].
Diabetes Mellitus tipe 2
Prevalensi global diabetes pada orang dewasa (20-79 tahun) menurut
laporan yang diterbitkan pada tahun 2013 oleh IDF adalah 8,3% (382 juta
orang), dengan 14 juta lebih banyak pria daripada wanita (198 juta pria vs
184 juta wanita), mayoritas di antara usia 40 dan 59 tahun dan jumlahnya
diperkirakan akan terus meningkat menjadi 592 juta pada tahun 2035
dengan prevalensi global 10,1%.
Dengan 175 juta kasus yang masih belum terdiagnosis, jumlah orang yang
saat ini menderita diabetes melebihi setengah milyar. Tambahan 21 juta
wanita didiagnosis dengan hiperglikemia selama kehamilan. Timur Tengah
dan wilayah Afrika Utara memiliki prevalensi tertinggi diabetes (10,9%),
bagaimanapun, wilayah Pasifik Barat memiliki jumlah orang dewasa yang
terdiagnosis
diabetes (138,2 juta) dan juga negara dengan prevalensi tertinggi (Gambar
1) [27]. Negara dengan low- and middle income mencakup 80% dari kasus
[27].
Terlepas dari kenyataan bahwa pasien diabetes dewasa terutama pasien tipe
2, tidak jelas apakah yang dilaporkan 382 juta orang dewasa yang
didiagnosis menderita diabetes juga termasuk pasien diabetes tipe 1.
Lebih dari 90% -95% dari pasien diabetes termasuk dalam tipe ini dan
sebagian besar pasien ini adalah orang dewasa. Jumlah anak muda (kurang
dari 20 tahun) dengan tipe 2 diabetes di Amerika Serikat pada tahun 2009
adalah 0,46 dalam 1000 dan menyumbang sekitar 20% dari diabetes tipe 2
pada remaja [26]. Meningkatnya insidensi diabetes tipe 2 pada remaja
terutama disebabkan oleh perubahan pada gaya hidup anak-anak dalam hal
gaya hidup dan makanan yang kurang sehat. Obesitas adalah alasan utama

8
di belakang resistensi insulin yang terutama bertanggung jawab untuk
diabetes tipe 2 [52-54]. ADA merekomendasikan penyaringan anak-anak
dan remaja yang kelebihan berat badan untuk mendeteksi diabetes tipe 2
[55,56]. Prevalensi obesitas pada anak-anak [6] mungkin merupakan alasan
utama peningkatan insiden diabetes tipe 2 pada anak muda di Indonesia
(30,3% keseluruhan peningkatan diabetes tipe 2 pada anak-anak dan remaja
antara tahun 2001 dan 2009) [26].
Resistensi insulin pada pasien diabetes tipe 2 meningkatkan kebutuhan
insulin dalam jaringan target insulin. Selain resistensi insulin, peningkatan
kebutuhan insulin tidak dapat dipenuhi oleh pankreas Sel β karena cacat
pada fungsi sel-sel ini [18]. Sebaliknya, sekresi insulin menurun dengan
peningkatan permintaan insulin oleh waktu karena penghancuran bertahap
sel β [57] yang bisa mengubah sebagian selcpasien diabetes tipe 2 yang tidak
bergantung pada menjadi tergantung pada insulin. Kebanyakan diabetes tipe
2 pasien tidak tergantung pada insulin di mana insulin sekresi terus berlanjut
dan penipisan insulin jarang terjadi.
Ketergantungan pada insulin adalah salah satu perbedaan utama dari
diabetes tipe 1. Perbedaan lain termasuk tidak adanya ketoasidosis pada
sebagian besar pasien diabetes tipe 2 dan tidak ada penghancuran sel β
secara autoimun. Kedua diabetes tipe 1 dan tipe 2 memiliki kecenderungan
genetik, bagaimanapun, itu lebih kuat di tipe 2 tetapi gen lebih dicirikan
pada tipe 1 (Gen TCF7L2 sangat terkait dengan diabetes tipe 2) [58].
Selain diabetes, resistensi insulin juga menimbulkan banyak manifestasi
seperti obesitas, nefropati, hipertensi esensial, dislipidemia
(hipertrigliseridemia,
HDL rendah, diameter partikel LDL menurun, peningkatan lipemia
postprandial dan sisa akumulasi lipoprotein), hiperandrogenisme ovarium
dan adrenarke dini, non alcoholic fatty liver disease dan peradangan
sistemik [6,54].
Resistensi insulin
Cacat pada protein substrat yang tergantung insulin di jalur signaling
termediasi IRS-1 dan IRS-2 terlibat dalam pengembangan gangguan

9
metabolisme, terutama diabetes. Jalur ini memediasi seluler respons
terhadap insulin dan melibatkan sejumlah besar protein kinase yang
distimulasi insulin termasuk serin / threonine kinase AKT dan protein kinase
C (PKC) yang memfosforilasi sejumlah besar residu Ser / Thr dalam protein
reseptor insulin substrat (IRS) yang terlibat dalam respon metabolik
terhadap insulin [67]. Sebagai tambahan, kinase dependen non-insulin
lainnya termasuk Protein kinase teraktivasi AMP, protein kinase terminal c-
Jun N dan reseptor ganda protein G kinase 2 yang diaktifkan dalam berbagai
kondisi dapat memfosforilasi dua insulin responsif substrat [67-71].
Gangguan pada kinase AKT dan PKC adalah pusat pengembangan diabetes
[72] dan terkait dengan semua fitur utama dari penyakit ini termasuk
hiperinsulinemia, dislipidemia dan insulin resistensi [73]. Mengganti tipe
liar IRS-1 dengan versi protein mutan yang memiliki alanin sebagai
gantinya tirosin di tiga lokasi menggunakan pendekatan genetik knockin
menyediakan bukti untuk peran sentral fosforilasi IRS-1 dalam
pengembangan resistensi insulin resistensi [74]. Pendekatan serupa
dilakukan untuk menghasilkan mutan IRS-1 dengan mutasi tunggal yang
melibatkan residu tirosin spesifik, mengkonfirmasi peran fosforilasi IRS-1
dalam pengembangan patogenesis resistensi insulin [75]. Berbagai bukti
menunjukkan berbagai faktor termasuk faktor lingkungan [76] dan berbagai
macam gangguan seluler pada metabolisme glukosa dan lipid dalam lingkup
yang luas [77] berkontribusi pada resistensi insulin. Kondisi ini
menghasilkan perubahan metabolik seluler yang kompleks dalam berbagai
jaringan, terutama hati dan otot, yang termasuk ketidakmampuan hati untuk
mengangkut dan membuang glukosa, kontrol produksi glukosa produksi
melalui glukoneogenesis, gangguan penyimpanan glukosa sebagai
glikogen, lipogenesis de novo dan hipertrigliseridemia [77]. Di antara
faktor-faktor yang terlibat dalam perkembangan resistensi insulin, obesitas
adalah faktor risiko paling dominan yang menyebabkan ketidakpekaan
insulin dan diabetes yang melibatkan beberapa
mekanisme yang berpartisipasi dalam patogenesis penyakitnya [78].
Resistensi insulin yang diinduksi obesitas terkait langsung dengan

10
 peningkatan fluks dan energi nutrisi akumulasi dalam jaringan yang secara
langsung mempengaruhi respon sel untuk insulin [77]. Namun, sepertinya
mekanisme insulin-independen terlibat dalam gangguan metabolisme
keseluruhan gangguan metabolik dalam homeostasis glukosa dan diabetes
termasuk kegiatan di jaringan ekstrahepar di samping peran sentral hati.

J. Patofisiologi Diabetes Mellitus

K. Mekanisme Kerja Obat Diabetes Mellitus
L. Transport Glukosa Ginjal pada Diabetes Mellitus
M. Sodium Glucose Cotransporters Inhibitor – 2 (SGLT-2 Inhibitor)
N. Perkembangan klinis SGLT-2 Inhibitor
O. Efek Samping SGLT-2 Inhibitor
P. Ketidakseimbangan elektrolit pada SGLT-2 Inhibitor

11
12
 BAB III

PENUTUP

A. Kesimpulan
SGLT-2 inhibitor merupakan pemicu kimia dari golongan
glukosuria renal, natriuresis, dan sebagai pengontrol aksi energi pada jalur
negatif, sejalan dengan intervensi gaya hidup. Pada intinya, SGLT-2
inhibitor diharapkan menjadi pengontol glikemik indek jangka panjang,
meningkatkan resistensi insulin, dan memaksimalkan fungsi sel beta
pankreas tanpa mempengaruhi peningkatan berat badan atau peningkatan
risiko hipoglikemia. Pada potensi terapetik, keamanan dan toleransi SGLT-
2 dapat bermanfaat untuk terapi diabetes, dan dapat bersinergi dengan obat
anti diabetes lainnya.
SGLT-2 juga memiliki efek samping seperti penurunan tekanan
darah dipertahankan atau bahkan ditekan, pada pasien dengan penurunan
fungsi renal dan glikosuria rendah mengindikasikan modulasi fungsi ginjal
dan kardiovaskuler yang lebih halus.

13
 DAFTAR PUSTAKA
1. Vestri S, Okamoto M, De Freitas H, Dos Santos RA, Nunes M, Morimatsu
M, et al. Changes in sodium or glucose filtration rate modulate expression
of glucose transporters in renal proximal tubular cells of rat. The Journal
of Membrane Biology. 2001; 182(2):105–12. [PubMed: 11447502].
2. Elisaf MS, Tsatsoulis AA, Katopodis KP, Siamopoulos KC. Acid-base and
electrolyte disturbances in patients with diabetic ketoacidosis. Diabetes
Res Clin Pract 1996; 34: 23-27[PMID: 8968687].
3. Liamis G, Liberopoulos E, Barkas F, Elisaf M. Diabetes mellitus and
electrolytedisorders. World J Clin Cases 2014 October 16; 2(10): 488-496
ISSN 2307-8960 (online).
4. KanaiY,LeeWS,YouG,BrownD,HedigerMA1994Thehuman kidney low
affinity Na/glucose cotransporter SGLT2. Delineation of the major renal
reabsorptive mechanism for D-glucose. J Clin Invest 93:397–404
5. Nair S, Wilding JPH. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as a new
treatment for diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, January 2010,
95(1):34–42

14
15