Dampak dari Infeksi Saluran Kemih Komplikata Terhadap Fungsi

Transplantasi Ginjal
Rodriguez Sanchez, Afanador Rubio, Luna dkk.

ABSTRAK
Latar Belakang. Infeksi saluran kemih (ISK) adalah komplikasi infeksi paling
umum setelah transplantasi ginjal. Tidak pasti apakah perkembangan ISK berdampak
pada fungsi transplantasi ginjal. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi
efek dari ISK komplikata dan berulang pada fungsi transplantasi ginjal 2 tahun.
Metode Ini adalah penelitian kohort yang melihat riwayat pada pasien transplantasi
ginjal di pusat transplantasi ginjal. Semua penerima transplantasi ginjal dari Juni
2004 hingga September 2016 dimasukkan. Analisis regresi linier dilakukan untuk
mempelajari hubungan antara hasil (variasi dalam estimated glomerular filtration
rate [eGFR] oleh persamaan Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
[CKD-EPI] antara bulan 1 dan 24 bulan pasca-transplantasi) dan ISK. Persetujuan
dari Komite Etika dan Penelitian untuk melakukan penelitian ini sudah diperoleh.
Hasil. Secara total, 276 transplantasi ginjal dilakukan selama periode observasi. Di
antara pasien transplantasi, 193 (69,9%) tidak menderita ISK dan 83 (30,1%)
menunjukkan bentuk setidaknya 1 ISK komplikata. Pasien yang menunjukkan
setidaknya 1 ISK memiliki variasi dalam eGFR selama periode pengamatan yaitu
-12.6 mL/min/1.73 m2 (interval kepercayaan 95% [CI] -4.5 hingga -20.7 mL/min/1.73
m2; P = 0,02), dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki ISK. Perbedaan
tersebut bertahan dalam model yang disesuaikan mengendalikan variabel yang
berdampak pada eGFR. Perbedaan ini adalah -10,7 mL/min/1,73 m 2 (95% CI -3.1
hingga -18,2 mL/min/1,73 m2; P = 0,006).
Kesimpulan. Temuan menunjukkan bahwa terjadinya ISK komplikata memiliki
dampak negatif pada fungsi transplantasi dan bahwa pencegahan dan pemantauan
ISK harus ditingkatkan untuk menghindari efek buruknya pada fungsi transplantasi.
PENDAHULUAN
Setelah transplantasi ginjal, infeksi saluran kemih (ISK) adalah komplikasi
infeksi yang paling umum, dengan insidensi 26% hingga 76%. Perbedaan dalam
definisi, durasi tindak lanjut, dan variabilitas dalam penggunaan profilaksis antibiotik
pasca-transplantasi menjelaskan variasi luas dalam insiden ISK pada populasi ini.
Infeksi ini sangat mengkhawatirkan karena tidak mengikuti perjalanan klinis yang
khas mengenai imunosupresi dan denervasi bedah pada organ, yang dapat
menghasilkan hasil yang merugikan, seperti penurunan kelangsungan hidup dari hasil
transplantasi, peningkatan biaya rawat inap, dan peningkatan resistensi obat.
Tidak jelas apakah perkembangan ISK berdampak pada fungsi transplantasi
ginjal. Studi klinis terbaru telah mengevaluasi hubungan ini pada pasien yang
dilakukan transplantasi, dengan hasil yang berbeda. Beberapa telah menemukan
hubungan antara episode tunggal pielonefritis akut dan kehilangan transplantasi
dalam 1 tahun, sedangkan yang lain telah menemukan hubungan hanya dalam kasus
ISK berulang; yang lain belum menunjukkan hubungan apa pun.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi dampak ISK komplikata
dan rekuren terhadap fungsi transplantasi ginjal 2 tahun dan kelangsungan hidup
jangka panjang dari transplantasi pada penerima transplantasi ginjal.

BAHAN DAN METODE

Desain Penelitian dan Populasi
Sebuah studi kohort yang melihat riwayat dilakukan pada pasien yang
menjalani transplantasi ginjal di pusat transplantasi ginjal. Semua penerima
transplantasi ginjal donor hidup dan kadaver dari Juni 2004 hingga September 2016
dimasukkan. Kasus ISK komplikata dan berulang dievaluasi selama 2 tahun setelah
transplantasi. Data klinis pasien yang memenuhi kriteria inklusi diperoleh dari rekam
medis elektronik.
Untuk penelitian ini, ISK komplikata didefinisikan sebagai adanya demam,
nyeri pada lokasi transplantasi, malaise atau menggigil, kultur urin positif (> 105
CFU/mL), dan diagnosis pielonefritis dengan skintigrafi asam dimerkaptosuksinik
dan/atau dengan gejala iritasi urin dan bakteriemia. Definisi ISK ini dipilih karena
konsisten dengan analisis skala besar sebelumnya tentang ISK pasca-transplantasi.
ISK berulang didefinisikan sebagai lebih dari 3 kali menderita ISK dalam 12 bulan
atau lebih dari 2 kali menderita ISK dalam 6 bulan, terlepas dari mikroorganisme
kausatif.
Poin utama adalah dampak dari ISK komplikata dan berulang pada laju filtrasi
glomerulus terestimasi (eGFR) yang diukur dengan persamaan oleh Chronic Kidney
Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Kami mengevaluasi Delta eGFR
antara bulan 1 dan bulan ke-24 pasca-transplantasi. Hasil sekunder adalah untuk
menilai dampak infeksi saluran kemih terhadap kelangsungan hasil transplantasi,
dengan tindak lanjut sampai kehilangan transplantasi.
Studi ini telah disetujui oleh komite penelitian dan etika kelembagaan.
Analisis Statistik
Pasien dikategorikan ke dalam 3 kelompok, yaitu: 1. Tidak ada ISK; 2. ISK
komplikata; dan 3. ISK Berulang. Hitungan dan persentase digunakan untuk
menggambarkan variabel kategori, dan rata-rata dan standar deviasi (SD) digunakan
untuk variabel kontinu. Perbandingan antara 2 kelompok dilakukan dengan
menggunakan Student t test. Interval kepercayaan ditetapkan pada 95%, dan nilai P
<0,05 dianggap signifikan secara statistik.
Analisis regresi linier dilakukan untuk mempelajari hubungan antara hasil
(variasi eGFR oleh CKD-EPI antara bulan 1 dan 24 bulan pasca transplantasi) dan
ISK. Variabel yang terkait dengan penurunan eGFR memenuhi syarat untuk
memasuki model, dan hanya untuk model akhir, variabel yang memiliki signifikansi
statistik dipilih (P = 0,05).
Untuk analisis multivariat dari kelangsungan hasil transplantasi, digunakan
model regresi logistik dengan variabel terpilih, menggunakan pendekatan bertahap.
Variabel yang terkait dengan kehilangan transplantasi memenuhi syarat untuk
memasuki model.
 Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan program STATA 15
(StataCorp, College Station, Tex, Amerika Serikat).
HASIL
Selama periode pengamatan, 276 transplantasi ginjal dilakukan. Selama 2
tahun pertama pasca transplantasi, 193 pasien (69,9%) tidak mengembangkan ISK
dan 83 pasien (30,1%) mengalami setidaknya 1 ISK komplikata. Tiga puluh lima
pasien ISK mengalami ISK berulang (42,1%). Waktu rata-rata dari transplantasi ke
ISK awal adalah 188,3 hari (SD 130,6); 44 dari 83 pasien ISK mengalami cedera
ginjal akut selama episode, 28 di antaranya diklasifikasikan sebagai Ginjal
Peningkatan Penyakit Global Hasil (KDIGO) 1, 11 sebagai KDIGO 2, dan 5 sebagai
KDIGO 3.
Karakteristik dasar, demografi, dan klinis dari populasi yang
ditransplantasikan dibandingkan berdasarkan status ISK, dan disajikan pada Tabel 1.
Kami menemukan bahwa penerima transplantasi ginjal dengan setidaknya 1 episode
ISK lebih cenderung terjadi pada wanita, dengan hipertensi sebagai penyebab
penyakit ginjal, ditransplantasikan dari donor dengan kriteria yang diperluas, dengan
serologi untuk sitomegalovirus D+/R+, induksi dengan basiliximab, dan dengan
fungsi transplantasi yang tertunda.
 Tabel 1. Karakteristik sosiodemografik, klinis, dan hasil
Dampak pada eGFR
Analisis dilakukan dengan menggunakan model regresi linier, dengan
mempertimbangkan semua variabel yang dapat mempengaruhi eGFR, dikendalikan
oleh usia, kriteria yang diperluas, fungsi transplantasi yang tertunda, adanya
penolakan, donor kadaver, ketidakcocokan antigen leukosit manusia, penerimaan
tacrolimus sebagai strategi untuk imunosupresi pasca-transplantasi awal, dan jenis
kelamin. Terbukti bahwa pasien dengan setidaknya 1 ISK memiliki variasi dalam
eGFR selama periode pengamatan sebesar -12.6 mL/min/1.73 m2 (interval
kepercayaan 95% [CI] -4.5 hingga -20.7 mL/min/1.73 m2; P=0,02), dibandingkan
dengan mereka yang tidak memiliki ISK. Ketika dilakukan menggunakan model yang
disesuaikan dan mengendalikan variabel-variabel tersebut dengan signifikansi
statistik, masih terdapat bukti perbedaan kehilangan eGFR yang lebih besar antara
bulan pertama dan bulan 24 pasca-transplantasi pada yang menderita ISK -10,7
mL/min/1,73 m2 (95% CI -3.1 hingga -18.2 mL/min/1,73 m 2; P = 0,006) kelompok
(Tabel 2). Gambar 1 menunjukkan GFR rata-rata selama periode pengamatan.

Tabel 2. Model regresi linier dari variabel yang dievaluasi sebagai prediktor
perubahan eGFR oleh CKD-EPI pada penerima transplantasi ginjal
Hasil Transplantasi
Untuk mengevaluasi hasil kelangsungan hasil transplantasi, kami mengikuti
pasien rata-rata 74,1 bulan (+/- SD 43,9) dan mendokumentasikan bahwa faktor
risiko utama yang terkait dengan kehilangan fungsi transplantasi adalah kriteria
diperluas donor (rasio odds [OR] 9,8, 95% CI, 2.33-40.1; P = 0,002) dan adanya
penolakan akut (OR 4.3, 95% CI, 1.5-12.3; P = 0,006). Menderita setidaknya 1
episode ISK dikaitkan dengan kehilangan transplantasi yang lebih signifikan (OR 2,5,
95% CI, 0,9-7,0; P = 0,84). Namun demikian, hal tersebut tidak mencapai signifikansi
statistik.
Mikrobiologi
Sebanyak 157 episode ISK telah didokumentasikan. Patogen gram negatif
menyebabkan sebagian besar infeksi dan lebih dari setengahnya disebabkan oleh
Escherichia coli (51,6%), dengan Klebsiella pneumoniae menjadi penyebab paling
umum kedua (12,1%). Kehadiran patogen gram positif jarang terjadi.
DISKUSI
Kami memeriksa kohort penerima transplantasi ginjal yang dikelola dalam
satu pusat, dan kami menemukan bahwa 30,1% dari mereka menunjukkan setidaknya
1 episode ISK komplikata setelah transplantasi. Dalam model regresi linier, mereka
yang mempresentasikan acara memiliki delta eGFR yang lebih tinggi dengan
persamaan CKD-EPI antara bulan 1 dan bulan 24 dibandingkan dengan mereka yang
tidak menunjukkan ISK, dan eGFR secara signifikan lebih rendah pada kelompok
pertama. Perbedaan ini dipertahankan setelah mengendalikan faktor-faktor yang
diketahui yang berdampak negatif pada fungsi transplantasi ginjal.
Peneliti lain telah mengevaluasi dampak ISK pada fungsi transplantasi ginjal
dan telah menemukan hasil yang bertentangan. Fiorante dkk menilai pengaruh
pielonefritis akut pada hasil transplantasi dan menemukan bahwa kondisi ini tidak
mengganggu fungsi transplantasi dalam jangka panjang. Ariza-Heredia dkk
menemukan bahwa pasien dengan setidaknya 1 episode ISK memiliki GFR yang
lebih rendah, diukur dengan penelitian kedokteran nuklir (iothalamate) dibandingkan
dengan mereka yang tidak terinfeksi. Namun demikian, mereka tidak menemukan
perbedaan dalam eGFR dengan persamaan Modification of Diet in Renal Disease
(MDRD)-4. Camargo dkk mengevaluasi dampak pada fungsi transplantasi dan tidak
menemukan perbedaan dalam eGFR pada 1 tahun.
Sejalan dengan temuan kami, sebuah studi oleh Pelle dkk
mendokumentasikan bahwa pielonefritis akut memiliki dampak negatif pada eGFR
dengan persamaan MDRD-4. Bodro dkk menganalisis 867 pasien yang
ditransplantasikan dan menemukan bahwa mereka yang mengembangkan
pielonefritis pada transplantasi memiliki kemunduran fungsi ginjal yang lebih besar
yang dievaluasi pada 1 tahun. Ooms dkk mengevaluasi 417 pasien dan 28%
menderita ISK; untuk pasien tersebut, eGFR menggunakan persamaan MDRD-4
secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan pasien yang tidak terkena ISK.
Britt dkk menganalisis kohort besar pada penerima transplantasi ginjal dengan 2469
pasien; dan mendokumentasikan bahwa ISK secara signifikan berhubungan dengan
fungsi transplantasi yang lebih buruk seperti yang diperkirakan oleh MDRD-4,
dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki ISK, terutama dalam kasus ISK
berulang.
Sangat mengejutkan bahwa, meskipun telah dijelaskan bahwa kejadian ISK
pasca-transplantasi ginjal menurun dari waktu ke waktu dan bahwa sebagian besar
episode terjadi pada periode awal pasca-transplantasi, dalam penelitian kami, waktu
rata-rata untuk onset ISK adalah 6,3 bulan, yang mungkin memiliki hubungan dengan
hasil.
Abbott dkk mendokumentasikan bahwa ISK yang terlambat dikaitkan dengan
kehilangan transplantasi ginjal dan peningkatan mortalitas. Selanjutnya, review oleh
Martin-Gandul dkk menunjukkan bahwa dampak ISK pada disfungsi graft tampaknya
berbeda tergantung pada periode timbulnya infeksi: awal selama 3 bulan pertama vs
onset lambat. Mereka menemukan bahwa ISK dini telah dilaporkan sebagai faktor
risiko yang terkait dengan perkembangan bakteremia dan penolakan, sedangkan ISK
berulang yang berulang tampaknya terkait dengan peningkatan risiko disfungsi dan
kehilangan graft ginjal.
Ketika kami meninjau efek rejimen imunosupresif, penggunaan tacrolimus
dikaitkan dengan delta eGFR yang lebih tinggi antara bulan 1 dan 24 bulan. Respon
imun bawaan sangat penting untuk mengendalikan infeksi bakteri saluran kemih.
Sebuah studi baru-baru ini mendokumentasikan bahwa penggunaan tacrolimus
memiliki efek negatif pada jalur aktivasi reseptor toll-like, menghasilkan defek pada
fungsi makrofag kandung kemih dan granulosit, mengkondisikan penurunan
pertahanan antimikroba terhadap ISK. Oleh karena itu efek imunosupresif dari
tacrolimus dapat mengkondisikan peningkatan tingkat infeksi urin, dan yang terakhir
mungkin terkait dengan dampak yang didokumentasikan pada eGFR.
Mengenai kehilangan transplantasi, kami menemukan bahwa mengalami
setidaknya 1 episode ISK dikaitkan dengan peningkatan hal tersebut dibandingkan
dengan mereka yang tidak didapatkan ISK. Namun demikian, peningkatan risiko ini
tidak signifikan secara statistik (OR 2,5; 95% CI 0,9-7,0; P = 0,84). Hal ini mungkin
disebabkan oleh sejumlah kecil pasien yang kehilangan transplantasi, dengan masa
tindak lanjut rata-rata 75,7 bulan (± SD 43).
Agen etiologi diisolasi pada 82% episode. Sebagian besar kasus terkait
dengan infeksi basil gram negatif, yang mirip dengan prevalensi yang ditemukan
dalam penelitian lain.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Itu adalah studi pusat tunggal
dengan kohort pasien yang terbatas. Meskipun kami mengevaluasi semua pasien yang
ditransplantasikan, ini adalah studi retrospektif, dan tidak dapat disangkal bahwa
beberapa data mungkin hilang. Namun demikian, ini memberikan data penting
tentang dampak ISK pada fungsi ginjal.

KESIMPULAN
Temuan menunjukkan bahwa terjadinya ISK komplikata memiliki dampak
negatif pada fungsi transplantasi, dan perlu untuk mengambil langkah-langkah
ekstrim untuk mencegah dan memantau ISK untuk menghindari konsekuensi
berbahaya pada fungsi graft. Dampak tacrolimus yang tercatat pada eGFR mungkin
terkait dengan disfungsi pertahanan antimikroba melawan ISK, dan yang terakhir
mungkin bertanggung jawab atas eGFR yang lebih rendah pada kelompok ini.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Ariza-Heredia EJ, Beam EN, Lesnick TG, Cosio FG, Kremers WK, Razonable
RR. Impact of urinary tract infection on allograft function after kidney
transplantation. Clin Transplant 2014;28:683e90.
2. Wu X, Dong Y, Liu Y, Li Y, Sun Y, Wang J, dkk. The prevalence and predictive
factors of urinary tract infection in patients undergoing renal transplantation: a
meta-analysis. Am J Infect Control 2016;44:1261e8.
3. Castañeda DA, León K, Martín R, López L, Pérez H, Lozano E. Urinary tract
infection and kidney transplantation: a review of diagnosis, causes, and current
clinical approach. Transplant Proc 2013;45:1590e2.
4. Britt NS, Hagopian JC, Brennan DC, Pottebaum AA, Santos CAQ, Gharabagi A,
dkk. Effects of recurrent urinary tract infections on graft and patient outcomes
after kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2017;32:1758e66.
5. Bodro M, Sanclemente G, Lipperheide I, Allali M, Marco F, Bosch J, dkk.
Impact of urinary tract infections on short-term kidney graft outcome. Clin
Microbiol Infect 2015;21:1104.e1-1104.e8
6. Kamath NS, John GT, Neelakantan N, Kirubakaran MG, Jacob CK. Acute graft
pyelonephritis following renal transplantation. Transpl Infect Dis 2006;8:140e7.
7. Ariza-Heredia EJ, Beam EN, Lesnick TG, Kremers WK, Cosio FG, Razonable
RR. Urinary tract infections in kidney transplant recipients: role of gender,
urologic abnormalities, and antimicrobial prophylaxis. Ann Transplant
2013;18:195e204.
8. Fiorante S, Fernández-Ruiz M, López-Medrano F, Lizasoain M, Lalueza A,
Morales JM, dkk. Acute graft pyelonephritis in renal transplant recipients:
incidence, risk factors and long-term outcome. Nephrol Dial Transplant
2011;26:1065e73.
9. Camargo LF, Esteves AB, Ulisses LR, Rivelli GG, Mazzali M. Urinary tract
infection in renal transplant recipients: incidence, risk factors, and impact on
graft function. Transplant Proc 2014;46:1757e9.
10. Pellé G, Vimont S, Levy PP, Hertig A, Ouali N, Chassin C, dkk. Acute
pyelonephritis represents a risk factor impairing longterm kidney graft function.
Am J Transplant 2007;7:899e907.
11. Ooms L, IJzermans J, Voor In ’t Holt A, Betjes M, Vos M, Terkivatan T. Urinary
tract infections after kidney transplantation: a risk factor analysis of 417 patients.
Ann Transplant 2017;22:402e8.
12. Gołe˛biewska J, De˛bska-_Slizie_n A, Zadro_zny D, Rutkowski B. Acute graft
pyelonephritis during the first year after renal transplantation. Transplant Proc
2014;46:2743e7.
13. Yalci A, Celebi ZK, Ozbas B, Sengezer OL, Unal H, Memiko_glu KO, dkk.
Evaluation of infectious complications in the first year after kidney
transplantation. Transplant Proc 2015;47:1429e32.
14. Kosmadakis G, Daikos GL, Pavlopoulou ID, Gobou A, Kostakis A, Tzanatou-
Exarchou H, dkk. Infectious complications in the first year post renal
transplantation. Transplant Proc 2013;45:1579e83.
15. Abbott KC, Swanson SJ, Richter ER, Bohen EM, Agodoa LY, Peters TG, dkk.
Late urinary tract infection after renal transplantation in the United States. Am J
Kidney Dis 2004;44:353e62.
16. Martin-Gandul C, Mueller NJ, Pascual M, Manuel O. The impact of infection on
chronic allograft dysfunction and allograft survival after solid organ
transplantation. Am J Transplant 2015;15:3024e40
17. Spencer JD, Schwaderer AL, Becknell B, Watson J, Hains DS. The innate
immune response during urinary tract infection and pyelonephritis. Pediatr
Nephrol 2014;29:1139e49
18. Emal D, Rampanelli E, Claessen N, Bemelman FJ, Leemans JC, Florquin S, dkk.
Calcineurin inhibitor tacrolimus impairs host immune response against urinary
tract infection. Sci Rep 2019;9:106
19. Singh R, Geerlings SE, Peters-Sengers H, Idu MM, Hodiamont CJ, Ten Berge IJ,
dkk. Incidence, risk factors, and the impact of allograft pyelonephritis on renal
allograft function. Transpl Infect Dis 2016;18:647e60.
20. Kroth LV, Barreiro FF, Saitovitch D, Traesel MA, d’Avila DO, Poli-de-
Figueiredo CE. Acute graft pyelonephritis occurring up to 30 days after kidney
transplantation: epidemiology, risk factors, and survival. Transplant Proc
2016;48:2298e300.
21. Singh R, Bemelman FJ, Hodiamont CJ, Idu MM, Ten Berge IJ, Geerlings SE.
The impact of trimethoprimsulfamethoxazole as Pneumocystis jiroveci
pneumonia prophylaxis on the occurrence of asymptomatic bacteriuria and
urinary tract infections among renal allograft recipients: a retrospective
beforeafter study. BMC Infect Dis 2016;16:90.
22. Giral M, Pascuariello G, Karam G, Hourmant M, Cantarovich D, Dantal J, dkk.
Acute graft pyelonephritis and longterm kidney allograft outcome. Kidney Int
2002;61:1880e6.
23. Shams SF, Eidgahi ES, Lotfi Z, Khaledi A, Shakeri S, Sheikhi M, dkk. Urinary
tract infections in kidney transplant recipients 1st year after transplantation. J Res
Med Sci 2017;22:20