Asetaminofen atau Obat Antiinflamasi Nonsteroid pada Trauma

Muskuloskeletal Akut: Uji Multisenter, Buta Ganda, Acak, Klinis

Milan L. Ridderikhof, MD*; Philipp Lirk, PhD; Helma Goddijn, MSc; Edwin
Vandewalle, MD; Erik Schinkel, MD; Susan Van Dieren, PhD; E. Marleen
Kemper, PhD; Markus W. Hollmann, PhD; J. Carel Goslings, PhD

Abstrak
Tujuan : Kami menentukan apakah pengobatan nyeri dengan asetaminofen tidak
kalah efektif dengan obat antiinflamasi nonsteroid atau kombinasi keduanya pada
trauma muskuloskeletal minor.
Metode : Uji efektivitas Paracetamol atau NSAID dalam Studi Trauma
Muskuloskeletal Akut ini adalah uji klinis acak tersamar ganda yang dilakukan
dalam 2 praktik umum dan 2 unit gawat darurat di Belanda. Sebanyak 547 orang
dewasa, berusia 18 tahun dan lebih tua, dengan trauma ekstremitas
muskuloskeletal ringan tumpul akut secara acak diberikan dalam rasio 1: 1: 1
terhadap asetaminofen 4.000 mg / hari, diklofenak 150 mg / hari, atau
asetaminofen 4.000 mg / hariþdiclofenac 150 mg / hari selama 3 hari berturut-
turut. Pasien, staf layanan kesehatan, dan penilai hasil diacak. Tindak lanjut pada
pasien dilakukan selama 30 hari. Luaran hasil primer adalah perbedaan antara
kelompok dalam skor nyeri angka numerik (NRS) pada waktu istirahat dan
dengan pergerakan pada 90 menit setelah pemberian obat awal dibandingkan
dengan skor nyeri awal dengan margin noninferiority yang telah ditentukan
sebesar 0,75 poin NRS. Hasil sekunder termasuk skor nyeri NRS selama 3 hari
berturut-turut dan kebutuhan untuk analgesia tambahan.
Hasil : Seratus delapan puluh dua pasien diobati dengan asetaminofen, 183
dengan diklofenak, dan 182 dengan pengobatan kombinasi. Analisis
mengungkapkan penurunan NRS rata-rata pada istirahat -1,23 (interval
kepercayaan 95% [CI] -1,50 menjadi -0,95) dan -1,72 (95% CI -2,01 hingga
-1,44) dengan gerakan, baik untuk asetaminofen pada 90 menit jika dibandingkan
dengan baseline. Perbandingan berpasangan dalam istirahat dengan diklofenak
menunjukkan perbedaan -0,027 (97,5% CI -0,45 hingga 0,39) dan -0,052 (97,5%
CI -0,46 hingga 0,36) untuk pengobatan kombinasi. Dengan gerakan, angka-
angka ini adalah –0,20 (97,5% CI –0,64 hingga 0,23) dan –0,39 (97,5% CI –0,80
hingga 0,018), masing-masing. Semua perbedaan berada jauh di bawah margin
noninferiority yang telah ditentukan.
Kesimpulan : Pengobatan nyeri dengan asetaminofen tidak kalah dengan dengan
diklofenak atau kombinasi asetaminofen dan diklofenak pada trauma ekstremitas
muskuloskeletal minor akut, baik saat istirahat maupun dengan gerakan.

PENDAHULUAN
Latar Belakang dan Kepentingan Penelitian
Perlu diketahui bahwa obat antiinflamasi nonsteroid jangka pendek dapat
menyebabkan efek samping yang serius, terutama komplikasi kardiovaskular,
ginjal, dan gastrointestinal.1 Selain itu, banyak reaksi merugikan akibat interaksi
obat-obat dengan obat lain.2 Mengganti obat antiinflamasi nonsteroid dengan
analgesik yang kurang toksik tetapi sama efektifnya dalam praktik klinis harian
akan bermanfaat bagi perawatan kesehatan.1,3,4 Cedera muskuloskeletal ringan
akut adalah penyebab utama kunjungan perawatan kesehatan yang sering
meresepkan obat antiinflamasi nonsteroid, baik sebagai obat resep maupun obat
bebas.5,6 Di Amerika Serikat saja, cedera muskuloskeletal mencakup hampir 66
juta kunjungan dokter setiap tahunnya, 77% dari semua kunjungan yang
berhubungan dengan cedera.7 Sekitar 17 juta kunjungan gawat darurat (DE)
melibatkan ketegangan, keseleo, dan kontusio ekstremitas.8 Ketegangan dan
keseleo adalah cedera otot dan ligamen tanpa fraktur atau dislokasi yang
bersamaan. Sebuah luka memar didefinisikan sebagai perdarahan traumatis pada
kulit atau jaringan di bawahnya. Pengobatan nyeri adalah bagian penting dari
penatalaksanaan yang terdiri dari istirahat, es, kompresi, dan peningkatan dalam
kombinasi pengobatan dengan obat analgesik, terutama asetaminofen atau obat
antiinflamasi nonsteroid.5,6,9,10 Karena studi heterogen secara metodologis belum
menjelaskan apakah obat antiinflamasi nonsteroid memiliki nilai tambahan
dibandingkan asetaminofen dalam mengobati rasa sakit pada cedera umum ini.

Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai apakah asetaminofen dapat
seefektif diklofenak atau kombinasi asetaminofen dan diklofenak dalam
mengobati rasa sakit pada pasien dewasa dengan trauma muskuloskeletal akut
ringan di ekstremitas. Kami berhipotesis bahwa pengurangan skor nyeri akut
dengan asetaminofen tidak kalah dengan pengobatan dengan diklofenak atau
kombinasi kedua obat pada pasien yang datang ke UGD, pusat perawatan
mendesak, atau praktik umum dengan nyeri muskuloskeletal traumatis akut dan
hasil penelitian ini akan menghilangkan alasan untuk menggunakan obat
antiinflamasi nonsteroid pada keadaan cedera umum.

METODE
Desain Studi
Uji efektivitas Paracetamol atau NSAID dalam Studi Trauma
Muskuloskeletal Akut ini adalah uji klinis acmultisenter, tersamar ganda, acak,
noninferioritas. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip Deklarasi
Helsinki, Undang-Undang Ilmu Kedokteran yang Melibatkan Penelitian Manusia
di Belanda, dan pedoman praktik klinis yang baik. Persetujuan penelitian
diperoleh dari dewan peninjau kelembagaan yang relevan dengan masing-masing
situs penelitian dan Komite Pusat Belanda tentang Penelitian yang Melibatkan
Subjek Manusia. Protokol penelitian telah diterbitkan sebagai akses terbuka
sebelumnya

Pengaturan dan Pemilihan Partisipan

Penelitian ini dilakukan di 2 UGD rumah sakit universitas, pusat
perawatan mendesak, dan 2 praktik umum. Di Belanda, pusat perawatan darurat
dikelola oleh dokter umum dan buka di luar jam kantor. Semua pasien berusia 18
tahun dan lebih tua dengan trauma muskuloskeletal minor tanpa penetrasi yang
terjadi dalam waktu 48 jam sebelum presentasi, terlepas dari tingkat keparahan
nyeri, berpotensi memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam penelitian. Kriteria
eksklusi secara eksplisit dijelaskan sebelumnya dan diterbitkan sebelumnya. 15
Kriteria eksklusinya adalah pengobatan sebelumnya dengan analgesia untuk
cedera yang sama; cedera diri sendiri; adanya luka, dislokasi sendi, atau lebih dari
satu luka; adanya fraktur; penggunaan harian asetaminofen atau obat antiinflamasi
nonsteroid atau analgesia lainnya dalam waktu 2 minggu sebelum presentasi; sakit
kronis; reaksi buruk sebelumnya atau alergi terhadap asetaminofen, obat
antiinflamasi nonsteroid, atau omeprazole; kehamilan yang diketahui; perdarahan
atau perforasi gastrointestinal sebelumnya setelah penggunaan obat antiinflamasi
nonsteroid; ulserasi peptik aktif atau berulang atau perdarahan peptik (2 episode
yang lebih jelas); eksaserbasi asma sebelumnya setelah penggunaan obat
antiinflamasi nonsteroid atau asam asetilsalisilat; gagal jantung berat; sirosis hati;
insufisiensi ginjal berat (laju filtrasi glomerulus yang diketahui 30 mL / menit);
atau gangguan fisik, visual, kognitif atau berbicara non-Belanda (tidak dapat
menggunakan skor nyeri skala angka NRS atau buku harian nyeri). Catatan
disimpan untuk semua pasien yang dikecualikan. Semua cedera dirawat di tempat
praktek dan pasien tidak dirawat untuk operasi selanjutnya. Setelah memberikan
persetujuan tertulis, pasien dialokasikan untuk perawatan. Akhir dari penelitian
didefinisikan sebagai tindak lanjut yang lengkap dari pasien yang masuk terakhir.
Asisten penelitian yang terlatih dan staf klinis yang merawat mendekati
pasien untuk berpartisipasi dalam studi. Setelah konfirmasi kelayakan penelitian,
pasien diacak dengan modul pengacakan online (Perangkat Lunak ALEA untuk
Pengacakan dalam Uji Klinis; versi 2.2; NKI / AVL, Amsterdam, Belanda).
Daftar pengacakan dibuat terlebih dahulu oleh departemen statistik dan apotek
rumah sakit dari Academic Medical Center. Pasien secara acak dialokasikan ke
kelompok pengobatan dalam rasio 1: 1: 1, dengan ukuran blok tetap 9, dan
dikelompokkan dalam subkelompok yang lebih muda dari 60 tahun, 60 tahun, dan
lebih tua. Setiap obat memiliki penampilan yang identik dan diberi nomor sesuai
dengan urutan pengacakan. Semua pasien, penyedia perawatan, asisten penelitian,
dan penilai hasil diacak saat ditugaskan di penelitian ini.
Intervensi
Penelitian ini memiliki desain double-dummy, dan tablet asetaminofen,
diklofenak, serta semua tablet plasebo, diproduksi secara eksklusif untuk
penelitian ini (Tiofarma, Oud-Beijerland, Belanda) karena overencapsulation
tidak dimungkinkan. Asetaminofen dan asetaminofen-placebo, serta diclofenac
dan diclofenac-placebo, memiliki penampilan yang identik untuk
mempertahankan sistem kebutaan total. Setiap paket obat mengandung satu
tabung dengan 24 tablet asetaminofen 500 mg atau asetaminofen-placebo dan satu
botol dengan 9 tablet diklofenak 50-mg atau diklofenak-plasebo. 3 strategi
pengobatan yang mungkin adalah sebagai berikut: asetaminofen 1.000 mg 4 kali
sehari + diclofenac-placebo 3 kali sehari, atau asetaminofen 1.000 mg 4 kali
sehari + diclofenac 50 mg 3 kali sehari, atau asetaminofen-placebo 4 kali sehari +
diclofenac 50 mg 3 kali sehari. Semua obat studi diterima secara oral. Kombinasi
kedua plasebo dianggap tidak etis. Di apotek rumah sakit, obat studi dikemas
dalam kantong kertas identik dengan nomor pengacakan yang unik, dan obat-
obatan didistribusikan ke situs yang berpartisipasi. Dosis pertama diberikan di
tempat langsung setelah perekrutan. Pada saat dipulangkan, pasien menerima
dosis total standar selama 3 hari berturut-turut setelah pemulangan, serta instruksi
lisan dan tertulis eksplisit tentang penggunaan lebih lanjut selama 3 hari ini.
Semua pasien menerima omeprazole 20 mg sekali sehari selama 3 hari. Pasien
tidak menerima rekomendasi spesifik tentang waktu penggunaan obat dan asupan
makanan. Penelitian terdiri dari 3 fase penelitian. Fase 1 adalah fase akut pada
presentasi sampai 90 menit setelah pemberian obat studi. Semua data
dikumpulkan secara prospektif di titik-titik yang sesuai di lokasi atau, jika pasien
sudah dipulangkan, melalui telepon oleh staf layanan kesehatan atau oleh asisten
peneliti. Fase 2 termasuk 3 hari berturut-turut setelah dipulangkan. Data
sehubungan dengan rasa sakit selama 3 hari ini dikumpulkan dengan buku harian
nyeri dan pasien dihubungi melalui telepon juga. Pada akhir fase studi ketiga,
yang berlangsung dari 3 hingga 30 hari setelah rekrutmen, anggota tim peneliti
menghubungi pasien melalui telepon dan setelah itu partisipasi dalam studi ini
berakhir.

Pengukuran Hasil
Hasil primer penelitian ini adalah perbedaan antara kelompok dalam
skor nyeri NRS antara awal dan 90 menit setelah pemberian obat studi awal, yang
diukur saat istirahat dan dengan gerakan ekstremitas. Skor nyeri NRS adalah 11
item, alat yang divalidasi untuk menilai keparahan nyeri, di mana nol adalah tidak
ada rasa sakit dan 10 adalah rasa sakit terburuk yang bisa dibayangkan.16
Hasil sekunder lainnya adalah perbedaan skor nyeri pada 30 dan 60
menit dibandingkan dengan baseline dan nyeri selama 3 hari berturut-turut.
Selama fase penelitian pertama, nyeri dengan gerakan ditentukan sebagai nyeri
dengan gerakan aktif atau pasif dari ekstremitas yang terlibat atau penumpukan
berat jika terjadi cedera ekstremitas bawah. Di rumah, rasa sakit dengan gerakan
didefinisikan sebagai rasa sakit selama aktivitas sehari-hari. Perubahan
proporsional dalam rasa sakit lebih dari atau sama dengan 33% dan jumlah obat
yang diperlukan untuk mengobati hingga mencapai titik ini dihitung. Tergantung
pada normalitas data, skor nyeri rata-rata atau median diperoleh dan dibandingkan
antara kelompok perlakuan. Selain itu, kepuasan pasien dengan penghilang rasa
sakit dan pengalaman nyeri kualitatif, diukur dengan skala Likert 5 poin selama 2
fase penelitian pertama, terjadinya efek samping, dan kebutuhan untuk analgesia
tambahan dicatat. Penilaian efek samping distandarisasi dengan bidang yang telah
ditentukan dalam formulir laporan kasus dan buku harian nyeri secara khusus
dicari dan ditanyakan. Perbedaan dalam skor nyeri dan kejadian efek samping
dianalisis pada subkelompok pasien yang berusia 60 tahun ke atas.

Analisis Data Primer

Hasil utama, perbedaan antara kelompok dalam skor nyeri NRS,
diharapkan terdistribusi secara normal yang diuji dengan memeriksa distribusi
frekuensi (histogram). Homogenitas varian diuji dengan uji Levene untuk
persamaan varian. Dalam studi percontohan yang tidak dipublikasikan
sebelumnya, kami menemukan SD penurunan skor nyeri NRS 2,06 poin NRS.
Dalam analisis noninferioritas kami, batas ekivalen dipilih pada 0,75, jauh di
bawah perbedaan klinis signifikan sebelumnya yang dilaporkan dalam skor nyeri
NRS sebesar 1,3,16,17 Karena noninferioritas harus dinilai 2 kali (antara
asetaminofen dan diklofenak dan antara asetaminofen dan kombinasi pengobatan),
kami menggunakan penyesuaian Bonferroni dari tingkat signifikansi untuk
mengurangi kesalahan tipe I. Hipotesis nol adalah bahwa asetaminofen lebih
rendah daripada masing-masing kelompok lain. Uji t satu sisi dengan tingkat
signifikansi 0,0125 dengan batas ekivalensi 0,75 dan perbedaan nol yang
diharapkan antara 2 kelompok akan memiliki kekuatan 85% untuk menolak
hipotesis nol ini, jika ukuran sampel dalam setiap kelompok setidaknya 164,
dengan 3 kelompok dan mempertimbangkan yang keluar 10%, jumlah sampel
total adalah 547 pasien (Lampiran E1, tersedia online di
http://www.annemergmed.com).
Karakteristik dasar dilaporkan sebagai nilai absolut dengan proporsi dan,
tergantung pada normalitas, data numerik sebagai nilai rata-rata dengan interval
kepercayaan 95% (CI) atau median dengan kuartil. Analisis intention-to-treat
digunakan pada semua variabel hasil. Hasil utama, perbedaan rata-rata NRS
antara kelompok di 90 menit dan awal, disajikan dengan 97,5% CI (penyesuaian
Bonferroni). Tes noninferioritas satu sisi dilakukan, dimana P <0,025 dianggap
signifikan secara statistik. Analisis sensitivitas per-protokol juga dilakukan untuk
menguji ketahanan hasil primer. Data numerik yang tidak berpasangan dan
terdistribusi normal dianalisis dengan ANOVA satu arah dan Mann-Whitney U
untuk kelompok dengan 2 perbandingan berpasangan dalam hal data numerik
tanpa distribusi normal. Dalam hal pengukuran berulang (skor nyeri selama 3 hari
berturut-turut setelah keluar), persamaan estimasi umum (model persamaan
estimasi umum) digunakan. Data kategori yang tidak berpasangan dianalisis
dengan uji c2 atau uji Fisher, jika perlu. Analisis subkelompok direncanakan dan
dilakukan dengan pasien berusia 60 tahun ke atas. Hipotesis dari semua hasil diuji
dengan analisis noninferiority. Data dianalisis dengan SPSS (versi 23.0; SPSS,
Inc., Chicago, IL) dan R (versi 3.3.1).
HASIL
Karakteristik Subjek Penelitian
Pendaftaran dimulai 13 Juli 2013, dan tindak lanjut dari pasien terakhir
selesai pada 6 Juni 2016. Sebanyak 8.243 pasien berturut-turut dinilai untuk
kelayakan, dan setelah pengecualian 7.696 pasien, total 547 pasien dipilih untuk
perawatan dan termasuk dalam analisis intention-to-treat (Gambar 1). Dalam
analisis per-protokol, 508 pasien dilibatkan. Tabel 1 menunjukkan karakteristik
pasien, mekanisme trauma, dan lokalisasi cedera, serta skor nyeri awal. Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok intervensi. Usia rata-rata adalah 30
tahun, dan 7,1% dari semua pasien berusia 60 tahun atau lebih.

Hasil Utama
Pada ketiga kelompok intervensi, skor nyeri menurun setelah 90 menit
dibandingkan dengan awal. Selebihnya angka-angka ini adalah asetaminofen
-1,23 (95% CI -1,50 hingga -0,95), diklofenak -1,20 (95% CI -1,44 hingga -0,96),
dan -1,18 (95% CI -1,41 hingga -0,94) pada kelompok kombinasi (Tabel E2 dan
E3, tersedia online di http://www.annemergmed.com). Dengan gerakan, angka-
angka ini sedikit lebih tinggi: asetaminofen -1,72 (95% CI -2,01 hingga -1,44),
diklofenak -1,52 (95% CI -1,77 hingga -1,26), dan kombinasi -1,33 (95% CI -1,55
hingga -1,12) ) (Tabel E2 dan E3, tersedia online di
http://www.annemergmed.com). Tidak ada perbedaan signifikan dalam penurunan
NRS yang terdeteksi. Hasil penelitian utama adalah perbedaan antara kelompok
penurunan NRS ini dalam perbandingan berpasangan dengan asetaminofen.
Analisis mengungkapkan perbedaan noninferioritas yang signifikan sebesar
-0,027 poin NRS (97,5% CI -0,45 menjadi 0,39; noninferiority P <0,001) antara
asetaminofen dan diclofenac pada istirahat dan -0,20 poin NRS (97,5% CI -0,64
hingga 0,23; noninferioritas P <. 001) dengan gerakan (Gambar 2A). Antara
asetaminofen dan kombinasi, perbedaan ini adalah -0,052 (97,5% CI -0,46-0,36;
noninferiority P <0,001) pada istirahat dan -0,39 (97,5% CI -0,80 hingga 0,018;
noninferiority P <0,001) poin NRS dengan gerakan ( Gambar 2B). Seperti yang
ditunjukkan dalam gambar, semua batas atas CI kurang dari margin noninferiority
yang telah ditentukan sebelumnya yaitu 0,75, dan kami menganggap asetaminofen
tidak lebih rendah dari kedua rejimen pengobatan lainnya dalam istirahat dan
pergerakan. Hasil ini didukung oleh analisis per protokol Volume 71, no. 3: Maret
2018 (Gambar 2 dan Tabel E4 dan E5, tersedia online di http: //
www.annemergmed.com).
Gambaran dari skor nyeri rata-rata selama fase studi pertama lengkap
ditunjukkan pada Gambar 3. Perbandingan pada 30 dan 60 menit tidak
mengungkapkan perbedaan yang signifikan antar kelompok. Selama fase 2, skor
nyeri NRS menurun pada semua kelompok baik saat istirahat dan dengan gerakan
(Gambar 4). Perbedaan antara skor nyeri yang diukur pada hari 3 dan hari 1
adalah sama di antara 3 intervensi (Tabel E7 dan E8, tersedia online di
http://www.annemergmed.com). Dengan menggunakan model persamaan estimasi
umum dan pengindeksan asetaminofen pada nol, perbedaan NRS untuk
diklofenak adalah -0,21 (95% CI -0,36 hingga -0,057) dalam istirahat dan -0,67
(95% CI -0,87 hingga -0,46) dengan gerakan dibandingkan dengan asetaminofen.
Perbandingan pengobatan kombinasi dengan asetaminofen menghasilkan
perbedaan rata-rata relatif -0,12 (95% CI -0,29-0,055) pada istirahat dan -0,056
(95% CI -0,15 sampai 0,036) dengan gerakan. Seperti dalam semua perbandingan,
batas CI atas kurang dari 0,75 dan asetaminofen dianggap noninferior.
Selama fase kedua penelitian ini, total 34 pasien memerlukan analgesia
tambahan, dibagi secara merata pada kelompok (Tabel E18, tersedia online di
http: // www. Annemergmed.com). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
kepuasan pasien dalam hal pengobatan nyeri selama fase studi pertama dan kedua
(Tabel 2). Pada skala Likert 5 poin, lebih dari dua pertiga pasien menilai nyeri
mereka menurun selama kedua fase, terlepas dari perawatan yang dialokasikan.
Selama fase studi ketiga, setelah menyelesaikan kursus obat studi, total 110 pasien
memerlukan analgesik lain (Tabel 2 dan Tabel E18 [tersedia online di http:
//www.annemergmed. Com]). Pada kelompok asetaminofen, 33 pasien
menggunakan analgesik selama rata-rata 4,3 hari (95% CI 2,0 hingga 6,7); pada
kelompok diklofenak, 35 pasien menggunakan analgesik selama 5,5 hari (95% CI
3,2-8,8) dan 42 pasien dalam kelompok kombinasi menggunakan analgesik
selama rata-rata 3,5 hari (95% CI 1,7 hingga 5,2). Tidak ada perbedaan dalam
durasi penggunaan analgesik tambahan ini pada 3 kelompok perlakuan. Analisis
subkelompok pada pasien berusia 60 tahun dan lebih tua tidak mengungkapkan
perbedaan antara ketiga kelompok perlakuan (Tabel E15 dan E16, tersedia online
di http: // www.annemergmed.com).
Kejadian efek samping secara merata dibagi atas 3 strategi pengobatan.
Pada fase 1, tidak ada pasien yang memerlukan intervensi medis. Keluhan
neurologis minor, seperti sakit kepala, pusing, dan kelelahan, terjadi lebih sering
pada kelompok asetaminofen. Pada fase 2 dan 3, 12 peristiwa serius yang
berpotensi terjadi pada 11 pasien: nyeri dada saat telentang 1 (kombinasi), dispnea
3 (2 asetaminofen dan 1 kombinasi), urin gelap 3 (2 asetaminofen dan 1
kombinasi), dan tinja berdarah 5 (1 asetaminofen, 1 diklofenak, dan 3 kombinasi)
Selain perawatan medis dengan obat antibronkospastik pada 2 pasien dispnea,
tidak diperlukan intervensi yang lain. Peristiwa buruk, khususnya, keluhan perut
dan mual, terjadi sama rata di semua kelompok. Tidak ada pasien yang dirawat di
rumah sakit karena efek samping. Selama fase studi ketiga, 30 pasien mengalami
efek samping ringan setelah penghentian obat studi. Semua efek samping
ditentukan dan ditunjukkan dalam Tabel E10 hingga E14 (tersedia online di
http://www.annemergmed.com). Tidak ada perbedaan dalam kejadian efek
samping antara 3 intervensi pada pasien yang berusia 60 tahun ke atas (Tabel E17,
tersedia online

BATASAN PENELITIAN
Tentu saja penelitian kami memiliki keterbatasan karena yang keluar
selama fase studi kedua adalah 15%. Sebagai konsekuensinya, analisis skor nyeri
selama 3 hari setelah keluar tidak dapat menarik kesimpulan tegas tentang
inferioritas, meskipun kami tidak berharap bahwa tren noninferiority yang diamati
akan dinegasikan dan banyak pasien dimasukkan untuk analisis superioritas.
Sebagian besar penulis studi nyeri menggunakan pengurangan relatif
50% dalam skor nyeri NRS, tetapi dalam penelitian kami, kami memilih 33%
pengurangan relatif a priori, berdasarkan rekomendasi dari Asosiasi Internasional
untuk Studi Nyeri untuk mendeteksi penurunan relatif yang bermakna pada nyeri
sebesar 30%. % .18
Penelitian ini kurang kuat untuk mendeteksi perbedaan dalam efek
samping. Selain itu, karena semua pasien menerima omeprazole, kami tidak dapat
menarik kesimpulan tentang tingkat efek samping dari semua strategi pengobatan;
Namun, ini bukan tujuan dari penelitian ini. Meskipun bukti kuat masih kurang,
pemberian bersama inhibitor pompa proton mungkin telah mempengaruhi
farmakokinetik asetaminofen. Para penulis dari sebuah studi kecil di 6
sukarelawan sehat melaporkan peningkatan tingkat penyerapan ketika
menggabungkan lansoprazole dan asetaminofen, tetapi eliminasi dan
bioavailabilitas tidak berubah.
Terakhir, kecukupan pengacakan tidak dinilai, misalnya, dengan
mewawancarai pasien, yang mungkin bisa menimbulkan bias.

PEMBAHASAN
Penelitian acak, terkontrol, dan tersamar ganda ini dilakukan pada 547
orang dewasa dengan trauma ekstremitas muskuloskeletal akut kecil dan
menunjukkan bahwa manajemen nyeri dengan asetaminofen tidak kalah dengan
diklofenak atau kombinasi asetaminofen dan diklofenak, baik dalam fase akut dan
selama 3 hari berturut-turut setelahnya.
Meskipun analgesik dalam penelitian ini diresepkan dalam dosis yang
umum digunakan dalam praktek klinis sehari-hari di Indonesia Eropa
(asetaminofen 1.000 mg 4 kali sehari dan diklofenak 50 mg 3 kali sehari),
pengurangan nyeri NRS pada 90 menit setelah obat studi awal hanya mencapai
pengurangan signifikan secara klinis minimal 1,3 poin NRS pada kelompok
asetaminofen dalam keadaan istirahat, menurut per analisis protokol. Meskipun
penelitian sebelumnya telah menunjukkan hasil yang sebanding dalam
pengurangan nyeri akut, tidak diketahui bagaimana mengatasi nyeri residual ini
dalam praktek klinis harian. Menambahkan obat antiinflamasi nonsteroid ke
asetaminofen sebagai langkah kedua tidak akan mengarah pada peningkatan klinis
yang relevan dalam mengurangi nyeri. Alternatif yang lebih kuat seperti opioid
dapat dipertimbangkan, tetapi ini bukan ruang lingkup penelitian saat ini.
Dalam beberapa masalah klinis non-kronis lainnya, studi perbandingan
langsung antara asetaminofen dan obat antiinflamasi nonsteroid telah
menunjukkan berbagai hasil.20 Obat antiinflamasi nonsteroid tampaknya lebih
efektif dalam nyeri gigi dan menstruasi, tetapi kedua obat ini memberikan
analgesia yang setara dalam bedah ortopedi dan sakit kepala. 21,22 Sehubungan
dengan trauma muskuloskeletal minor akut, seperti yang disimpulkan dalam
ulasan Cochrane, secara umum ada bukti berkualitas rendah yang menunjukkan
tidak ada perbedaan klinis yang penting dalam kemanjuran analgesik antara kedua
obat tersebut.14 Lima uji acak telah membandingkan asetaminofen dengan anti-
11-13,23,24
steroid anti-steroid dan obat peradangan ; Namun, penelitian ini dilakukan
pada populasi penelitian yang heterogen. Pengobatan dengan asetaminofen 4.000
mg setiap hari selama 3 hari tidak menunjukkan inferioritas dibandingkan dengan
pengobatan dengan diklofenak 75 mg atau indometasin 75 mg atau kombinasi
asetaminofen-diclofenac pada 300 pasien dengan cedera muskuloskeletal pada
ekstremitas. Margin kesetaraan adalah 13 mm pada 0 - hingga skala analog visual
100-mm. Bias seleksi tidak dapat dikesampingkan karena pasien dimasukkan
hanya dari Senin sampai Jumat antara jam 9 pagi dan jam 5 sore. Selain itu, hasil
ini tidak dapat diekstrapolasi ke praktik sehari-hari karena diklofenak diberi dosis
50% dibandingkan dengan dosis biasa. Sebuah multisenter, studi acak pada pasien
dengan keseleo pergelangan kaki membandingkan asetaminofen sebanyak 1.300
mg 3 kali sehari dengan ibuprofen 400 mg 3 kali sehari. Tidak ada perbedaan
signifikan dalam rasa sakit saat berjalan; Namun, hasil ini dievaluasi hanya
setelah 4 dan 9 hari.12 Dua uji acak lainnya tidak mendeteksi perbedaan penurunan
skor skala analog visual pada 100 dan 90 pasien yang diobati untuk keseleo
pergelangan kaki dengan diclofenac atau asetaminofen. 23,24 Namun, dosis
asetaminofen yang dipakai relatif rendah (1.500 mg setiap hari). Dalam studi
pertama, rasa sakit tidak dinilai pada fase akut, tetapi pada hari kedua dan ke-10,
dan setelah 6 minggu. Bias seleksi mungkin memainkan peran dalam semua studi
karena pasien yang tidak direkrut tidak diperhitungkan. Akhirnya, 90 pasien
dengan nyeri muskuloskeletal akut diacak untuk pengobatan dengan asetaminofen
1.000 mg, ibuprofen 800 mg, atau keduanya, diberikan sebanyak satu kali. 13 Nyeri
diperlakukan sama efektifnya. Selain itu, durasi studi adalah 60 menit. Dalam
penelitian kami, skor nyeri terus menurun antara 60 dan 90 menit setelah
pemberian obat, sehingga efek analgesik penuh mungkin tidak terdeteksi.
Kekuatan dalam desain penelitian kami adalah perekrutan multisenter
populasi heterogen dari perawatan primer dan darurat yang menggunakan obat
analgesik dengan dosis umum. Semua pasien yang tidak dimasukkan dihitung dan
didokumentasikan.
Dalam penelitian kami, diklofenak dipilih sebagai perbandingan karena ini
adalah obat antiinflamasi nonsteroid yang paling diresepkan di seluruh dunia. 4
Namun, di beberapa negara Barat, termasuk Amerika Serikat dan Inggris,
ibuprofen lebih disukai digunakan karena diklofenak hanya tersedia sebagai obat
yang hanya bisa ditebus dengan resep. Ibuprofen tersedia tanpa resep di negara-
negara ini. Ada bukti yang mendukung diklofenak tidak kalah dengan ibuprofen
dalam hal efikasi analgesik karena keduanya adalah obat antiinflamasi non-steroid
yang menghambat kedua enzim siklooksigenase-1 dan -2.
Pasien dengan nyeri paska operasi biasanya menerima asetaminofen dan
diklofenak untuk mengoptimalkan perawatan nyeri.27 Alasan untuk
menggabungkan 2 obat analgesik dengan cara kerja farmakologis yang berbeda
adalah bahwa mereka mungkin bekerja secara sinergis. Sebuah tinjauan tahun
2007 menyimpulkan bahwa kombinasi ini mungkin memiliki hasil analgesik yang
lebih baik; Namun, studi dari pengaturan perioperatif, di mana obat analgesik
diberikan sebelum pasien mengalami nyeri, juga dapat diperhitungkan. 28 Selain
itu, obat diberikan secara rektal dan oral dan digunakan dalam dosis yang berbeda.
Oleh karena itu, hasil ini tidak dapat digunakan dalam pengaturan klinis
nonoperatif. Hasil kami menunjukkan bahwa asetaminofen saja sama efektifnya
dengan obat kombinasi dalam mengobati rasa sakit dari trauma muskuloskeletal
minor. Meskipun aditivitas tidak dapat secara resmi diuji dengan dosis maksimal,
seperti yang digunakan dalam pendekatan kami, dosis ini umum dalam praktik
sehari-hari saat ini.
 Meskipun tidak ada perbedaan antara intervensi, ada kejadian relatif buruk
yang diamati pada kelompok asetaminofen, yang telah dijelaskan sebelumnya
12
oleh Dalton dan Schweinle, yang juga menggunakan asetaminofen dosis tinggi
dalam penelitian mereka. Namun, mungkin ada alasan lain, karena semua pasien
menerima omeprazole terlepas dari perawatan yang dialokasikan. Penggunaan
inhibitor pompa proton jangka pendek dapat menyebabkan mual, sakit kepala,
diare, sakit perut, sembelit, perut kembung, ruam, dan pusing.29 Semua efek ini
diamati dalam penelitian kami di semua kelompok. Di sisi lain, tingkat kejadian
buruk yang sebenarnya pada kelompok diklofenak mungkin tidak dihiraukan
karena penggunaan inhibitor pompa proton preventif ini. Karena tujuan penelitian
kami adalah untuk menginvestigasi kemanjuran analgesik, penggunaan bersama
inhibitor pompa proton tidak menurunkan nilai penelitian kami. 15 Sebaliknya,
pemberian omeprazole untuk semua pasien yang berpartisipasi membantu
mempertahankan pengacakan, mencegah bias kointervensi, dan memungkinkan
kami untuk menyertakan pasien manula dengan keluhan lambung karena
rekomendasi pedoman multidisiplin nasional Belanda tentang penggunaan obat
antiinflamasi nonsteroid dan pencegahan cedera gastrointestinal telah dipatuhi.
Rekomendasi ini termasuk coadministering inhibitor pump dengan obat
antiinflamasi nonsteroid untuk semua pasien usia lanjut, semua pasien dengan
keluhan lambung, semua penderita diabetes, dan semua yang menggunakan
antikoagulan atau serotonin reuptake inhibitor selektif.
Bahkan obat antiinflamasi nonsteroid jangka pendek dapat menyebabkan
efek samping, terutama komplikasi kardiovaskular, dan sebagian besar dari semua
rawat inap yang tidak direncanakan berhubungan dengan penggunaan obat
antiinflamasi nonsteroid.1,4,31,32 Jelas bahwa mengurangi penggunaan obat
antiinflamasi nonsteroid dalam kelainan yang sangat umum, seperti cedera
muskuloskeletal, akan sangat bermanfaat bagi perawatan kesehatan.
Kesimpulannya, karena asetaminofen tidak lebih buruk dibandingkan
diklofenak dan kombinasi asetaminofen dan diklofenak, perawatan nyeri pada
trauma ekstremitas muskuloskeletal minor akut pada pasien dewasa awalnya dapat
terdiri dari 1 dari 3 strategi analgesik ini.
DAFTAR PUSTAKA
1. Schjerning Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J, et al. Duration of
treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of
death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial
infarction: a nationwide cohort study. Circulation. 2011;123:2226-2235.
2. Moore N, Pollack C, Butkerait P. Adverse drug reactions and drug-drug
interactions with over-the-counter NSAIDs. Ther Clin Risk Manag.
2015;11:1061-1075.
3. Perez Gutthann S, Garcia Rodriguez LA, Raiford DS, et al. Nonsteroidal
anti-inflammatory drugs and the risk of hospitalization for acute renal
failure. Arch Intern Med. 1996;156:2433-2439.
4. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-
inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled
observational studies. PLoS Med. 2011;8:e1001098.
5. Jones P. Analgesia in soft-tissue injury: current practice in Auckland is not
 supported by the available evidence. N Z Med J. 1999;112:376-379.
6. Motola D, Vaccheri A, Silvani MC, et al. Pattern of NSAID use in the
Italian general population: a questionnaire-based survey. Eur J Clin
Pharmacol. 2004;60:731-738.
7. Pollak A, Cameron KL, Owens B, et al. The burden of musculoskeletal
diseases in the United States. Resource utilization summary for injury
visits by treatment location. 2011. Available at: http://www.
boneandjointburden.org/2014-report/vi0/injuries. Accessed June 27, 2016.

8. Boyce SH, Quigley MA. Review of sports injuries presenting to an

accident and emergency department. Emerg Med J. 2004;21:704-706.

9. Harvey R. Musculoskeletal disorders, managing sprains and strains.

Pharma J. 1997;259:292-295.

10. McGriff-Lee N. Management of acute soft tissue injuries. J Pharm Pract.

2003;16:51-58.

11. Woo WW, Man SY, Lam PK, et al. Randomized double-blind trial
comparing oral paracetamol and oral nonsteroidal antiinflammatory drugs
for treating pain after musculoskeletal injury. Ann Emerg Med.
2005;46:352-361.

12. Dalton JD Jr, Schweinle JE. Randomized controlled noninferiority trial to

compare extended release acetaminophen and ibuprofen for the treatment
of ankle sprains. Ann Emerg Med. 2006;48:615-623.

13. Bondarsky EE, Domingo AT, Matuza NM, et al. Ibuprofen vs

acetaminophen vs their combination in the relief of musculoskeletal pain
in the ED: a randomized, controlled trial. Am J Emerg Med.
2013;31:1357-1360.

14. Jones P, Dalziel SR, Lamdin R, et al. Oral non-steroidal anti-

inflammatory drugs versus other oral analgesic agents for acute soft tissue
 injury. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(7):CD007789.

15. Ridderikhof ML, Lirk P, Schep NW, et al. The PanAM study: a multi-
center, double-blinded, randomized, non-inferiority study of paracetamol
versus non-steroidal anti-inflammatory drugs in treating acute
musculoskeletal trauma. BMC Emerg Med. 2013;13:19.

16. Bijur PE, Latimer CT, Gallagher EJ. Validation of a verbally administered
numerical rating scale of acute pain for use in the emergency department.
Acad Emerg Med. 2003;10:390-392.

17. Kendrick DB, Strout TD. The minimum clinically significant difference in
patient-assigned numeric scores for pain. Am J Emerg Med. 2005;23:828-
832.

18. Dworkin RH, Turk DC, Farrar JT, et al. Core outcome measures for
chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. Pain.
2005;113:9-19.

19. Sanaka M, Kuyama Y, Mineshita S, et al. Pharmacokinetic interaction

between acetaminophen and lansoprazole. J Clin Gastroenterol.
1999;29:56-58.

20. Sachs CJ. Oral analgesics for acute nonspecific pain. Am Fam Physician.
2005;71:913-918.

21. Hyllested M, Jones S, Pedersen JL, et al. Comparative effect of

paracetamol, NSAIDs or their combination in postoperative pain
management: a qualitative review. Br J Anaesth. 2002;88:199-214.

22. Moore RA, Derry S, Wiffen PJ, et al. Overview review: comparative
efficacy of oral ibuprofen and paracetamol (acetaminophen) across acute
and chronic pain conditions. Eur J Pain. 2015;19:1213-1223.

23. Kayali C, Agus H, Surer L, et al. The efficacy of paracetamol in the

 treatment of ankle sprains in comparison with diclofenac sodium. Saudi
Med J. 2007;28:1836-1839.

24. Lyrtzis C, Natsis K, Papadopoulos C, et al. Efficacy of paracetamol versus

diclofenac for grade II ankle sprains. Foot Ankle Int. 2011;32:571-575.

25. Enthoven WT, Roelofs PD, Deyo RA, et al. Non-steroidal anti-
inflammatory drugs for chronic low back pain. Cochrane Database Syst
Rev. 2016;(2):CD012087.

26. Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, et al. Non-prescription (OTC) oral
analgesics for acute pain—an overview of Cochrane reviews. Cochrane
Database Syst Rev. 2015;(11):CD010794.

27. Rømsing J, Møiniche S, Dahl J. Rectal and parenteral paracetamol, and

paracetamol in combination with NSAIDs, for postoperative analgesia. Br
J Anaesth. 2002;88:215-226.

28. Ong CK, Lirk P, Tan CH, et al. An evidence-based update on nonsteroidal
anti-inflammatory drugs. Clin Med Res. 2007;5:19-34.

29. Savarino V, Dulbecco P, Savarino E. Are proton pump inhibitors really so

dangerous? Dig Liver Dis. 2016;48:851-859.

30. Moens H, Van Croonenborg J, Al M, et al. Richtlijn “NSAID-gebruik en

preventie van maagschade” [Guideline “NSAID use and the prevention of
gastric damage”]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148: 604-608.

31. Fosbol EL, Folke F, Jacobsen S, et al. Cause-specific cardiovascular risk

associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs among healthy
individuals. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3: 395-405.

32. Leendertse AJ, Egberts AC, Stoker LJ, et al. Frequency of and risk factors
for preventable medication-related hospital admissions in the Netherlands.
Arch Intern Med. 2008;168:1890-1896.